设备的清洁验证培训

DH2010-08-05WX设备的清洁验证药品研发与监管理念参考药品注册批准前检查解读成功注册的法规文件剖析注册批准的成功之道概述药品监管法规的核心理念研发-注册-监管一体化以工艺为先导…美国科学监管的理念很值得我们借鉴FDA观察到清洁验证的缺陷CIP（CleanInPlace）在线清洁COP（CleanOutofPlace）离线清洁Manual手工清洁目前的清洁方法？清洁验证内容引言、背景清洁策略：清洁确认与清洁验证详细的清洁步骤批准的清洁剂设备清洁的可接受范围目检直接表面取样设备清洁相关的分析策略/分析方法学设备储存区域人员培训早期处方研究中的设备清洁策略临床试验后期研究中的设备清洁策略商业化生产的设备清洁策略结论由来1988年有一个制剂--消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染参考材料重点从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25％）范围Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.欧盟GMP附录-15通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑（注）。应验证设备使用至清洁的时间，已清洁设备可保留的时间，通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。

注：如多粉尘埃操作清洁验证目的为什么要进行清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。清洁验证的必要性符合GMP要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益清洁的的含义义定义从设备备表面活性成分及其降解产物辅料清洁剂微生物润滑剂设备运行过程中产生的微粒等目检检目检是是设备备清洁洁的一一种快快速评评估方方式，，用肉肉眼来来检查查工艺艺设备备内部部是否否确仍仍有可可见的的残留留物。。目检需需要在在设备备干燥燥的条条件下下进行行，检检查应应有适适当的的记录录。目检合合格是是取表表面样样（如如擦拭拭样））的先先决条条件，，取样样需在在设备备投入入使用用之前前完成成。另另外，，目检检合格格可作作为不不接触触产品品的设设备表表面，，以及及可以以完全全拆卸卸并彻彻底目目检的的小型型设备备清洁洁确认认的可可接受受标准准。…企业的的规程程中，，应有有详细细的目目检要要求(如目检检位置置，适适当的的照明明)和目检检所需需的器器材（（如手手电，，观察察镜））的说说明。。直接表表面取取样对可拆拆卸的的设备备而言言，直直接表表面擦擦拭取取样可可以是是一适适当取取样方方式，，…。需要要特定定溶剂剂用于于活性性成分分的擦擦拭取取样。。特别别需要要注意意的是是，所所研究究的产产品在在擦拭拭溶剂剂中应应是可可溶的的。就清洁洁确认认和清清洁验验证而而言，，决定定擦拭拭取样样位置置及数数量取取的因因素：：产品品接触触的面面积（（即面面积较较大的的部件件取样样数可可能要要多些些）；；能量量消耗耗点（（即滚滚压或或压片片设备备区域域容易易累积积产品品）；；产品品接触触面的的成分分（即即碳聚聚化合合物或或不锈锈钢））；和和清洁洁难易易程度度（即即死角角，弯弯曲处处，应应当擦擦洗却却难以以接触触因而而难以以清洁洁的位位置））。直接表面取取样-续擦拭棒通常常采用聚合合编织物制制成，用它它取样后不不会掉落纤纤维，且系系惰性材料料（译注：：不吸附或或萃取物质质、无反应应活性）。。一般情况下下，在设备备完全干燥燥并经目检检合格后，，即可在选选定的擦拭拭位置取表表面样。一般的擦拭拭操作：20次横向擦拭拭，然后翻翻转一下，，再作20次纵向擦拭拭。将擦拭拭棒浸泡在在适当的溶溶剂中保存存，以便测测试。主题内容由来、重点点、范围清洁验证的的四个阶段段开发方案准备方案实施监控及再验验证阶段清洁合格标标准清洁验证方方案应有的的内容清洁验证方方案的制订订和实施监控和再验验证清洁验证的的四个阶段段选定清洁方方法，制定定清洁规程程（开发阶阶段）制定验证方方案（参照照物、取样样点、验证证合格标准准、取样方方法和检验验方法）实施验证，，获取数据据，评价并并得出结论论监控及再验验证开发阶段方案准备阶阶段方案实施阶阶段监控及再验验证阶段清洁SOP

