孙慧琳医生脂质代谢紊乱诊治广药附

2004年11月3日下午脂质代谢紊乱及其治疗研究生内科学新理论、新技术ATPl(AdultTreatmentPanel）(1988)改善胆固醇测定的建议(1990)降低人群血胆固醇的策略(1990)儿童和成人的血胆固醇水平(1991)ATPII(1993)关于脂蛋白测定的建议(1995)血脂异常防治建议（中国，1997）ATPIII(2001)ImplicationsofRecentClinicalTrialsforNCEPATPIIIGuidelines(2004)ATPIII的新特点着重多种危险因素糖尿病:危险性与冠心病相当(CHDriskequivalent)采用Framingham资料预测10年内发生冠心病的危险性识别出那些具有多项危险因素而需要更积极治疗者多种代谢危险因素(代谢综合征)强化治疗性生活方式的改变（TLC）脂质和脂蛋白分类的改进LDL胆固醇<100mg/dL—最佳HDL胆固醇<40mg/dL可分类的危险因素

从<35mg/dL起升高降低甘油三酯分界点更注意到轻中度增高对筛选/检出病人的新建议更主张全面的脂蛋白指标检查空腹血总胆固醇,LDL,HDL,TG次选非空腹总胆固醇和HDL如TC200mg/dL或HDL<40mg/dL，则查脂蛋白全套。饮食治疗降低饱和脂肪及胆固醇摄入量，至ATP中StepII水平。增加以下膳食成份，进一步降低LDL植物固醇stanols/sterols(2g/d)可溶性纤维(10–25g/d)更强调控制体重和体力活动主张更积极的生活方式干预(TLC)提高病人依从性的新策略包括以下两方面:治疗性生活方式改变(TLC)药物治疗对TG200mg/dL的病人LDL-C:主要治疗目标非-HDL胆固醇(Non-HDLcholesterol):次要治疗目标NonHDL-C=总胆固醇–HDL-C危险因素分类主要、独立危险因素生活习惯危险因素新的危险因素生活习惯危险因素肥胖(BMI30)缺少体力活动致动脉粥样硬化膳食新的危险因素脂蛋白(a)同型半胱氨酸致血拴因子(Prothromboticfactors)致炎症因子(Proinflammatoryfactors)空腹血糖偏高

亚临床型动脉粥样硬化影响LDL治疗目标的主要危险因素

(不包括LDL胆固醇)吸烟高血压(140/90mmHg或已在服用降压药)低

HDL-C(<40mg/dL)†

冠心病家族史(提前)一级亲属中男性冠心病<55years一级亲属女性冠心病<65years年龄(男性45岁;女性55岁)† HDL-C60mg/dL为“负性”危险因素;如符合此条，则从总危险因素数中减去一项危险因素数。糖尿病在ATPIII中,糖尿病被认为是危险性与冠心病相当的一项危险因素。与冠心病危险性相当的情况主要冠心病事件的危险与已患冠心病者相同。10年内发生冠心病硬指标的危险>20%。冠心病硬指标=心肌梗塞+冠心病死亡糖尿病是与冠心病相当的危险因素10内发生冠心病的危险

20%较高的冠心病死亡率急性心梗死亡率高

心梗后死亡率高与冠心病危险性相当的因素其它临床形式的动脉粥样硬化病变(周围动脉病变、腹主动脉瘤、有症状的颈动脉病变)糖尿病多种危险因素，10年内冠心病危险>20%危险性的评定主要危险因素计数对有多项(2项以上)危险因素者进行今后10年内心血管病危险性判定对有0–1项危险因素者不需做10年危险性判定多数病人的10年冠心病危险性<10%血脂和脂蛋白分组

（ATPIII，不考虑患者的危险分组）

LDL-C(mg/dL)<100 最适水平100–129 接近最适/高于最适水平130–159 边缘增高160–189 增高190 甚高危险分组冠心病和与冠心病危险相当的因素多种(2+)危险因素0至1项危险因素LDL目标(mg/dL)

<100

<130 <160影响LDL-C治疗目标的三种冠心病危险分组

不同危险组的LDL目标不同HDL－C分组HDL-C(mg/dL)<40 低60 高总胆固醇分组

总胆固醇(mg/dL)<200 希望达到水平200–239 边缘增高水平240 增高

治疗目标和方法不同程度危险组患者血脂治疗指征和目标危险分组LDL目标(mg/dL)开始TLC的LDL水平(mg/dL)开始药物治疗的LDL(mg/dL)冠心病或相当冠心病(10年危险>20%)<100100130(100～129:可选药)2+个危险因素(10年危险20%)<13013010年危险10～20%:13010年危险<10%:1600–1个危险因素<160160190

