医药行业新冠小分子治疗药物专题研究

医药行业新冠小分子治疗药物专题研究1新冠疫情数据变异株演变带来新增病例数的一次次高峰。自2020年初新冠疫情暴发以来，每日新增病例数经历了4次高峰。第一次高峰在2020年12月前后，本次高峰可能是由于新冠在全球的大范围传播带来的新增病例数持续上升。在2021年初，全球疫情一度缓解，但是随着Alpha变异株逐渐流行并成为主导变异株，全球新增病例数在2021年4月左右达到第二个高峰。第三次高峰时间在2021年8月，与Delta变异株的流行时间一致。2021年12月至2022年1月，随着OmicronBA.1变异株的流行，全球新增病例达到了第四次高峰，并在2021年3月随着OmicronBA.2的流行出现了第四次高峰的次高峰。新增病例数的高峰进一步带来住院患者和死亡患者的高峰。从美国CDC公布的新冠疫情数据来看，新增确诊病例与新增住院、新增死亡病例的趋势也是高度一致的。根据几波高峰的时间，我们分别统计了2020年8月至2021年6月（原始株和Alpha）、2021年7月至2021年11月（Delta）、2021年12月至2022年5月初（Omicron）这三个时间段，美国的累计确诊病例、累计住院病例、累计死亡病例数，初步计算显示，三个时间段美国的确诊患者住院率分别为8.2%、7.6%、3.9%；确诊患者死亡率分别为1.54%、1.19%、0.64%。Omicron变异株主导期间，住院率和死亡率有所下降，但由于确诊人数的大幅上升，住院人数和死亡人数的绝对值仍然达到127.4万盒21.2万，超过了Delta时期的住院人数和死亡人数。国内疫情防控政策严格，本土新增病例从今年3月起经历了一轮Omicorn变异株带来的高峰，比国外的高峰时间晚3个月左右。国内坚持“动态清零”政策，4月中旬上海疫情得到有效控制，全国和上海的新增病例数快速下降。截至2022年5月5日，上海本轮疫情累计确诊人数为55131人，累计无症状人数为562270人，累计重症人数为526人，累计危重人数为95人，累计死亡人数为515例。初步计算，上海本轮疫情的确诊患者中重症率为0.95%，大幅低于美国的住院率，确诊患者的死亡率为0.93%，与美国死亡率相当。香港本轮疫情确诊患者死亡率达到0.70%。根据国务院联防联控机制新闻发布会，截止2022年4月5日，香港第五波疫情累计超116万人感染，累计8136名死亡病例，病死率为0.70%，与美国0.64%的死亡率相当。综合以上来看，我们认为：（1）新冠疫情的高峰与变异株密切相关；（2）Omicron变异株流行时期，美国住院率和死亡率有所下降，但由于感染人数的大幅上升，住院人数和死亡人数仍然超过了Delta时期。（3）国内坚持“动态清零”，整体感染人数和重症率大大低于海外，死亡率与海外相当。2小分子药物在新冠治疗中具有重要作用我们认为新冠治疗可以分为两个主要层次：（1）首先是针对已经确诊感染的、不需要住院治疗的轻中症患者，要进行有效的药物治疗，目标是减少重症患者，即降低住院率，以减少新冠作为大型流行病对医疗资源造成的负担；（2）其次是针对确诊的重症住院患者进行治疗，一方面进行抗病毒治疗，降低患者体内的病毒载量，另一方面也进行免疫类药物的治疗，减少患者体内的炎症反应、细胞因子风暴等免疫反应，最终达到降低死亡率的目标。无论是针对轻中症非住院患者，还是针对重症住院患者，小分子药物都有重要作用。小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。新冠病毒不断发生变异的过程中，表面结构蛋白很容易发生结构的改变，但是胞内过程相对保守，不易发生突变，因此作用于胞内过程的小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。相比之下，新冠疫苗和新冠中和抗体大多作用于新冠病毒表面结构蛋白，效果容易受到病毒变异的影响。曾经在美国获得紧急使用授权

（EmergencyUseAuthority,EUA）的多个中和抗体均因为对变异株无效，目前在美国已经暂停使用。小分子药物还具有便利性优势、价格优势、产能优势。（1）便利性优势：