制订培训设备取样点选择表面积计算确定待检测物与合格标准选定参照物清洁剂的残留验证方案制订培训化验方法方法开发验证方案执行清洁取样化验合格？验证报告原因分析日常监控再验证变更管理

否是

否

是

是

选定清洁方方法手工清洗由操作人员员拆洗、擦擦洗或用高高压水枪清清洗自动清洗由自动控制制进行冲洗洗的清洗，，有的带干干燥功能半自动清洗洗以上两种方方式相结合合的清洗过过程制定SOP--验证的先决决条件参照设备说说明书制定定详细的规规程，规定定每一台设设备的清洁洁程序，以以期每个操操作人员都都能以可重重复的方式式对其清洗洗，并获得得相同的清清洁效果。。制定清洁规规程-1制定清洁规规程-2清洁规程的的要点1、拆卸方法法2、预洗/检查要求3、清洗（（清洁剂、、方法、时时间、温度度范围）4、淋洗（用用符合药典典标准的水水、固定的的方法和固固定的时间间）制定清洁规规程-3清洁规程的的要点5、装配：按按说明书、、示意图要要求装配6、干燥：明明确方式和和参数7、检查：符符合设定标标准，包括括目检8、贮存：保保持设备及及系统清洁洁完好状态态的的方法，如如倒置、放放在层流罩罩下、在线线灭菌、规规定存放时时间。取样方法验验证检验方法验验证清洁验证分分析方法验验证-1棉签取样方方法的验证证-1取样过程需需经过验证证，通过回回收率试验验验证取样样过程的回回收率和重重现性。通通常取样回回收率和检检验方法回回收率结合合进行，总总回收率一一般（企业业可以根据据实际情况况确定）不不低于70％，多次取取样回收率率的相对标标准偏差应应不大于20％。棉签取样过过程的验证证实际上是是对取样棉棉签、溶剂剂的选择、、取样人员员操作、残残留物转移移到取样棉棉签、样品品溶出(萃取)过程的全面面考察。棉签取样方方法的验证证-2：验证方法如如下：①准备一一块与设备备表面材质质相同的板板材，如平平整光洁的316L不锈钢板；；②在钢板板上划出100mm××100mm的区区域域；；③将将5倍限限度度量量的的待待检检测测物物溶溶液液，，定定量量装装入入校校验验的微微量量注注射射器器；；④将将其其溶溶液液尽尽量量均均匀匀地地涂涂布布在在100mm××100mm的区区域域内内；；⑤自自然然干干燥燥或或用用电电吹吹风风温温和和地地吹吹干干不不锈锈钢钢板板；；⑥用用选选定定的的擦擦拭拭溶溶剂剂润润湿湿擦擦拭拭棉棉签签，，按按下下图图所所示进进行行擦擦拭拭取取样样；；⑦重重复复以以上上规规程程3次；；棉签签取取样样方方法法的的验验证证：：⑧将将擦擦拭拭棉棉签签分分别别放放入入棉棉签签管管中中，，加加入入预预定定溶溶剂剂5ml，超超声声；；⑨用用经经验验证证的的检检验验方方法法检检验验，，计计算算回回收收率率和和回回收收率率的的RSD。下图图为为棉棉签签插插试试取取样样方方法法：：第一一步步第二二步步通常常淋淋洗洗法法限限度度检检查查不不需需做做回回收收率率验验证证；；定定量量检检查查应应做做回回收收率率验验证证，，可可以以利利用用淋淋洗洗溶溶剂剂冲冲洗洗已已知知量量（（在在限限度度附附近近））的的分分析析物物确确定定回回收收率率，，回回收收率率通通常常应应不不低低于于95%。淋洗洗的的取取样样方方法法为为根根据据淋淋洗洗水水流流经经设设备备的的线线路路，，选选择择淋淋洗洗线线路路相相对对最最下下游游的的一一个个或或几几个个排排水水口口为为取取样样口口。。分分别别按按照照微微生生物物检检验验样样品品和和化化学学检检验验样样品品的的取取样样规规程程收收集集清清洁洁程程序序最最后后一一步步淋淋洗洗即即将将结结束束时时的的水水样样。。