新GM对质量控制的基本要求太原

单元1:新版GMP对质量控制的基本要求培训的内容：单元1:新版GMP对质量控制的基本要求单元2:制药企业实验室设计单元3:化学实验室人员培训与资格评定单元4:实验室安全管理单元5:取样管理单元6:实验室原始数据管理单元7:计算机（化）系统管理与验证单元8:实验室GMP审计与常见问题单元目录：内容1：什么是质量控制？内容2：实验室在GMP的作用内容3：实验室的主要活动内容4：2010版GMP对质量控制（实验室）部分条款修订的思路内容5：部分疑难条款理解内容1：什么是质量控制？什么是质量管理？什么是质量保证？什么是质量控制？硬实力技术物理功能，外观，合格率质量检验ＱＣ汽车表盘，速度表，油表关系事理法律，制度，规章质量保证ＱＡ交通法规，罚款，扣分软实力管理人理文化，意识，价值观管理质量ＭＱ驾驶技经验，素质药品生产中质量控制是什么含义？案例分析：关于XXXX批PH值超限的调查报告

1.情况简介2002年3月一共生产10批低浓度产品、1批中浓度产品、1批高浓度产品，在2002年4月17日经过内控质量检验合格后报送中检所进行成品检验，在5月23日接到中检所电话通知，得知其中200203201批（中浓度）中检所测定PH项目值为7.5，复测为7.4，超过质量标准规定的5.0－7.2的标准范围，得知这一信息后，质量部立即对在库产品进行复测，复测时，发现QC的PH计在测试时，仪器反应不够灵敏，测定的复样值为7.12，（该批出厂检验测定值为7.18），更换PH值电极后，PH计反应灵敏，测定的复样值为7.4与中检所测定的值相符，根据这一情况后，质量部与中检所进行联系请求放置一段时间后再进行复测，经过放置一个半月后，中检所复测仍为7.4，超出质量标准的规定上限，2002年7月19日电话通知质量部该批将出具不合格报告。2.调查过程及依据

为了全面的、系统的调查此次不合格品产生的原因，调查分为以下几个步骤：200203210批生产、质量检验过程的调查；PH计计量校验情况和使用情况的调查；历史上出厂校验与中检所检验数值差异统计分析；PH调试小试试验结果分析。在调查时，查阅了以下的相关记录和文件：200203201批生产记录和检验记录；PH计的计量检验记录和检验合格证；中检所检验报告和1999年至今生产的产品检验报告；生技部PH调节小试记录。三.几点疑问

通过调查相关的记录和试验结果，发现以下几点疑问：1.为什么同时使用同一批稀释液生产的高浓度成品，其PH值没有超标，QC检验PH值为6.9。2.为什么在2002年3月生产的低浓度306－310批有关PH项目的验证中，灭菌后后的成品PH值没有按事先预计的那样降低，反而升高0.1－0.3。3.为什么在生产过程中，调节PH值时会出现反复调节的情况，调节次数越多，QC测的PH数值越反复无常。如在307调节7次、309调节6次、201和101调节5次。4.为什么PH计在自校过程时，先在标准液PH＝6.8标定，后在PH＝4校正，在随后的测试过程中，仪器没有按线性规律变化，出现失准情况。5.为什么PH计在2001年9月更换了电极后，生产了25批产品进行了测试，仅其出现一批不合格的情况。6.根据历年出厂检验与中检所检验差异统计，发现两个检验结果的最大差异为（－0.5－＋0.9），为什么在出厂检验时，发现检验结果为PH＝7.2没有进行复测。7.根据历年出厂检验与中检所检验差异统计，发现在2002年6月以前的产品基本为负误差（注：中检所－出厂检验），偶尔出现正误差，2001年9月－11月的产品出现正、负误差（－0.3－0.3），2002年3月的产品出现均为正误差（0.0－0.3），为什么质量标准的上限没有考虑检验方法的误差，而制订上限标准为7.2。8.根据中中检所所的检检验数数据可可以看看出，，2001以前生生产检检验的的结果果，平平均为为PH＝6.5；2001年5月－6月生产的产产品检验结结果，平均均PH＝6.9；2001年9月－11月生产的产产品检验结结果，平均均PH＝6.9，而2002年3月生产的产产品检验结结果，平均均PH＝7.1，为什么会会出现越来来越高的趋趋势。9.为什么在进进行200203307－310四批验证中中，成品的的PH值检验项目目的测定值值与验证时时测的数值值会有（0.0－0.3）的差异。。10.在调查过程程中，查阅阅生产过程程、质量检检验过程没没有查阅到到相关的原原始数据记记录。