大部分小分子药物可以做成口服剂型，相对于需要静脉输液的中和抗体，具有便利性优势，尤其是无需住院的轻中症患者，可以在确诊后自己口服药物，不会对医疗资源（如医院床位资源、医护人员资源等）造成额外负担。价格优势：目前在美国，中和抗体类治疗药物的价格约为2000美元/疗程，而默沙东小分子口服药物Molnupiravir与美国政府的订单价格约为700美元/疗程，辉瑞小分子口服药Paxlovid与美国政府订单价格约为529美元/疗程；（3）产能优势，小分子口服药物的生产与大分子生物药相比相对简单，生产线和产能提升相对容易，能满足更多患者的需求。因此，我们更看好小分子药物在新冠治疗中的应用前景。基于以上优势，尽管小分子药物获批时间晚于中和抗体，但是目前在美国的新冠药物分发中，已经占据了主要份额。3轻中症治疗小分子药物更新国产药物布局丰富，数据读出在即针对新冠轻中症非住院患者，目前已有3款小分子药物获批上市，分别是

辉瑞的口服药Paxlovid，默沙东的口服药Mulnupiraivr，和吉利德的瑞德西韦注射液。目前在研药物中，进展较快的包括开拓药业的口服药普克鲁胺，真实生物的口服药阿兹夫定，君实生物的口服药VV116，以及日本盐野义的口服药S-217622。国内进入临床阶段的还有先声药业的口服药SIM0417，更多小分子口服药处于临床前阶段。整体来看，针对新冠轻中症，国内的小分子药物研发布局丰富，研发进度较为领先的普克鲁胺、阿兹夫定、VV116预计即将有更多注册临床数据读出，研发早期的药物数量丰富，预计今明两年，国内将迎来多个国产小分子药物的上市。重点药物详情梳理1.

辉瑞：Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦）Paxlovid是辉瑞研发的针对3CL靶点的新冠口服药奈玛特韦与药代动力学增强剂利托那韦的联合包装。针对Paxlovid，辉瑞开展了多项关键临床试验，探索针对各类新冠患者人群的疗效。其中，针对轻中症高风险患者的EPIC-HR试验已经完成，针对轻中症一般风险的EPIC-SR试验、针对暴露后预防的EPIC-PEP试验已有初步数据读出，针对儿童患者的EPICPeds正在进行中，未来还计划启动针对免疫低下患者的EPIC-IC试验。EPIC-HR：辉瑞于2021年7月启动了针对新冠非住院、高风险患者的全球多中心2/3期临床试验EPIC-HR。2021年11月，EPIC-HR中期数据显示，PAXLOVID降低了85%-89%的住院/死亡率。EPIC-HR试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的2/3期临床研究，计划纳入3000名5天内确诊的并且至少有一项高危风险的轻中度新冠患者，患者将接受每天两次PAXLOVID或安慰剂，持续五天。在此次中期分析中，共纳入了1219例患者数据：（1）在出现症状3天内治疗的人群中：治疗组的住院/死亡率为0.8%

（

3/389

），没有患者死亡（

0/389）；

对照组的住院率为7.0%

（27/385），其中7例患者死亡，死亡率1.8%（7/385）。（2）在出现症状5天内治疗的人群（整体人群）中：治疗组的住院/死亡率为1.0%（6/607），没有患者死亡（0/607）；对照组的住院率为6.7%（41/612），其中10例患者死亡，死亡率为1.6%（10/612）。（3）安全性方面，评估了1881名患者的安全性数据，治疗组与对照组的TEAE相当（19%vs21%)，治疗组严重TEAE发生率较低（1.7%vs6.6%），治疗组由于不良反应停药的比例较低（2.1%vs4.2%）。2021年12月，EPIC-HR最终数据显示，Paxlovid降低了88-89%住院/死亡率。在这项针对非住院高风险患者的EPIC-HR研究中，所有2246名入组患者数据显示，Paxlovid与安慰剂相比将住院/死亡风险降低了89%