淋洗洗法法样样品品可可对对冲冲洗洗液液直直接接检检测测也也可可对对冲冲洗洗液液做做稀稀释释后后检检测测；；无无论论直直接接检检测测还还是是稀稀释释检检测测都都应应在在接接到到样样品品后后首首先先将将样样品品同同空空白白溶溶剂剂做做视视觉觉检检查查，，确确定定是是否否有有颜颜色色差差异异和和异异物物存存在在；；如如果果有有上上述述现现象象发发生生，，可可直直接接判判定定样样品品不不合合格格。。淋洗洗液液取取样样方方法法的的验验证证：：取样样方方法法和和取取样样点点的的确确认认通常常设设备备的的取取样样清清洁洁验验证证中中如如何何确确定定合合适适取取样样方方法法和和取取样样点点是是验验证证方方案案的的关关键键内内容容之之一一，，必必须须由由合合适适的的理理由由来来确确认认取取样样点点，，此此取取样样点点应应能能够够代代表表设设备备的的““最最脏脏点点””。。（1）取取样样方方法法的的确确认认方法法分分为为棉棉签签直直接接表表面面擦擦拭拭、、淋淋洗洗液液冲冲洗洗和和安安慰慰剂剂取取样样。。擦拭拭取取样样的的优优点点是是能能对对最最难难清清洁洁部部位位直直接接取取样样，，通通过过考考察察有有代代表表性性的的最最难难清清洁洁部部位位的的残残留留物物水水平平评评价价整整套套生生产产设设备备的的清清洁洁状状况况。。通通过过选选择择适适当当的的擦擦拭拭溶溶剂剂、、擦擦拭拭工工具具和和擦擦拭拭方方法法，，可可将将清清洗洗过过程程中中未未溶溶解解的的，，已已““干干结结””在在设设备备表表面面或或溶溶解解度度很很小小的的物物质质擦擦拭拭下下来来。。检检验验的的结结果果能能直直接接反反映映出出各各取取样样点点的的清清洁洁状状况况。。取样方法和取取样点的确认认擦拭取样的缺缺点是很多情情况下须拆卸卸设备后方能能接触到取样样部位，对取取样工具、溶溶剂、取样人人员的操作等等都有一定的的要求，总的的来说比较复复杂。淋洗取样法为为大面积取样样方法，其优优点是取样面面大，对不便便拆卸或不宜宜经常拆卸的的设备也能取取样。因此其其适用于擦拭拭取样不易接接触到的表面面，尤其适用用于设备表面面平坦、管道道多且长的的的生产设备。。淋洗水样品的的缺点是溶解解与流体力学学原理，当溶溶剂不能在设设备表面形成成湍流进而有有效溶解残留留物时，或者者残留物不溶溶于水或“干干结”在设备备表面时，淋淋洗水就难以以反映真实的的情况。必须由经过培培训的人员进进行取样，并并且必须按照照批准的测试试方案进行。。执行取样的的人员同执行行清洁操作的的人员不能为为同一人。取样方法和取取样点的确认认（续）安慰剂取样（（Placebomethod）方法也称模模拟法取样。。设备清洁干燥燥后，在该设设备内进行模模拟物料处理理，然后取一一部份进行测测试。法规部门强力力不推荐使用用此法，原因因如下：无人能确保残残留均匀地遗遗留在设备整整个表面；较大颗粒的残残留不能均匀匀地分散到模模拟物料中。。取样方法和取取样点的确认认（2）取样点的的确认通常不可能擦擦拭设备的全全部表面，因因此应该选择择设备的最差差区域作为取取样点。这些些区域应在清清洁难度和残残留水平方面面代表着对清清洁规程最大大程度的挑战战，例如料斗斗的底部、桨桨拌桨桨叶底底部和阀门的的周围。如果进行微生生物取样，取取样计划应包包括微生物的的可能最差区区域，例如：：较难靠近的的地方以及可可收集水的排排水区域。微微生物和化学学取样应在不不同区域进行行，测试方案案中应包括设设备及其取样样点的描述或或图表。分析方法的验验证通常清洗分析析方法分为限限度检查和定定量检查，不不同的检查方方法验证的参参数也不相同同。（1）回收收率回收率率的分分析方方法验验证已已在取取样方方法的的验证证中详详细描描述，，不不在此此赘述述。（2）精密密度精密度度系指指在规规定的的条件件下，，从同同一个个均匀匀样品品中，，经多多次取取样测测定所所得结结果之之间的的接近近程度度。通通常用用相对对标准准偏差差(RSD)来表示示。定定量检检查的的RSD%应不大大于10%。淋洗法法和棉棉签法法用于于限度度检查查通常常不需需要做做精密密度实实验；；分析方方法的的验证证（3）线线性/范围线性系系指在在设计计的范范围内内，测测定结结果与与试样样中被被测物物浓度度呈正正比关关系的的程度度。