四.可能存在的的原因1.造成检验误误差较大的的原因主要要有：在2001年9月PH计更换了电电极，从中中检所与出出厂检验的的差异趋势势上看，出出现了异常常的情况，，电极的灵灵敏度影响响了PH测定的精度度；由于PH计更换电极极，反应不不够灵敏影影响了PH计的读数的的准确性；；标准液配制制可能出现现了一定的的误差，有有可能造成成PH计标定时的的准确性，，进而影响响PH计的测试的的准确性。。2.对于超常、、超差的检检验结果缺缺乏有效的的复核、调调查、分析析和跟踪目前，QC没有对检验验出现的超超常、超差差的检验结结果，进行行有效控制制的管理规规定；此次，出厂厂检验的结结果为PH＝7.2，其值处在在规定标准准的上限，，没有及时时、有效的的对此异常常的情况，，进行复核核、分析和和评价，采采取相关的的纠正措施施。3.对稀释液、、成品PH值的变化趋趋势和影响响因素缺乏乏系统的了了解在生产过程程中对PH调节的机理理目前缺乏乏有效的了了解，在生生产过程中中经常出现现反复调节节的情况，，调节次数数越多，变变化规律约约反复无常常；可能生生产工艺还还不够完善善；从生技部目目前进行的的PH实验小试结结果看，影影响PH变化的主要要因素是稀稀释液在空空气暴露的的时间，空空气暴露时时间越长，，PH下降越大，，目前初配配罐没有加加盖，可能能造成调节节时间越长长，暴露时时间也约长长，影响了了稀释液的的稳定性；；但在7月份进行的的小试中又又没有这样样的规律。。有关PH的因素还有有待进一步步调查和验验证。稀释液调节节好以后，，加入原菌菌液，PH的变化规律律是下降的的趋势，但但从20020307－310批的验证结结果看，经经过灭菌以以后，溶液液的PH又现上升的的趋势。4.质量内控标标准的制订订缺乏有效效的、科学学的、系统统的依据目前前，，稀稀释释液液内内控控质质量量标标准准规规定定PH＝7.0－7.5，从从目目前前验验证证的的结结果果来来看看，，其其标标准准规规定定的的不不够够合合理理，，缺缺乏乏有有效效的的验验证证依依据据，，目目前前验验证证情情况况，，灭灭菌菌后后，，溶溶液液的的PH值会会上上升升，，其其升升降降幅幅度度为为（（－－0.1－＋＋0.3），，如如果果稀稀释释液液按按标标准准调调节节到到PH＝7.5，经经过过灭灭菌菌后后又又可可能能达达到到PH＝（（7.2－7.6），，处处于于标标准准的的边边缘缘值值或或超超限限。。不同同规规定定浓浓度度的的成成品品使使用用同同一一个个稀稀释释液液质质量量标标准准没没有有有有效效的的验验证证依依据据，，同同时时生生产产的的高高浓浓度度成成品品的的PH＝6.9，而而中中浓浓度度成成品品为为PH=7.2，说说明明原原菌菌液液的的性性状状对对稀稀释释液液的的PH有一一定定的的影影响响且且影影响响的的程程度度并并不不相相同同。。成品品的的内内控控质质量量标标准准PH规定定为为PH＝（（5.0－7.2）没没有有全全面面的的、、系系统统的的考考虑虑检检验验方方法法的的误误差差、、与与中中检检所所的的检检验验结结果果差差异异，，从从历历史史数数据据看看，，出出厂厂检检验验与与中中检检所所检检验验的的结结果果有有（（－－0.5－＋＋0.9）的的差差异异，，在在制制订订内内控控质质量量标标准准时时，，并并没没有有设设定定警警戒戒线线，，防防止止检检验验误误差差造造成成送送检检不不合合格格的的结结果果。。案例例的的启启示示：：？？？？？？质量量控控制制的的含含义义？？质量量控控制制的的价价值值？？质量量控控制制与与实实验验室室管管理理的的区区别别？？质量量控控制制工工作作的的范范围围、、深深度度？？质量量控控制制的的价价值值的的实实现现途途径径：：途径径1:检验验方方法法与与质质量量标标准准的的建建立立途径径2:实验验室室控控制制内容容2：实实验验室室在在GMP的作作用用实验验室室在在GMP的重重要要性性样品释放实验室的客户户是谁？谁是你的客户户？他们在你这里里能到什么？？