(160～189:可选降LDL药物)冠心病或冠心病相当危险者的降LDL-C治疗LDL-C基线值:130mg/dL强化生活方式治疗最大限度地控制其它危险因素与改变生活方式治疗的同时，考虑开始降LDL治疗冠心病或冠心病相当危险者的降LDL-C治疗基线(或治疗中)LDL-C:100–129mg/dL治疗选择降LDL治疗开始或强化生活方式治疗开始或强化降

LDL药物治疗代谢综合征的治疗强调减轻体重和增加体力活动其它脂质危险因素的药物治疗治疗高TG或低HDL-C贝特类和烟酸冠心病或冠心病相当危险者的降LDL-C治疗基线LDL-C:<100mg/dL不需要进一步降低

LDL推荐TLC治疗其它脂质危险因素TG增高HDL减低目前正在进行的一些临床试验还在研究进一步降低LDL的益处。具有2+危险因素和10年冠心病危险20%者

的降LDL-C治疗10年冠心病危险10–20%LDL-C目标<130mg/dL目的:降低短期和长期危险性如LDL-C130mg/dl，立即开始TLC如TLC治疗3个月后LDL-C仍130mg/dL，开始药物治疗具有2+危险因素和10年冠心病危险20%者

的降LDL-C治疗10年冠心病危险<10%LDL-C治疗目标l:<130mg/dL治疗目的:减少远期危险如LDL-C130mg/dL，开始TLC如TLC治疗3个月后LDL-C仍160mg/dL，考虑药物治疗。具有0-1项危险因素者的降LDL-C治疗多数患者10年冠心病危险<10%治疗目标:减少长期危险LDL-C目标l:<160mg/dL如

LDL-C160mg/dL，开始药物治疗。如TLC三个月后LDL-C190mg/dL，考虑药物治疗。如TLC三个月后LDL-C为160–189mg/dL，可选用药物降LDL-C。具有0–1项危险因素和

LDL-C160-189mg/dL

(TLC治疗后)者的降LDL治疗倾向于药物治疗的因素单个重度的危险因素存在多个生活方式危险因素和新的危险因素(如已测到)。降低LDL以外的益处:代谢综合征作为治疗的次级目标代谢综合征的一般特征腹型肥胖致动脉粥样硬化性异常脂质血症

甘油三酯增高

小

LDL颗粒

HDL-C降低血压增高胰岛素抵抗(糖耐量异常)促凝状态促炎状态

药物治疗药物治疗HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)降低LDL-C18–55%和甘油三酯7–30%升高HDL-C5–15%主要不良反应肌病肝酶升高禁忌证绝对:肝病相对:与某些药物合用HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)他汀类 剂量范围洛伐他汀 20–80mg普伐他汀 20–40mg 辛伐他汀 20–80mg氟伐他汀 20–80mg阿托伐他汀 10–80mg西力伐他汀 0.4–0.8mgHMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)(续)已经证明的治疗益处：减少主要冠心病事件减少冠心病死亡率减少冠心病治疗需求(PTCA/CABG)减少脑卒中减少总死亡率药物治疗胆酸螯合剂主要作用减少LDL-C15–30%升高HDL-C3–5%可能增高TG不良反应胃肠道不适/便秘减少其它药物吸收

禁忌症异常β脂蛋白血症甘油三酯增高(尤其>400mg/dL者)胆酸螯合剂药品

剂量范围胆酪胺 4–16gColestipol 5–20gColesevelam 2.6–3.8g胆酸螯合剂(续)已经证明的益处：减少主要冠心病事件减少冠心病死亡药物治疗烟酸主要作用降低