（0.7%vs6.5%，症状出现后三天内治疗患者）和88%（0.8%vs6.3%，症状出现后五天内治疗患者）。治疗组没有患者死亡，对照组有12例

（1.2%）死亡。EPIC-HR的病毒学次要终点显示，与安慰剂相比，Paxlovid将病毒载量降低了约10倍（降低了0.93log10拷贝/mL，n=499），表明对SARS-CoV-2具有强大的活性。EPIC-SR：在针对非住院、一般风险患者的全球多中心2/3期临床试验EPIC-SR中，中期数据显示，Paxlovid与对照组相比没有达到“自我报告的所有症状连续4天持续缓解”的主要终点，但降低了70%的住院率（0.6%vs2.4%），病毒载量降低了约10倍（降低了1log10拷贝/mL）。EPIC-PEP：2022年4月29日，辉瑞公布Paxlovid用于暴露后预防适应症的3期临床EPIC-PEP的未达到主要临床终点。辉瑞此次公布的EPICPEP的topline数据，纳入了2947名抗原检测阴性、无症状、且在96小时以内暴露于有症状确诊患者的家庭接触者。受试者分别接受5天Paxlovid、10天Paxlovid、或安慰剂治疗。试验结果显示，与安慰剂相比，接受Paxlovid5天和10天的成年受试者中，感染的风险分别降低了32%和37%，但未达到统计学显著性，因此，EPIC-PEP没有达到主要临床终点。次要终点和亚组分析正在进行中。基于EPIC-HR的临床试验结果，2021年12月22日，美国FDA批准Paxlovid的紧急试验授权申请（EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险成人COVID-19感染。2022年2月11日，中国国家药监局根据药品管理法相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(即Paxlovid)进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。国家药监局要求辉瑞继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。2021年，Paxlovid的销售收入为7600万美元。2022年一季度（美国市场截至2022年4月3日日，其他市场截至2022年2月27日），Paxlovid的销售收入为14.7亿美元。辉瑞预计2022年全年产能将达到1.2亿人份。2.

默沙东：MolnupiravirMolnupiravir是默沙东研发的RdRp靶点的新冠口服药。默沙东针对Molnupiravir治疗新冠适应症开展了多项关键临床试验，包括针对轻中症、高风险患者的MOVe-OUT试验，针对重症住院患者的MOVe-IN试验，和针对暴露后预防的MOVe-AHEAD试验。MOVe-OUT：MOVe-OUT试验为针对轻中症、高风险、非住院患者的II/III期临床，在此前的II期部分中，Molnupiravir表现出了良好的安全性和有效性趋势。2021年4月，MOVe-OUT试验进入III期阶段。2021年10月1日，默沙东公布了MOVe-OUT的III期试验中期分析结果。该中期分析纳入了775名在2021年8月5日或之前首次纳入MOVe-OUT研究中的患者，Molnupiravir降低了50%的住院/死亡率。在第29天，Molnupiravir组患者的住院/死亡率为7.3%（28/385，其中没有患者死亡），安慰剂组患者的住院/死亡率为14.1%（53/377，其中有8例患者死亡，死亡率为2.1%），即降低了48%的住院/死亡率。此外，基于现有病毒测序数据，约40%的参与者感染了新冠病毒突变株Gamma、Delta或Mu，Molnupiravir在病毒变体中显示了一致的疗效。安全性方面，Molnupiravir与安慰剂组类似，不良事件的发生率分别为35%和40%，药物相关不良事件的发生率分别为12%和11%。与安慰剂组(3.4%)相比，molnupiravir组(1.3%)因不良事件而停止研究治疗的受试者较少。基于这项积极数据，默沙东决定提前停止后续患者招募（目前已招募1550名患者），10月11日，默沙东向FDA提交了紧急使用授权（EUA）申请，并计划向全球其他监管机构提交上市申请。2021年11月26日，默沙东更新新冠口服药Molnupiravir的临床数据，针对非住院患者的MOVe-OUT试验中，对纳入试验的1433例患者进行评估后，结果显示Molnupiravir降低了30%的住院/死亡风险（6.8%vs9.7%）。MOVe-IN：另一方面，Molnupiravir针对重症患者并未显示出良好疗效。MOVe-IN试验为针对重症住院患者的II/III期临床，与MOVe-OUT同时开展。MOVe-IN的II期部分纳入304名在随机分组前10天内确诊并出现症状的住院参与者，随机按1:1:1的比例接受molnupiravir200mg、400mg、800mg或安慰剂，每天2次，连续5天。2021年4月，默沙东宣布来自MOVe-IN的数据表明，molnupiravir不太可能在住院患者中显示临床获益，因此决定MOVe-IN试验不进入III期阶段。MOVe-AHEAD：2021年8月，默克启动了名为MOVe-AHEAD的III期临床试验，对molnupiravir用于暴露后预防进行评估。MOVe-AHEAD是一项3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估口服molnupiravir与安慰剂相比，在预防新冠病毒在家庭内传播的有效性和安全性。该试验计划纳入大约1340名参与者，参与者必须与确诊为新冠的患者居住在同一个家庭，并在5天内出现了至少一项感染症状，且未接种过新冠疫苗或接种疫苗不超过7天。参与者将随机接受每12小时口服一次的molnupiravir(800mg)或安慰剂，为期5天。这项试验正在全球范围内进行，包括美国，南美，欧洲，亚洲，南非的多个国家和地区。基于MOVe-OUT试验数据，11月4日，默沙东新冠口服药物Molnupiravir在英国获得EUA批准。11月30日，美国FDA召开专家委员会评审默沙东的新冠口服药molnupiravir的EUA申请，最终获得13:10的投票结果，大部分专家认可molnupiravir对高危成人轻中度新冠患者的获益超过风险。12月23日，FDA批准了默沙东的新冠口服药Molnupiravir的紧急授权申请（EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病（包括住院或死亡）高风险的成人COVID-19感染患者。2022年一季度，默沙东

