GC检查中专业检查的流程与技巧讲义

GCP检查中

专业检查的流程与技巧王全楚1王全楚

博士科主任、主任医师国家药监局GCP检查员济南军区感染病专业主任委员河南省感染病学会副主任委员河南省热带医学和寄生虫病副主委河南医院管理协会传染病分会副主委济南军区感染病诊疗中心主任新乡医学院教授、硕士生导师获军队和省科技进步奖6项。主编专著8部。发表论文240篇。讲者介绍2药品现场检查的十三要、戒1要谋定而后动，戒仓促出征2要亲力亲办，戒拿来主义3要多看多问，戒随意指导4要抢占先机，戒错失良机5要捕捉异常，戒熟视无睹6要打破常规，戒循规蹈矩7要敏查勤记，戒雍容懒散8要抽丝驳茧，戒浅尝辄止9要及时梳理，戒留有缺憾----国家FDA药品认证管理中心刘渊副主任3药品现场检查的十三要、戒10要善于交流，戒强词夺理11要精准报告，戒八股文章12要科学检查，戒机械教条13要智慧负责，戒圆滑躲避4主要内容一、新申请专业现场检查的基本流程二、复核专业现场检查中的常见问题三、检查员需要重点把握的几个问题5启动会组织管理（检查与考核）辅助科室检查各专业医疗设施设备制度和SOP评定并撰写现场检查报告结束会议抽查考核一、现场检查基本流程及SOP（听汇报、提问题、查现场）听汇报61、听汇报：从专业汇报中了解基本信息科室专业特色、学术地位、科研成果等PI简介（担任学术职务、GCP培训、论文等）学科梯队及培训情况病床数、门诊数、住院数管理制度、SOP目录近年参加的药物临床试验情况7新申请认证专业情况一览表专业地位特色人员PI床位门诊量年收治GCP培训专业SOP呼吸消化血液普外骨科麻醉妇科儿科急诊82、提问题：GCP知识现场考核GCP及有关药物临床试验的其他法规和规范性文件药物临床试验技术知识本机构，或本专业制定的管理制度、技术设计规范和标准操作规程仪器设备的操作使用9专业科室临床试验研究团队的组成科主任主要研究者研究者CRC科室秘书（兼二级质量管理员）一级质量管理员受试者10（1）对专业业负责人提问问申报药物临床床试验新专业业目的是什么么？新药临床试验验项目来后应应该怎么做？？需要申办者提提供什么材料料？药检报告告来源？专业的质量保保证体系如何何？临床研究方案案制定的主要要内容是什么么？本专业特色的的SOP，并并有规范的格格式、起草人人、审校人、、批准人均亲亲笔签字。11（2）科室室秘书的资质质要求经过GCP培培训具备一定药物物临床试验工工作经验熟悉药物临床床试验法规和和流程了解本专业不不同药物试验验的特殊要求求能指导一级质质量管理人员员工作具有较强的计计算机文字处处理能力，及及一定的档案案管理知识12科室秘书的职职责-平时提起并参加科科室药物试验验管理制度和和SOP文件件的制定、增增补、修订。。定期组织科室室研究人员进进行GCP、、SOP等相相关知识学习习。管理试验相关关文件。协调科室相关关人员接受视视察、稽查、、监察。协助管理、分分配试验用仪仪器设备。13科室秘书的职职责-具体试试验参与试验方案案、SOP制制定修改。进行试验成本本的预算，协协助科主任与与申办者洽谈谈试验协议。。协助申办者组组织科室启动动会。对科室临床试试验的质量进进行督察。14不良事件的定定义，不良事事件与不良反反应的区别，，如何判断不不良反应（5级评判）？？SAE的定义义、处理及报报告盲法有几种？？如何设计？？什么是盲态审审核？Ⅰ级揭盲、Ⅱ级揭盲各期临床试验验的定义、目目的、最低病病例数专业可能涉及及的问题15对照试验设计计有哪几类？？选择对照药的的原则门诊病人如何何保证资料可可溯源？批件由SFDA发，有效效期多长？盲底保存在何何处，何时需需要紧急破盲盲？原始资料包括括哪些？专业可能涉及及的问题16监查、稽查、、视察的定义义PI需签字的的文件依从性的计算算方式？ITT、PP、SS、FAS的定义义PI需要具备备的条件总结报告应该该包括哪些内内容？专业可能涉及及的问题17（3）研究究护士（CRC）CRC,clinicalresearchcoordinator，临临床研究协调调员，又称研研究护士studynurse在西方国家，，CRC作为为一项专门的的职业有30多年的历史史。欧美CRC的的专业背景以以护士出身居居多，约占60％，其次次是药剂师15％～20％；其他他还有检验技技师、以及有有医学、生物物学专业背景景的CRC，，甚至还有秘秘书等其他专专业出身的CRC。除不能直接对对受试者进行行诊断与治疗疗以外，CRC的工作范范围涉及到临临床试验的其其他各个方面面。18CRC资质要要求有一定的医药药与试验研究究的基础知识识。在独立承担CRC工作前前，应培训GCP、医学学伦理学、药药学、专科知知识。责任心强。工作时间、工工作场所相对对固定。有一定的计算算机操作知识识。19CRC工作职职责向受试者解释释试验目的、、试验内容，，获取知情同同意，帮助研研究者进行入入组。通过经常的电电话随访等手手段，及时发发现不良事件件并追踪预后后。按照方案规定定的随访时间间窗协调受试试者与研究者者的日程，安安排随访时间间。实施某些物理理检查：如测测体温、量血血压、心电图图检查等。