LDL-C5–25%降低

TG20–50%升高HDL-C15–35%不良反应:潮红,高血糖，高尿酸血症，上消化道反应，肝脏毒性作用禁忌证:肝病，重度痛风，溃疡病烟酸剂型

剂量范围直接释放 1.5–3g

(晶体)延迟释放 1–2g持续释放 1–2g烟酸(续)已经证明的治疗益处减少主要冠心病事件可能减少总死亡率药物治疗贝特类主要作用降低

LDL-C5–20%(TG正常者)可能升高

LDL-C(TG高者)降低TG20–50%升高HDL-C10–20%不良反应:消化不良，胆石症，肌病禁忌证:严重肝、肾疾病贝特类药物

剂量吉非罗齐 600mgBID非诺贝特 200mgQD安妥明 1000mgBID贝特类(续)已经证明的治疗益处减缓冠状动脉病变的进展减少主要的冠心病事件LDL-C控制目标:<100mg/dL多数病人需要药物治疗第一步是达到LDL-C目标第二步是处理其它的脂质和非脂质危险因素二级预防:冠心病和冠心病相当情况的药物治疗由于冠心病事件或治疗操作而住院者24小时内测

LDL-C如LDL-C130mg/dL，出院时给予降

LDL治疗LDL-C为100–129mg/dL，考虑给予降

LDL药物服药同时，开始生活方式治疗二级预防:冠心病和冠心病相当情况的药物治疗(续)一级预防中药物治疗的步骤如LDL未达标，较强药物治疗如LDL仍未达标，转诊监测患者的治疗反应和依从性开始给予他汀类、胆酸隔置剂或烟酸加大他汀类剂量，或加用胆酸隔置剂，或烟酸6周6周每4-6月如LDL达标，治疗其它脂质危险因素开始降LDL药物治疗一级预防的药物治疗第一步开始降

LDL药物治疗(在生活方式治疗3个月后)常用药物选择他汀类胆酸隔置剂或烟酸继续TLC6周后复查第二步加强降

LDL治疗(如LDL尚未达标)治疗选择增加他汀类剂量他汀类+胆酸隔置剂他汀类+烟酸6周后复查一级预防的药物治疗第三步如

LDL仍未达标，加强药物治疗或转诊治疗其它脂质危险因素(如存在)高甘油三酯(200mg/dL)低

HDL-C(<40mg/dL)监测治疗反应和对治疗的依从性(每4–6月)一级预防的药物治疗(续)特殊情况下的血脂异常特殊情况下的血脂异常:

LDL-C重度增高(190mg/dL)原因和诊断遗传性疾病单基因家族性高胆固醇血症家族性载脂蛋白

B-100缺乏多基因高胆固醇血症对家族成员进行检测，以发现患病的亲属特殊情况下的血脂异常:

LDL-C重度增高(190mg/dL)

(续)处理降低LDL的药物他汀类(大剂量)他汀类+胆酸螯合剂他汀类+胆酸螯合剂+烟酸特殊情况下的血脂异常:

甘油三酯升高血清甘油三酯的分类正常 <150mg/dL边缘升高 150～199mg/dL升高 200～499mg/dL重度升高

500mg/dL特殊情况下的血脂异常:

甘油三酯升高(150mg/dL)甘油三酯升高的原因肥胖和超重缺少体育活动吸烟过度饮酒特殊情况下的血脂异常:

甘油三酯升高甘油三酯升高的原因

(续)高碳水化合物饮食(占摄食中能量的60%以上)某些疾病(2型糖尿病,慢性肾衰,肾病综合征)某些药物(类固醇激素,雌激素,retinoids,大剂量β阻滞剂)各种遗传性血脂异常特殊情况下的血脂异常:

甘油三酯升高

(续)非HDL-C:次级目标非HDL-C=VLDL+LDL-C=(总胆固醇–HDL-C)VLDL胆固醇:为致动脉粥样硬化的残余脂蛋白非-HDL胆固醇:为血清甘油三酯200mg/d(尤其是200–499mg/dL)时的次级治疗目标非-HDL胆固醇的目标:LDL-C目标值+30mg/dL三种不同程度冠心病危险者LDL胆固醇

和非-HDL胆固醇目标的比较LDL-C目标(mg/dL)非-HDL-C

目标

(mg/dL)<100冠心病和与冠心病危险相当者(10年冠心病危险>20%)<130<130多个(2+)危险因素10年冠心病危险<20%<160<160 0–1项危险因素<190特殊的脂质异常血症:

甘油三酯增高非-HDL胆固醇:次级治疗目标治疗的一级目标:LDL胆固醇在治疗非-HDL目标前，应先达到

LDL目标对非-HDL增高者的治疗步骤强化TLC强化降

LDL药物治疗给予烟酸或贝特类治疗以降低

VLDL特殊的脂质异常血症:

甘油三酯增高甘油三酯重度增高(500mg/dL)者的治疗治疗目标:预防急性胰腺炎甚低脂饮食(占热卡摄入的15%或以下)常需降甘油三酯药物(贝特类或烟酸)降甘油三酯先于降

LDL

特殊的脂质异常血症:

HDL胆固醇降低低HDL胆固醇的原因(<40mg/dL)甘油三酯增高过重和肥胖缺少体力活动2型糖尿病吸烟碳水化合物摄入过多(占60%以上)某些药物(β-阻滞剂,同化类固醇激素)特殊的脂质异常血症:

HDL胆固醇降低低HDL胆固醇的处理LDL胆固醇是治疗的主要目标减轻体重和增加体力活动(如存在代谢综合征)非-HDL胆固醇为次要治疗目标(如甘油三酯

200mg/dL)对已有冠心病或与冠心病相当危险者，考虑烟酸和贝特类治疗。脂蛋白表现:主动脉粥样硬化性脂质异常血症(高TG,低HDL,小

LDL颗粒)LDL-C目标:<100mg/dL基线LDL-C130mg/dL多数病人需要用降低LDL的药物基线LDL-C100–129mg/dL可选用药物或非药物治疗基线LDL-C100mg/dL非-HDL-C:治疗的次要目标特殊的脂质异常血症:

糖尿病性脂质异常血症ImplicationsofRecentClinicalTrialsforNCEPATPIIIGuidelines

ATPIII:AnEvidence-BasedReportEpidemiologicalevidenceClinicaltrialsPrestatintrials(meta-analysis):ATPIISmallstatintrials

(meta-analysis)LargestatintrialsATPIIILDL-C:PrimaryTargetofLipid-LoweringTherapyPost–ATPIIIClinicalTrialsHPS(simvastatin40)PROSPER(pravastatin40)ALLHAT-LLT(pravastatin40)ASCOT-LLA(atorvastatin10)PROVEIT(pravastatin40vs.atorvastatin80)ATPIIIRecommendationsforHigh-RiskPatientsLDL-C130mg/dLRx:Drug+TLCLDL-C100–129mg/dLRx:options:LDL-loweringdrug,fibrates,nicotinicacid,orTLConlyLDL-C<100mg/dLRx:notreatmentrequiredHeartProtectionStudy:Design20,536UKadults(40–80years)High-riskpatients:CHD,PVD,diabetes,highBPVariableLDL-CatbaselineRx:simvastatin40mgvs.placebo(alsovitaminarm)5-yrstudyHeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.HeartProtectionStudy:Results13%

reductioninall-causemortality24%reductioninmajorvascularevents27%reductioninmajorcoronaryevents25%reductioninstroke24%reductioninrevascularizationHeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.HeartProtectionStudy:

MajorFindingsRiskreductionatallLDL-ClevelsRiskreductionatLDL-C<100mg/dLOlderpatientsbenefitedPatientswithdiabetesbenefitedHeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.HPS:ReductioninMajorVascularEventsAccordingtoBaselineLDL-C(mg/dL)%RelativeRiskReductionLDL-C

<100LDL-C

100–130LDL-C

>130-22%-30%-22%ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRisk(PROSPER)5804subjects(70–82yrs)athighriskRx:pravastatin40mgvs.placebo19%reductioninmajorcoronaryevents24%reductioninCHDmortality25%reductioninTIAs(nostrokereduction)Conclusion:

elderlypatientsbenefitfromLDL-C–loweringtherapyShepherdJetal.Lancet2002;360:1623–1630.ALLHATLipid-LoweringTrial10,355persons55yearsandhigherriskRx:pravastatin40mg(nonblinded)vs.usualcareHighcrossovertoactivetreatment(32%ofusual-caresubjectswithCHDatbaseline)NoreductioninmajorcoronaryeventsAfricanAmericansubgroupbenefitedALLHATOfficersandCoordinatorsfortheALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA2002;288:2998–3007.ASCOTLipid-LoweringArm10,305subjectswithhypertension