Molnupiravir的销售额达到32.47亿美元，其中美国市场销售额15.23亿美元，国际市场销售额17.23亿美元。3.吉利德：瑞德西韦瑞德西韦是吉利德开发的针对RdRp靶点的小分子注射药物。2020年9月至2021年4月，吉利德针对瑞德西韦治疗轻中度、高风险新冠患者开展了PINETREE试验。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床，一共纳入了584名轻中度、高疾病进展风险的新冠患者。试验结果显示，瑞德西韦治疗组的住院率为0.7%（2/279），而对照组的住院率为5.3%（15/283），即瑞德西韦降低了87%的住院率。安全性数据显示，与治疗方案相关的不良反应发生率为瑞德西韦组12.2%，安慰剂组8.8%；5%以上患者发生的常见不严重不良事件为恶心、头痛和咳嗽。基于这项临床数据，2022年1月22日，FDA在原有的重症适应症基础上扩大了瑞德西韦的适应症，批准其用于治疗病情有高风险进展为严重COVID-19（包括住院或死亡）的非住院成人和青少年患者。2022年4月25日，FDA再次扩大了瑞德西韦的批准范围，新增可用于年龄28天及以上、体重至少3公斤、新冠病毒检测结果呈阳性、轻中度且有高风险发展为住院或死亡的儿童患者。瑞德西韦是首个获批用于12岁及以下儿童的新冠治疗药物。这项批准是基于瑞德西韦已完成的针对成人3期临床，及一项针对儿童的单臂、开放性、2/3期临床，这项儿童2/3期临床纳入了53名儿童患者，研究显示安全性和药代动力学与成人类似。4.盐野义：S-217622（Ensitrelvir）S-217622是日本药企盐野义开发的针对3CL靶点的新冠口服药。目前，盐野义已经完成了S-217622治疗新冠轻中症患者的日本2b期临床试验，并启动了了一项针对轻中症高风险患者的全球多中心3期临床试验SCORPIO-HR。2022年4月24日，盐野义在第32届欧洲临床微生物学和传染病大会(ECCMID)上公布了S-217622的2b期最新研究结果。S-217622显示出显著的抗病毒作用：①S-217622能够快速清除传染性SARS-CoV-2病毒。②在治疗的第四天（第三次服药后），病毒滴度阳性的患者比例与安慰剂相比减少了约90%。③与安慰剂相比，S-217622将传染性病毒的脱落时间缩短了1-2天。④与安慰剂相比，S-217622在第2、4、6、9天显著减少病毒RNA。但是，治疗组和对照组之间12种COVID-19症状的总分没有显着差异，没有达到这项主要临床终点，仅在五种“呼吸和发烧”症状的综合评分有所改善（post-hoc分析）。基于这项日本2b临床试验结果，2022年2月25日，盐野义提交了日本上市申请。5.