范围系系指能能达到到一定定精密密度、、准确确度和和线性性，测测试方方法适适用的的高低低限浓浓度或或量的的区间间。定量检检查应应至少少测试试5个浓度度范围围并且且包含含清洁洁的最最低限限和最最高限限度，，线性性的相相关系系数应应不低低于0.98；浓度度范围围应达达到残残留物物限度度的50％～150％。淋洗法法和棉棉签法法用于于限度度检查查时不不需做做线性性/范围验验证。。分析方方法的的验证证（4）检测测限和和定量量限检测限限系指指在确确定的的试验验条件件下，，试样样中被被测物物能被被检测测出的的最小小量；；定量量限系系指在在确定定的试试验条条件下下，试试样中中被测测物能能被准准确测测定的的最小小量，，其测测定结结果应应具有有一定定准确确度和和精密密度。。淋洗法法和棉棉签法法用于于限度度检查查只需需做检检测限限实验验。通常检检测限限是指指信噪噪比为为3:1时被分分析物物的浓浓度，，定量量限是是指信信噪比比为10:1时被分分析物物的浓浓度。。分析方方法的的验证证（5）专属属性专属性性系指指在其其他成成分(如：杂杂质、、降解解产物物、相相似物物等)存在下下，分分析方方法能能准确确测出出被测测物的的特性性。评价价空空白白溶溶剂剂、、分分析析系系统统、、棉棉签签本本身身是是否否有有干干扰扰；；通常常采采用用的的验验证证方方法法为为：：进进针针空空白白溶溶剂剂评评价价溶溶剂剂干干扰扰、、进进样样量量为为0评价价系系统统干干扰扰、、进进针针棉棉签签浸浸泡泡的的溶溶剂剂评评价价棉棉签签干干扰扰。。（6）样样品品溶溶液液稳稳定定性性通常常样样品品室室温温或或5℃℃冰箱箱冷冷藏藏放放置置24-72小时时，，测测定定结结果果应应不不低低于于初初始始值值的的90%。分析析方方法法的的验验证证（7）系系统统适适用用性性定量量检检查查测测定定时时，，应应制制备备2份对对照照品品，，对对照照品品一一致致性性检检查查应应为为不不超超过过5%；对对照照品品的的RSD%不应应超超过过10%。（8）限限度度检检查查时时溶溶液液的的进进样样顺顺序序限度度检检查查测测定定时时测测定定顺顺序序依依次次为为空空白白溶溶剂剂、、样样品品、、对对照照品品。。限度度检检查查和和定定量量检检查查时时所所需需验验证证的的参参数数：：限度检查法定量检查法专属性√√精密度X√线性/范围X√回收率√√检测限和定量限检测限验证*定量限验证*样品溶液的稳定性√√系统适应性√(一份标准品)√(两份标准品)检查查方方法法参数数制定定验验证证方方案案-1验证证方方案案的的关关键键点点1、选选定定清清洁洁的的参参照照物物（（最最难难清清洁洁的的物物质质））2、最最难难清清洁洁部部位位和和最最难难取取样样部部位位3、残残留留物物允允许许限限度度和和相相应应的的检检测测方方法法（合合格格标标准准和和检检测测方方法法））制定定验验证证方方案案-2确定定最最难难清清洁洁的的物物质质（（参参照照物物））药品品一一般般由由活活性性成成份份+辅料料组组成成单组组份份产产品品：：组组份份=参照照物物多种种成成份份：：药药效效最最强强、、溶溶解解度度最最差差的的成成份可可作作为为清清洁洁参参照照物物最难难清清洗洗物物选选择择毒性性在清清洗洗溶溶剂剂中中的的溶溶解解度度已知知难难于于清清洗洗，，如如对对设设备备表表面面材材质质有有一一定定附附着着力力包含含色色料料、、芳芳香香剂剂或或矫矫味味剂剂的的产产品品设备备的的生生产产量量（（生生产产频频率率高高的的产产品品相相应应的的清清洗洗频频率率也也高高））清洗洗过过程程中中如如果果使使用用清清洗洗剂剂，，则则其其残残留留物物也也应应视视为为标标记记物物最难难清清洗洗物物选选择择示示例例产品名称毒性溶解性已知的清洗问题颜色香味与味道产量A10ug/cm3易溶无无10%B40ug/cm3溶解无无20%C50ug/cm3溶解无无50%D50ug/cm3微溶有有20%最难难清清洗洗物物选选择择示示例例从活活性性成成分分的的毒毒性性来来讲讲，，A的毒毒性性最最大大，，其其他他依依次次为为B,C,D.