(40–79yrs)Primarypreventioninhigher-risksubjectsMeanLDL-C132mg/dLRx:atorvastatin10mgvs.placeboStudystoppedat3.3yr(positiveoutcome)29%reductionintotalcoronaryevents27%reductioninstrokeSeverPSetal.Lancet2003;361:1149–1158.PROVEIT4162patientspostacutecoronarysyndromeRx:pravastatin40mgvs.atorvastatin80mgOn-RxLDL-Clevels:pravastatin95mg/dL,atorvastatin62mg/dL2-yrmeanfollow-up16%reductionincompositeCVDendpointonatorvastatincomparedwithpravastatinCannonCPetal.NEnglJMed2004;350:1495-1504.WhatistheRelationshipbetweenLDL-CandCHDRisk?PossibleRelationshipbetweenLDL-CLevelsandCHDRisk(2001)CHD

Risk100LDL-C(mg/dL)Threshold:

Unnecessaryto

goverylowLinear:Thelower,thebetterCurvilinear:

Thelower,thebetter,

withdiminishingreturns01EvidenceforaCurvilinear(Log-Linear)RelationshipbetweenLDL-CandCHDRisk(2001)CHD

Risk

Curvilinear

or

Log-Linear100LDL-C(mg/dL)?ClinicalTrialsEpidemiologyHeartProtectionStudy

(5-YearTrial)Log

CHD

Risk100LDL-C(mg/dL)Simvastatin

40mg6026%ReductioninCVD22%ReductioninCVDSimvastatin

40mgHeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.PROVEIT–TIMI22(2-YearTrial)Log

CHD

Risk100LDL-CLevel60Pravastatin

40mg16%ReductioninCVDAtorvastatin

80mgCannonCPetal.NEnglJMed2004;350:1495-1504.“TheLower,theBetter”Relative

Risk

forCHD(LogScale)LDL-C(mg/dL)407010013016019001GrundySMetal.Circulation2004;110:227–239.WhentoStartLDL-LoweringDrugsLog

CHD

RiskLDL-C(mg/dL)130100Supported

byHPS,

PROVEITSupported

byAll

Major

Statin

TrialsNotSupportedbyPravastatinTrials;SupportedbyHPSHowLowtoLowerLDL-CinHigh-RiskPatients?LDL-C(mg/dL)TNT?

IDEAL?

SEARCH?Supported

byAll

Major

Statin

TrialsNotSupportedbyPravastatinTrials;SupportedbyHPSLog

CHD

Risk13010070RationaleforATPIII’s2001LowLDL-CGoal<100mg/dLEpidemiologyandclinicaltrialevidencecongruentdowntoLDL-Catleastaslowas100mg/dL(2001)NoclinicaltrialevidenceofbenefitfromachievingverylowLDL-CPracticalgoalwithstandardstatindosesSafetyofhighstatindosesnotdocumentedinlargeclinicaltrialsRationaleforNewTherapeuticOption:VeryLowLDL-CGoal<70mg/dLHPSresultsPROVEITresultsNotfinalwordonverylowLDL-CgoalsTNTIDEALSEARCHCandidatesforVeryLowLDL-CGoalof<70mg/dLVeryhighriskpatientsEstablishedatheroscleroticCVD+multipleriskfactors(esp.diabetes)+severeandpoorlycontrolledriskfactors(e.g.,cigarettesmoking)+metabolicsyndrome(highTG,lowHDL-C)+acutecoronarysyndromes(PROVEIT)ConsiderationsandLimitationsforAchievingVeryLowLDL-CLevelsDangersfromverylowLDL-C(unlikely)Sideeffectsofhighdrugdoses(stillunderstudy)HighbaselineLDL-Clevels(>150mg/dL)Maximumdruglowering:about50%ImplicationsofRecentLDL-LoweringTrialsHigh-riskpatientswithvariousLDL-ClevelsPatientswithdiabetesOlderpatientsAcutecoronarysyndromesModeratelyhighriskpatientsImplicationsofRecentLDL-LoweringTrialsHigh-riskpatientswithvariousLDL-ClevelsLDL-C130mg/dL:drug+dietLDL-C100–129:LDL-loweringdrugpreferred(overotheroptions)LDL-C<100mg/dLVeryhighriskpatients:LDL-Cgoal<70Otherhigh-riskpatients:optionaltherapiesincludingstatins,fibrates,nicotinicacidImplicationsofRecentLDL-LoweringTrialsPatientswithdiabetesHPSsupportsATPIII’shigh-riskstatusBenefitofstatintherapy(HPS,CARDS)OlderpatientsBenefitofLDLlowering(HPS,PROSPE