君实生物/旺山旺水：VV-116VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水生物医药有限公司、中国科学院中亚药物研发中心共同研发。VV116是一种RdRp抑制剂，结构与瑞德西韦类似，但在瑞德西韦的基础上改善了口服生物利用度，可以口服给药。2021年10月4日，君实生物与苏州旺山旺水生物医药有限公司达成合作，将共同承担口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。旺山旺水公司将负责VV116在中亚五国（乌兹别克斯坦、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、塔吉克斯坦、土库曼斯坦）、俄罗斯、北非、中东四个区域的临床开发；君实生物将负责全球其他区域的临床开发。临床前数据显示，VV116能有效降低小鼠肺部的新冠病毒滴度和RNA拷贝数，并且药效呈现剂量依赖性。针对新冠轻中度新冠患者，VV116有两项关键注册临床正在进行中，预计2022年Q2-Q3将迎来数据读出：一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II/III期临床研究

（NCT05242042），旨在评价VV116用于轻中度COVID-19患者早期治疗的有效性、安全性和药代动力学，该研究已于2022年3月在上海市公共卫生临床中心完成首例患者入组及给药，并已于上海、重庆、河南、江苏、江西、辽宁、香港等多个地区设立临床研究中心。一项多中心、单盲、随机、对照III期临床研究（NCT05341609），旨在评价VV116对比奈玛特韦片/利托那韦片（即Paxlovid）用于轻中度COVID-19患者早期治疗的有效性和安全性。该研究已于2022年4月完成首例患者入组及给药。6.真实生物：阿兹夫定真实生物的阿兹夫定是2021年7月在中国获批上市的抗HIV创新药，同样可以抑制新冠病毒RNA复制。目前真实生物已在中国、巴西、俄罗斯开展多项阿兹夫定治疗轻中度和中重度新冠患者的III期临床试验。7.

开拓药业：普克鲁胺普克鲁胺是开拓药业研发的雄激素受体（AR）拮抗剂，除了前列腺癌及脱发等雄激素相关疾病以外，开拓药业也在积极开展普克鲁胺治疗新冠的临床试验。目前研究表明，普克鲁胺对新冠病毒的作用可能主要体现在两个方面：①调控ACE2和TMPRSS2，抑制新冠病毒侵入宿主细胞：如前文描述，新冠病毒利用TMPRSS2和ACE2介导的双重启动作用，引发毒刺突蛋白水解，进而帮助病毒RNA入侵宿主细胞。而ACE2和TMPRSS2受到人体雄激素受体(AR)信号通路的正向调控。普克鲁胺靶向AR-ACE2/TMPRSS2信号轴，通过抑制ACE2和TMPRSS2的表达来降低或阻断COVID-19进入宿主细胞，从而在源头上阻断新冠感染可能性。②激活Nrf2通路抑制炎症因子产生，下调巨噬细胞中的iNOS抑制细胞因子风暴的发生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。新冠肺炎患者的一个共同点是氧化还原内稳态转化为了氧化应激，即活性氧(ROS)的积累；新冠病毒结合ACE2，而ACE2下调增强AT1R轴并产生氧化应激；而Nrf2信号的上调能够抑制白细胞介素-6(IL-6)、促炎细胞因子、以及趋化因子的过度产生；同时，Nrf2也抑制了涉及氧化应激的核因子κB(NFĸB)的激活；激活Nrf2可抑制新冠肺炎感染中后期多种炎症因子的产生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。另一方面，新冠患者感染严重程度与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)介导的细胞风暴密切相关。普克鲁胺能下调巨噬细胞极化/活化标记物—诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，这表明普克鲁胺能抑制新冠患者M1型巨噬细胞介导的细胞因子风暴的产生，从而降低新冠患者的严重程度。目前，普克鲁胺正在分别进行针对轻症患者和重症住院患者的国际多中心注册临床。其中针对轻中症的国际多中心注册临床有两项，分别是：①美国患者为主的轻中症临床（NCT04870606），这项临床试验在美国，南美（包括巴西），欧洲，印度等地开展，试验计划纳入668名轻中症非住院的男性患者和女性患者，主要临床终点设臵为住院率，以美国患者为主。②中国参与的轻中症临床（NCT04869228），这项临床试验在中国，南美（包括巴西），东南亚等地开展，试验计划纳入724名轻中症的男性患者，由于中国等地轻中症均采用住院隔离治疗，这项研究设臵了吸氧率作为主要临床终点。2022年2月，这项临床在中国成了首例入组，另外在巴西、菲律宾、马来西亚等国已经入组近200例患者。2021年12月27日，开拓药业宣布普克鲁胺治疗轻症新冠患者的美国III期临床中期数据没有达到显著性。2022年4月6日，开拓药业发布公告，公布其新冠口服药普克鲁胺治疗新冠轻中症的全球多中心三期临床关键数据结果。数据显示，普克鲁胺有效降低新冠患者（主要受Delta和Omicron变异株感染）的住院/死亡率：①在所有服药至少1天的受试者中(N=730)，对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为8例（含一例死亡）及4例（无死亡），相应保护率为50%（所有受试者均因新冠住院）；