从溶溶解解性性方方面面来来讲讲，，D产品品属属于于微微溶溶。。除产产品品D外其其他他均均没没有有已已知知的的清清洗洗问问题题。。除产产品品D外，，其其他他产产品品均均没没有有颜颜色色及及气气味味的的问问题题。。基于于上上述述理理由由产产品品A与D被确确定定为为清清洗洗验验证证的的标标记记产产品品。。最难清洗洗物选择择方法：：--最难清洗洗值（DTC）强制项目目：API的水溶性性剂型浓度清洁经验验生产工艺艺可选标准准设备使用用结束之之开始清清洁之间间的放置置时间连续生产产制定验证证方案-3确定最难难清洁部部位和取取样点清洗的方方法手工清洗洗：机械械摩擦，，效果较较好一般冲洗洗：溶解解、冲击击法去污污，有些部位不不容易清清洁。制定验证证方案-4最难清洁洁的部位位：死角清洁剂不不易接触触到的部部位压力小、、流速很很低的部部位容易吸附附残留物物的部位位注意点：：取样点点应包括括最难清清洁部位位制定验证证方案-5确定合格格标准（（残留量量限度））根据生产产设备和和产品的的实际情情况，制制定科学合理理的，能能够实现现并能通通过适当当的方法检验验的限度度标准。。标准通常常由企业业自己确确定（见见参考资资料）GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES.doc清洁合格格标准-1backFDAdoesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirm'srationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturer'sknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable,andverifiable清洁合格格标准-2“FDA不打算为为清洁验验证设定定一个通通用方法法或限度度标准。。那是不切切实际的的，因为为原料和和制剂生生产企业业使用的的设备和和生产的的产品千千差万别别，确立立残留物物限度不不仅必须须对所有有有关物物质有足足够的了了解，而而且所定定的限度度必须是是现实的的、能达达到和可可被验证证的。””清洁合格格标准-3换言之企业应根根据其生生产设备备和产品品的实际际情况，，制定科科学合理理的，能能实现并并能通过过适当的的方法检检验的限限度标准准。从保证用药药安全出发发，由企业业自确定合合格标准清洁合格标标准-4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetectionlevelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.清洁合格标标准-5目前制药业业普遍接受受的限度标标准：1.分析方法客客观能达到到的灵敏度度，如浓度度限度--10ppm(1/1000000)2.生物活性的的限度，治治疗剂量的的1/10003.以目检为依依据的限度度，如不得得有可见的的残留物。。清洁合格标标准-6可见，清洁洁验证合格格的执行标标准是从三三个方面来来确定的；；检测方法的的灵敏度（（10ppm）药品的生物物活性（1/1000）检查的方便便性及可行行性。据报导，人人员对光光滑的表面面目检能达达到1~4μg/cm2的水平。以浓度10mg/kg，即10ppm为限度的合合格标准营养品如氨氨基酸、葡葡萄糖等水水溶性好的的产品，比比较容易清清洁，检测测方法灵敏敏度又比较较高，往往往以此作为为参照标准准采用此标准准时，通常常可用最终终水样测定定，但淋洗洗水样应经经过适当循循环回流。。清洁合格标标准-7以最低日治治疗剂量（（MTDD）的1/1000为限度的合合格标准MTDD=Minimumtreatmentdailydosage一般治疗性性药品，常常以此为标标准计算控控制标准特殊品种有有特殊要求求，但FDA及国家药监监局没有具具体规定。。清洁合格标标准-8对千分之一一的误解有人认为，，1/1000标准的含义义是第一批批产品残留留在下一产产品中的比比例控制在在1/1000以内；这是是一种误解解。