准确、一致、、适用、完整整、及时内容3：实验室的主主要活动QC实验室活动：：样品取样与接接收样品记录样品取样与接接收样品测试结果复核报告释放培训管理数据库方法更新试剂与标准品品校准与维护追溯准确、有效的的数据来自：：正确的方法转移合格的对照品实验的信任经确认的系统适应性正确可靠的方法经培训具有资资质的分析人员校准与确认的仪器准确待报告与记录信息制药企业实验验室的工作范范围物料、中间产产品与成品的的检测与放行行环境监控与趋趋势评价工艺验证、清清洁验证的取取样与测试新供应商的物物料检测与小小试、中试样样品测试质量标准与检检测方法的转转移、确认与与开发产品稳定性的的测试与评价价内容4：2010版GMP对质量控制（（实验室）部部分条款修订订的思路98版GMP有关实验室要要求的局限性性内容局限于实实验室现场的的要求内容局限于制制度层面的要要求内容局限于产产品静态控制制要求。2010版GMP对质量控制（（实验室）部部分条款修订订的思路（1）增加质量控制制的体系管理理管理的要求求完善技术要求求，覆盖人员员、设施和工工作环境、设设备、试剂与与标准品完善了质量控控制从方法与与标准建立到到样品检测全全过程的控制制要求增加对药品质质量动态控制制的要求，如稳定性实验验物料与产品效效期的研究2010版GMP对质量控制（（实验室）部部分条款修订订的思路（2）完善关键质量量控制技术要要求的实施原原则取样、OOS处理工作标准品提高质量控制制人员的工作作深度标准与方法建建立与转移数据库的建立立与分析内容5：部分疑难条条款理解29疑难条款理解解：第二百一十七七条质量控控制实验室的的人员、设施施、设备应当当与产品性质质和生产规模模相适应。企业通常不得得进行委托检检验，确需进进行委托检验验的，应当按按照第十一章章中委托检验验部分阐述的的原则，委托托外部实验室室进行检验，，但应当在检检验报告中予予以说明。实验室的规模模、设备、空空间与人员的的满足要求：：覆盖所有生产产产品的成品品检测项目，，根据质量控控制对物料、、中间产品等等部分项目的的需要；满足正常批量量的检测能力力所需要的设设备、人员与与空间需要。。30疑难条款理解解：第二百一十八八条质量控控制负责人应应当具有足够够的管理实验验室的资质和和经验，可以以管理同一企企业的一个或或多个实验室室。质量控制负责责人的资质：：质量负责人的的工作主要范范围：其所负责部门门与区域待质质量文件（标标准、方法、、规程）的审审核批准其所负责待区区域工作检测测结果的评判判与异常情况况的处理其所负责区域域的安全与应应急处理与指指挥应该关注其知知识、经验与与工作技能质量控制负责责人的数量：：基于质量控制制待专业性和和复杂性，可可以设置多个个质量控制负负责人分类原则：专业：理化质质量控制、微微生物质量控控制工作范围：产产品质量控制制、环境监测测质量控制、、原料药质量量控制31疑难条款理解解：第二百二十一一条质量控控制实验室的的文件应当符符合第八章的的原则，并符符合下列要求求：（一）质量控控制实验室应应当至少有下下列详细文件件：1.质量标准；2.取样操作规程程和记录；3.检验操作规程程和记录（包包括检验记录录或实验室工工作记事簿））；4.检验报告或证证书；5.必要的环境监监测操作规程程、记录和报报告；6.必要的检验方方法验证报告告和记录；7.仪器校准和设设备使用、清清洁、维护的的操作规程及及记录。（二）每批药药品的检验记记录应当包括括中间产品、、待包装产品品和成品的质质量检验记录录，可追溯该该批药品所有有相关的质量量检验情况。。（三）宜采用用便于趋势分分析的方法保保存某些数据据（如检验数数据、环境监监测数据、制制药用水的微微生物监测数数据）。（四）除与批批记录相关的的资料信息外外，还应保存存其它原始资资料或记录，，以方便查阅阅。32质量控制文件件系统：详细规定了实实验室最基本本的文件目录录覆盖质量控制制的系统要素素：人员、设设备、方法、、操作、记录录与信息。质量控制信息息：完整的质量控控制信息（物物料、中间产产品与成品））可追溯控制原原则数据库与定期期统计评价（（环境、物料料与产品的定定期／年度回回顾）33疑难条款理解解：第二百二十五五条企业按按规定保存的的、用于药品品质量追溯或或调查的物料料、产品样品品为留样。用用于产品稳定定性考察的样样品不属于留留样。留样应当至少少符合以下要要求：（一）应当按按照操作规程程对留样进行行管理；（二）留样应应当能够代表表被取样批次次的物料或产产品；