②在服药大于1天的受试者中（N=721），对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为7例（含一例死亡）及2例（无死亡），相应保护率为71%；③在完成服药大于7天的受试者中(N=693)，对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为6例（含一例死亡）及0例（p﹤0.02），相应保护率为100%。④针对高风险患者亚组，年龄≥50岁并伴有肥胖、年龄≥60岁受试者

（无论有无基础疾病）、年龄≥60岁且伴有至少一个基础疾病（例如肥胖、糖尿病、高血压等）的受试者，普克鲁胺可显著降低住院/死亡

（p﹤0.02），相应保护率为100%；普克鲁胺组无住院或死亡。此外，相对于对照组，普克鲁胺治疗组从给药第3天到第28天，可显著持续降低新冠病毒载量（第3天及第28天，p﹤0.01）。普克鲁胺组较对照组可更好地改善新冠肺炎的部分相关症状如发热、气短、咳嗽，且改善持续优于对照组到至少第28天。目前，开拓药业正在进行这项临床的详细数据分析，预计将于2022年Q2提交上市申请。我们认为，普克鲁胺中期数据及部分topline数据未达显著性的影响因素可能包括以下几点：试验人群：选择了全人群，没有筛选高风险人群，导致整体住院率低于预期，中期样本量的住院事件数低于预期，无法达到统计学显著性。疫苗影响：随着疫苗接种率提高，尤其是美国获批的两种mRNA疫苗对重症的保护率较高。感染人群变化：在此前显示出显著疗效的巴西IIT临床试验中，患者平均年龄是55岁，而本次美国临床入组患者的平均年龄为38岁。入组美国患者较多：该试验原本计划美国入组30%患者，其他国家入组70%患者，实际随着疫情发展，728例患者中720例来自美国。8.其他早期研发阶段的候选药物先声药业

SIM0417：2021年11月17日，先声药业从中国科学院上海药物研究所引进的新冠口服药物SIM0417（SSD8432）。SIM0417是一款3CL蛋白酶抑制剂，2022年3月30日，SIM0417获得临床试验许可，成为第一个进入临床阶段的国产3CL新冠口服药。2022年4月10日，SIM0417的I期临床完成首例入组，预计5月底完成所有受试者入组。歌礼制药

ASC10和ASC11：ASC10是歌礼自主研发RdRp靶点新冠口服药。与Molnupiravir相比，ASC10在Caco-2细胞中的渗透性是Molnupiravir的3.2倍。由于渗透性增加，ASC10在猴子中的口服生物利用度是Molnupiravir的2.3倍。歌礼计划于2022年上半年向中国、美国等国家提交临床试验申请。ASC11是歌礼自主研发的3CL靶点的新冠口服药，抗新冠病毒细胞实验显示，ASC11的抗病毒活性（EC90）为奈玛特韦的31倍（155/5），S-217622的120倍（600/5），PBI-0451的16倍（78/5）以及EDP235的7倍（33/5）。歌礼计划于2022年下半年向中国、美国等国家提交临床试验申请。云顶新耀

EDDC-2214：2022年1月14日，云顶新耀与新加坡公共研发机构A*CCELERATE达成合作协议，引进其新冠口服药EDDC-2214。EDDC-2214为一款3CL蛋白酶抑制剂，与其他同类新冠口服药相比，具有更好的体外活性和临床前口服生物利用度，EDDC-2214有望2022年进入临床。广生堂

GST-HG171：2021年12月24日，广生堂药业控股子公司福建广生中霖生物科技有限公司与药明康德合作，开发3CL蛋白酶抑制剂候选药物，目前该药物尚处于临床前研发阶段。众生药业RAY003/004