制订标准的的出发点是是用药安全全，1/1000只是计算的的基础，实实际控制标标准与二个个药品的使使用剂量、、下一批产产品的批量量及二个产产品生产时时共享的接接触面积等等因素有关关。本文将将用示例进进行讨论。。二个品种示示例讨论Aspirin/Bamyl巴米尔阿斯匹林泡泡腾片解热、镇痛痛、抗炎、抗风风湿、抑制制血小斑聚聚集包装：0.5g××10片/盒成人用量解热镇痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc倍他乐克酒石酸美托托洛尔片降压、也是治疗疗心绞痛、、心肌梗死死的药物包装：50mg××10片/盒成人用量降压100-200mg2-4片如病人有低低血压，感感冒服用巴巴米尔，如如阿斯匹林林中倍他乐乐克残留量量过大，出出现降压作作用，这就就成了不安安全因素清洁验证合合格标准计计算大中B小剂量中等剂量最大剂量大中ABetaloc-降血压Aspirin-退热小剂量中等剂量最大剂量MTDD×0.1%残留控制目目标：服用用退热药，，不出现降降血压作用用生产中，二二个产品批批量不同，，清洁控制制限度要计计算残留生物学活性性限度-MTDD的0.1%-图解Betaloc-降压Aspirin-退热备注有关参数每日使用2-4片每片50mg最低日治疗剂量为2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用剂量0.5gx4片=2g最低日治疗剂量的1/1000，指A产品最大日制剂量时，允许B的残存量2片50mg×2片×0.1%=100mg×1/1000=0.1mg

4片

0.5gx4片=2g=2000mg

A应控制B的残留：2g中不得超过0.1mg即5×0.1%50ppm说明：1.Betaloc为先加工产产品，每片片主药的含含量50mg。2.Aspirin为后续加工工的产品，，日最大剂剂量为2g。清洁的目的的：是保证证在服退热热药时，不不出现Betaloc的降压作用用。计算控制指指标计算得50ppmAspirin批量为100kg时，Betaloc总量：100kg×

0.1mg÷2000mg=5g条件同上，如设备接触表面积为5m2,5g÷5m2=5000mg÷50000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2这样就得到了清洁验证的实际控制标准如设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用淋洗水残留浓度控制标准注：一般的的表面样均均是25cm2简便计算方方法1：L1人体最大可可允许的残残留量方法1：L1=NOEL活性物质对对人体无显显著影响水水平值方法2：日治疗疗剂量（TD）乘以安全全因子（SF）L1=TD*SF外用产品：：SF=1/10—1/100口服产品：：SF=1/100——1/1000新的化学物物质/无菌产品：：SF=1/1000—1/10000简便计算方方法2：L2最大可允许许进入后续续产品的残残留物总量量L2=L1*（LDR）=BSLDR=BS（产品组中中批量）/HDD（最大日服服用剂量））的最小值值简便计算方方法3：L3取样棉签中中所允许的的最大残留留量SS取样面积，，一般区100cm2SES产品组中所所有产品共共享的最长长设备链的的内表面积积SR取样效率验验证结结果应>60%,在计算时可可接受限度度取样效率率采用50%L3=L2*（SS/SES）*SR简便计算方方法4：棉签取样可可接受限度度L3（L1*（LDR））*SS*SR=SES清洁标准中中的微生物物限度back实施验证时时，非无菌菌产品生产产企业还采采用以下微微生物污染染限度表面样：≤≤50CFU/棉签水样：≤25CFU/ml（最终淋洗洗水）无菌制剂的的标准则可可参照USP中有关洁净净区控制要要求，由企企业从安全全性及可行行性出发去去制订1.概述阐述待验证的的设备、系统统和清洁方法法2.