（三三）成品的留留样：1.每批药品均应应当有留样；；如果一批药药品分成数次次进行包装，，则每次包装装至少应保留留一件最小市市售包装的成成品；2.留样样的的包包装装形形式式应应与与药药品品市市售售包包装装形形式式相相同同，，原原料料药药的的留留样样如如无无法法采采用用市市售售包包装装形形式式的的，，可可采采用用模模拟拟包包装装；；3.每批批药药品品的的留留样样数数量量一一般般至至少少应应当当能能确确保保按按照照注注册册批批准准的的质质量量标标准准完完成成两两次次全全检检（（无无菌菌检检查查和和热热原原检检查查等等除除外外））；；4.如果果不不影影响响留留样样的的包包装装完完整整性性，，保保存存期期间间内内至至少少应应当当每每年年对对留留样样进进行行一一次次目目检检观观察察，，如如有有异异常常，，应应当当进进行行彻彻底底调调查查并并采采取取相相应应的的处处理理措措施施；；5.留样样观观察察应应当当有有记记录录；；6.留样样应应当当按按注注册册批批准准的的贮贮存存条条件件至至少少保保存存至至药药品品有有效效期期后后一一年年；；7.如企企业业终终止止药药品品生生产产或或关关闭闭的的，，应应当当将将留留样样转转交交受受权权单单位位保保存存，，并并告告知知当当地地药药品品监监督督管管理理部部门门，，以以便便在在必必要要时时可可随随时时取取得得留留样样。。34（四四））物物料料的的留留样样：：1.制剂剂生生产产用用每每批批原原辅辅料料和和与与药药品品直直接接接接触触的的包包装装材材料料均均应应当当有有留留样样。。与与药药品品直直接接接接触触的的包包装装材材料料（（如如输输液液瓶瓶）），，如如成成品品已已有有留留样样，，可可不不必必单单独独留留样样；；2.物料料的的留留样样量量应应当当至至少少满满足足鉴鉴别别的的需需要要；；3.除稳稳定定性性较较差差的的原原辅辅料料外外，，用用于于制制剂剂生生产产的的原原辅辅料料（（不不包包括括生生产产过过程程中中使使用用的的溶溶剂剂、、气气体体或或制制药药用用水水））和和与与药药品品直直接接接接触触的的包包装装材材料料的的留留样样应应当当至至少少保保存存至至产产品品放放行行后后二二年年。。如如果果物物料料的的有有效效期期较较短短，，则则留留样样时时间间可可相相应应缩缩短短；；4.物料料的的留留样样应应当当按按照照规规定定的的条条件件贮贮存存，，必必要要时时还还应应当当适适当当包包装装密密封封。。35留样样管管理理系系统统的的完完善善：：留样样的的目目的的：：留留样样备备查查，，用用做做同同批批产产品品质质量量追追溯溯对对照照留样样的的范范围围：：物物料料、、成成品品留样样的的技技术术要要求求：：留样样的的代代表表性性留样样的的包包装装形形式式：：留样样的的数数量量：：满满足足样样品品物物理理与与化化学学项项目目检检测测留样样的的保保存存条条件件：：产产品品注注册册条条件件或或物物料料存存储储条条件件留样时时间：：物料料或产产品效效期问题：：留样备备查与与长期期稳定定性的的意义义不同同关于药药材、、内包包装材材料、、物料料的留留样数数量、、时间间36第二百百二十十六条条试试剂、、试液液、培培养基基和检检定菌菌的管管理应应当至至少符符合以以下要要求：：（一））试剂剂和培培养基基应当当从可可靠的的供应应商处处采购购，必要要时应应当对对供应应商进行评评估；；（二））应当当有接接收试试剂、、试液液、培培养基基的记记录，，必要要时，，应当当在试试剂、、试液液、培培养基基的容容器上上标注注接收收日期期；（三））应当当按照照相关关规定定或使使用说说明配配制、、贮存存和使使用试试剂、、试液液和培培养基基。特殊情情况下下，在在接收收或使使用前前，还还应当当对试试剂进进行鉴鉴别或或其它它检验验；（四））试液液和已已配制制的培培养基基应标标注配配制批批号、、配制制日期期和配配制人人员姓姓名，，并有有配制制（包包括灭灭菌））记录录。不不稳定定的试试剂、、试液液和培培养基基应标标注有有效期期及特特殊贮贮存条条件。。标准准液、、滴定定液还还应标标注最最后一一次标标化的的日期期和校校正因因子，，并有有标化化记录录；（五））配制制的培培养基基应当当进行行适用用性检检查，，并有有相关关记录录。应应当有有培养养基使使用记记录；；（六））应当当有检检验所所需的的各种种检定定菌，，并建建立检检定菌菌保存存、传传代、、使用用、销销毁的的操作作规程程和相相应记记录；；（七））检定定菌应应当有有适当当的标标识，，内容容至少少包括括菌种种名称称、编编号、、代次次、传传代日日期、、传代代操作作人；；（八））检定定菌应应当按按规定定的条条件贮贮存，，贮存存的方方式和和时间间不应应当对对检定