：众生药业子公司众生睿创的新冠候选药物RAY003、RAY004目前处于临床前阶段。4中重症患者治疗药物更新中重症小分子药物竞争格局相对温和针对新冠重症住院患者，目前有2款小分子药物在美国获批上市，分别是吉利德的瑞德西韦注射液，和礼来的巴瑞替尼。君实生物的VV116和开拓药业的普克鲁胺分别在乌兹别克斯坦和乌拉圭获得批准，并正在开展国际多中心3期注册临床。国外Veru公司的微管蛋白抑制剂Sabizalulin与2022年4月披露了3期临床的中期数据，预计即将提交上市申请；真实生物的阿兹夫定在巴西和俄罗斯进行针对重症的3期临床；前沿生物的FB2001近期获得了国际多中心2/3期临床批件。整体来看，中重症的小分子药物竞争格局相对温和，尤其是国内的竞争格局，目前仅查询到开拓药业的普克鲁胺和前沿生物的FB2001在国内开展中重症的临床试验。重点药物详情梳理1.吉利德：瑞德西韦瑞德西韦是吉利德开发的针对RdRp靶点的小分子注射药物。针对瑞德西韦治疗新冠重症患者，多项临床试验在2020年上半年疫情暴发初期已经已经完成。2020年4月29日，美国NIH下属的研究机构国家过敏和传染病研究所

（NIAID）表示，瑞德西韦在NIAID的一项随机双盲对照试验ACTT-1中显示出了疗效，可以适度加快感染新冠病毒患者的康复速度。该试验共招募了来自全球多个国家的1063名新冠肺炎患者。初步结果表明：瑞德西韦治疗组的康复时间中位数为10天，而安慰剂对照组的康复时间中位数为15天，瑞德西韦治疗组比安慰剂对照组康复快31%（p<0.001）。同时，瑞德西韦治疗组的死亡率是8.0%，与安慰剂对照组11.6%的死亡率相比，没有达到统计学显著性（p=0.059）。2020年4月30日，柳叶刀发表了瑞德西韦在中国武汉的临床试验结果。这是一项针对新冠肺炎重症患者的随机、双盲、安慰剂对照多中心试验，在2020年2月6日至3月12日之间在湖北的10家医院开展，试验共入组了了237名患者，接受瑞德西韦或安慰剂治疗10天。试验结果显示，瑞德西韦组的中位临床改善时间为21天，对照组的中位临床改善时间为23天，无显著性差异。两在第28天的死亡率分别为14%和13%，也无显著性差异。同日，吉利德宣布了开放标签的SIMPLE-1试验的topline数据。数据显示，瑞德西韦5天治疗和10天治疗的临床改善类似，5天治疗组的中位临床改善时间为10天，10天治疗组的中位临床改善时间为11天。在第14天，达到2分以上临床改善的患者比例分别为64.5%和53.8%，无显著性差异。2020年6月1日，吉利德公布了开放标签的SIMPLE-2试验结果。数据显示，在第11天，瑞德西韦5天治疗、瑞德西韦10天治疗与标准治疗组的1分以上临床改善患者比例分别为76%、70%、66%，其中5天治疗组有统计学显著性；第11天天2分以上临床改善患者比例分别为70%、65%、61%，没有统计学显著性。2020年5月1日，FDA批准了瑞德西韦治疗重症患者的EUA申请。2020年8月29日，FDA将EUA授权扩大到了中度住院患者。2022年10月22日，FDA批准了了瑞德西韦治疗新冠住院患者电脑上是申请，瑞德西韦成为首个正式获批的新冠治疗药物。2022年4月，FDA进一步扩大瑞德西韦用于儿童新冠患者的治疗。2.