验证人员3.文件：设备清洁SOP清洁程序（二二个可能写在在一起）取样方法分析方法清洁验证方案案的内容确定残留参照照物确定合格标准准（限度）取样要求（取取样点位置、、编号、数量量等）验证结果及综综合评估监控及再验证证清洁验证方案案的内容back取样方法应根根据设备的类类型、被取样样点的材料、设备备的构型等综综合确定必要时可采用用几种不同的的取样方法，，使样品有更好的的代表性取样方法应是是实用的、易易培训的，否否则清洁的状态难难以监控制定验证方案案--取样方法取样方法最终淋洗水取取样（如小针针或口服剂的的配制罐）擦拭法取样（（如湿法制粒粒机）制定验证方案案--常见取样法药签擦拭取样样示意图检验方法对于于分析物应有有足够的专属属性和灵敏度度选择实验室最最常使用的检检验方法检验方法和取取样方法必须须经过验证合适的取样方方法经验证的检验验方法制定验证方案案--检验取样方法验证证通过回收率试试验验证取样样过程的回收收率和重现性性。要求：包括取取样和检验方方法因素在内内的综合回收收率一般不低低于50％。制定验证方案案检验方法验证证专属性、灵敏敏度、检测限限、精密度、、线性范围、、回收率试验验一般要求线性性范围应达到到残留物限度度的50％至150％；代表精密密度的RSD≤10％制定验证方案案检验方法HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残残留量或每棉棉签最大允许许残留量紫外分析法：：如以淋洗水为空白作作对照标准：紫外分析析≤0.03abs波长范围：210～360nm.制定验证方案案设备清洁验证证是指从目检检、化学和微微生物角度试试验并证明设设备按规定的的SOP清洗后，使用用该设备生产产时，上批产产品及清洗过过程所带来的的污染符合预预期标准。清洁验证需作作3批。验证的实施--基本要求验证的实施--多种产品如何何清洁前一品种最小小日剂量（残残留的影响））后续产品的最最大日剂量（（安全性考虑虑）后续产品的最最小批量（残残留风险）最大共享面积积（残留风险险）有多种后续产产品时，最好好采用通用的的清洁方法，，以简化操作和和管理，应考考虑因素：back千分之一残留留限度的计算算举例产品名称活性成分活性成分含量最小日剂量MTD最大日剂量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg千分之一残留留限度的计算算举例ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前产品清洗后产品千分之一残留留限度的计算算举例产品之间公用用设备表面积积产品名称公用面积A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2千分之一残留留限度的计算算举例按擦拭面积为为100cm2，计算每个棉棉签的残留限限度ABCA目视洁净150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2目视洁净667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2目视洁净清洗前产品清洗后产品清洗验证的维维护变更控制引入新产品或或取消现有产产品(可能影响矩阵阵)；设备、生产工工艺或清洗规规程的变更；；洁净/污染设备保留留时间的变更更；清洗剂的变更更；产品处方的变变更；清洗验证的维维护在清洗验证完完成之后，清清洗规程需要要遵循变更控控制的流程及及进行日常的的监控。关于产品、设设备及规程的的任何变更必必须遵循变更更控制流程对对变更对验证证状态的影响响进行评估。。评估清洗验证证是否持续地地符合企业及及法规的标准准（某些更新新的要求）对清洗验证的的回顾进行书书面记录以确确认清洗操作作仍然处于验验证的状态清洗验证回顾顾的频率由各各个企业自主主决定（一般般的回顾频率率为最多1年)清洁验证文件件检查要点（（1）实施清洁验证证条件清洁程序已被被批准清洁验证草案案已完成执行清洁验证证的设备已验验证清洁验证所用用的化学方法法已验证清洁验证所用用的微生物方方法已验证或或确认清洁验证验证证检查要点（（2）分组原则设备分组针对某一产品品做清洁验证证时，设计及及功能相近的的设备可以适适当分组需要制定分组组原则产品分组对于任一设备备，列出与其其接触的的药药品清单清洁验证文件件检查要点（（3）验证产产品的的选择择确定基基于相相同清清洁验验证程程序对对于的的产品品组中中最难难清洁洁的产产品作作为验验证产产品评价基基准：：剂型产品本本身工艺过过程因因素设备因因素清洁验验证文文件检检查要要点（（4）次数对于最最差情情况产产品须须进行行3次成功功的验验证如果出出现一一个产产品组组中有有二个个或多多个最最差条条件情情况产产品，，一般般需要要每个个最差差情况况产品品至少少做2次成功功的验验证当引入入产品品、增增加新新设备备、设设备发发生重重大变变更或或产品品批量量发生生改变变时，，需根根据评评估结结果重重新进进行1-3次验证证。清洁验验证文文件检检查要要点（（5）取样取样要要求的的相关关文件件复核核取样人人员资资质取样器器具冲洗溶溶剂、、取样方方法取样量量样品容容器取样过过程防防护样品标标示取样日日志清洁验验证文文件检检查要要点（（6）取样点点的选选择取样点点的代代表性性设备结结构经验擦拭试试验供应应商商提提供供的的信信息息历史史数数据据研发发数数据据取样样点点一一般般多多于于2点取样样点点的的标标注注图示示文字字注明明材材质质清洁洁验验证证文文件件检检查查要要点点（（6）取样样过过程程目检检在TOC检测测前前进进行行目目检检TOC取样样执行行最最后后一一步步，，取取TOC，确确定定水水溶溶性性有有机机物物质质及及清清洗洗剂剂的的残残留留水水平平。。同时时取取空空白白水水样样微生生物物取取样样避免免可可能能的的风风险险控控制制清洁洁验验证证文文件件检检查查要要点点（（7）化学学取取样样直接接取取样样棉签签取取样样间接接取取样样冲洗洗溶溶剂剂取取样样冲洗洗溶溶剂剂以以测测定定药药物物活活性性成成分分和和可可溶溶性性洗洗涤涤剂剂的的残残留留冲洗洗溶溶剂剂按按1ml/cm2验证证草草案案中中是是否否有有相相关关药药物物活活性性成成分分检检测测SOP编号号与与验验证证报报告告编编号号清洁洁验验证证文文件件检检查查要要点点（（8）取样样顺顺序序取样样在在该该设设备备连连续续生生产产192小时时并并带带料料放放置置72小时时后后进进行行，，由由固固体体包包装装值值班班长长通通知知验验证证协协调调员员设设备备停停机机时时间间生产产停停止止带料料放放置置72小时时清洗洗（（TIG洗涤涤剂剂））(TOC冲洗洗水水取取样样)冲洗洗并并烘烘干干(目检检并并取取微微生生物物棉棉签签样样)(取化化学学棉棉签签样样)冲洗洗并并烘烘干干设备备放放置置72小时时(目检检并并取取微微生生物物棉棉签签样样)冲洗洗并并烘烘干干开始始生生产产使用用该该模模具具再再次次生生产产的的产产品品将将在在本本次次化化学学和和微微生生物物检检验验结结果果合合格格后后释释放放清洁洁验验证证文文件件检检查查要要点点（（9）可接接受受限限度度微生生物物检检测测限限度度固体体制制剂剂，，可可以以评评估估微微生生物物取取样样的的必必要要性性微生生物物检检测测标标准准可可以以依依据据生生产产环环境境、、微微生生物物在在产产品品中中生生长长繁繁殖殖的的潜潜在在性性和和对对产产品品的的危危害害程程度度进进行行评评价价通常常的的标标准准（（棉棉签签取取样样或或Rodac）非无无菌菌固固体体制制剂剂≤≤100CFU/25cm2外用用和和液液体体制制剂剂≤≤25CFU/25cm2微生生物物结结果果超超标标，，需需进进行行ID鉴别别，，不不得得有有不不可可少少菌菌属属清洁洁验验证证文文件件检检查查要要点点（（10）可接接受受限限度度目检检限限度度与产产品品接接触触的的表表面面无无可可见见残残留留物物设备备必必须须干干燥燥如设设备备有有冷冷凝凝水水，，需需对对冷冷凝凝水水进进行行微微生生物物检检测测总有有机机碳碳限限度度≤10ppm清洁洁验验证证文文件件检检查查要要点点（（11）可接受标标