礼来：巴瑞替尼巴瑞替尼是礼来研发的针对JAK靶点的免疫调节药物，2018年首次获得FDA的上市批准，用于治疗类风湿关节炎。针对新冠住院患者，巴瑞替尼分别开展了一项与瑞德西韦联用的ACTT-2试验，和一项巴瑞替尼单药的临床试验。ACTT-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在2020年5月至7月期间，在美国、新加坡、韩国、日本、墨西哥、西班牙、英国、丹麦招募了1033例新冠住院患者，分别使用巴瑞替尼+瑞德西韦或者安慰剂+瑞德西韦治疗。试验结果显示，巴瑞替尼组患者中位恢复时间为7天，对照组的中位恢复时间为8天（p=0.03）；第15天临床装填改善的几率（oddsratio）增加了30%。其中，入院时接受高流量氧气或无创通气的患者，巴瑞替尼组的回复时间为10天，对照组的恢复时间为18天。第28天死亡率分别为5.1%和7.8%。基于此项数据，2020年11月，巴瑞替尼联合瑞德西韦获得FDA的EUA批准，用于治疗疑似或确诊的、需要补充氧气、有创机械通气或体外膜氧合(ECMO)的新冠住院患者。COV-BARRIER试验是一项巴瑞替尼单药治疗新冠住院患者的随机、双盲、安慰剂对照、3期临床试验。这项试验在2020年6月至2021年1月进行，纳入了亚洲、欧洲、北美、南美的12个国家的1525例住院患者。患者在接受瑞德西韦等标准治疗的基础上，接受巴瑞替尼或安慰剂治疗，持续14天。复合主要终点是第28天进展到高流量氧疗、无创通气、有创机械通气或死亡的比例。试验结果显示，第28天进展到复合终点患者的比例分别为27.8%和30.5%，没有显著性差异。但死亡率的关键次要终点数据显示，第28天，巴瑞替尼组的全因死亡率为8%，对照组的全因死亡率为13%，巴瑞替尼降低了38.2%的（p=0.0018）;第60天，巴瑞替尼组的全因死亡率为10%，安慰剂组为15%（p=0.0050）。2021年8月，礼来公布了COV-BARRIER的探索性队列临床数据，这项探索性研究纳入了101里需要机械通气或ECMO的危重型住院患者，患者在标准疗法的基础上接受巴瑞替尼或安慰剂的治疗，试验结果显示，与安慰剂相比，巴瑞替尼显著降低了28天的全因死亡率，巴瑞替尼组和万危机组的全因死亡率分别为39%和58%，巴瑞替尼相对降低46%的全因死亡率（p=0.03）。第60天，巴瑞替尼组的全因死亡率为45%，安慰剂组为62%，巴瑞替尼显著降低了44%的相对死亡率（p=0.027）。基于COV-BARRIER试验，2021年7月28日，FDA批准了巴瑞替尼单药用于治疗2岁以上需要补充氧气/机械通气/ECMO的新冠住院患者的EUA。3.

君实生物/旺山旺水：VV116如前文介绍，VV116是一种RdRp抑制剂，结构与瑞德西韦类似，但在瑞德西韦的基础上改善了口服生物利用度，可以口服给药。2021年，VV116在乌兹别克斯坦完成了一项在中、重度COVID-19受试者中进行的随机、开放、对照II期临床试验，研究结果显示：与对照组相比，VV116组可以更好地改善患者的临床症状，提高患者的SARS-CoV-2清除率，并显著降低进展为危重型及死亡的风险。基于该试验的积极结果，2021年12月，VV116在乌兹别克斯坦首先获得了EUA批准，并于2022年3月获得正式批准，用于中重度新冠患者的治疗。针对新冠重症患者，君实生物与旺山旺水正在开展一项评价VV116对比标准治疗的有效性和安全性的III期临床，并已于2022年3月完成首例患者入组及给药。预计2022年Q2至Q3会有临床数据读出4.

开拓药业：普克鲁胺如前文介绍，普克鲁胺是开拓药业研发的雄激素受体（AR）拮抗剂。在巴西开展的针对住院患者的研究者发起临床中，普克鲁胺降低了78%的死亡风险。针对住院患者的巴西临床试验一共招募了645例住院患者，包括男性患者和女性患者，患者1:1随机进入普克鲁胺治疗组或安慰剂对照组。在第14天，普克鲁胺治疗组的康复出院率比安慰剂对照组增加了128%；在第28天，普克鲁胺治疗组的住院患者死亡风险比安慰剂对照组降低了78%，住院至康复时间缩短了5天。在安全性方面，普克鲁胺治疗组的患者发生胃肠道副作用的比例更高，而在肾衰竭和肝损伤方面的发生率低于安慰剂组，但是没有显著区别。基于巴西临床数据，2021年7月