进行临床标本本的采集，把把要送往中心心实验室的标标本进行离心心等预处理，，并确保标本本运送前按规规定保存。试验药与试验验中所用药物物的管理：①①服药指导导、剩余药物物的确认、回回收，服药依依从性的计算算等。②合合并用药的记记录、管理。。20CRC工作职职责临床检查结果果管理：发现现异常结果，，及时报告研研究者。CRF填写(与临床判断断无关的，从从原始资料的的转录)，电电子数据上传传。归档试验文件件。21GCP、SOP、monitor、、sponsor的含义药物的接收、、保管、发放放、回收全过过程，与机构构制订的试验验药物管理制制度一致？发现不良事件件怎么办？SOP由谁制制订，谁来执执行？专业护士可能能涉及的问题题223、看现场：：硬件设施及资资料受试者接待室室资料柜制度、SOP、证书、论论文、研究资资料等抢救设备重症监护病房房、心电监护护仪、呼吸机机、抢救车等等检查急救药品品，确保无过过期或批号不不清的药，有有急救药品目录交班本本（详细登记记药品的效期期、批号）试验药物柜专人管理、专专柜带锁、专专门记录（若若有冰箱也应应带锁）有温、湿度计计、药物发放放登记本23检验科（生化室、常规规室、细菌室室）提供近三年年卫生部室间间质量检测报报告及室内质质检报告。检验科提供各项检查查的SOP。。检验科、放射射科应保证各专业药药物临床研究究的实验室检检查结果的可可溯源性。病案室应保证药物临临床研究病历历可溯源。辅助科室硬件件及资料24实验室数据保保存多少年？？接受临床试试验的标本本有无记录录？细菌培养标标本多长时时间处理？？辅助科室可可能涉及的的问题25文挡资料管理制度药物临床试试验各项管管理制度药物临床试试验质量保保证体系标准操作规规程本专业药物物临床试验验方案设计计规范本专业药物物临床试验验急救预案案本专业仪器器管理和使使用的SOP其他有关SOP26研究人员的的培训证明明、资质证证明（学历历、行医资资格、技术术职称等））专业负责人人的履历、、在核心期期刊上发表表的药物研研究的论文文、参加过过药物临床床试验的证证明专业内部开开展的培训训证明为开展药物物临床试验验而拟定的的试验药物物接收、发发放、回收收、及剩余余药物退回回的记录本本（表）27复核专业的的文档资料料制订有上述述新申请专专业的管理理制度、标标准操作规规程和研究究人员的各各项证明药物临床试试验工作情情况：试验方案、、知情同意意书、质量量保证的实实施、试验验记录、数数据统计与与统计分析析、试验用用药品的管管理、不良良事件、多多中心试验验28正在进行或或已完成的的临床研究究项目资料料原批准、新申报专业均必须须保证数据据可溯源新申报专业业尽量提供供已参研的的项目资料料病历记录的的及时性和和完整性抽查部分资资料进行溯溯源29二、复核专专业现场检检查的常见见问题301.临床试试验实施前前试验机构和和专业的资资质和研究究条件生物等效性性试验的床床位配备不不足（18~24例例）临床检测项项目外包机机构不具备备必要条件件*研究者的资资质不具备资质质的人员承承担研究者者职责PI缺乏乏足够时间间和精力，，形式签名名伦理委员会会批件过于依赖组组长单位，，缺乏本机机构应有的的伦理审查查方案的修订订未及时报报送伦理审审查或备案案SFDA备备案及抄送送试验机构构当地药监监部门*31试验方案和和可操作性性方案定稿后后未见印发发的正式版版本方案正式版版本无研究究者和申办办者等各方方签字方案设计缺缺乏可操作作性导致违违背方案试验用药的的生产条件件和检验报报告书GMP证明明或承诺文文件；检验验报告书的的品名、批批号相关SOP、对研究究者的培训训缺乏实施方方案必要的的SOP；；培训人员员、内容及及记录可被研究者者接受的合合格的监查查员对监查员缺缺乏资质的的确认和档档案记录32试验中：关于伦理和和受试者保保护在获得伦理理委员会批批件前就入入组病人筛选早于知知情同意书书的签署知情同意书书签名伪造造知情同意书书的签署不不当（监护护人、代理理人、日期期缺漏涂改改）未告知研究究者的联系系方式和可可能的不良良反应未提供知情情同意书副副本给受试试者知情同意书书做修订后后，未再次次取得受试试者同意33关于伦理和和受试者保保护知情同意书书内容不当当、不全或或难以理解解知情同意的的场所不合合适知情同意的的过程不当当（未向受受试者详细细解释必要要的内容；；不给受试试者考虑的的时间；采采取胁迫或或引诱的方方式，如中中途退出不不予报销、、不予赔偿偿等等）SAE和AE的处置置不当、报报告不及时时试验结束后后未继续跟跟踪及处置置必要的SAE和AE343.研究人员研究人员具具体履行职职责与主要要研究者的的授权不一一致研究者自行行进行临床床样本的检检测而非送送交实验室室参加研究人人员对试验验方案和SOP的相相关内容不不熟悉缺少与该试试验方案和和SOP等等相关的培培训记录研究者简历历未及时更更新353.试验方方案的符合合性未能按规定定保持盲态态违反方案规规定的随机机原则（分分头入组、、增补病例例等）受试者不符符合入排标标准，仍予予入组方案规定的的检查项目目和时间点点缺漏未遵循规定定的访视时时间窗疗效、AE等判断失失当发错药物或或用错剂量量、未按方方案规定的的时间和剂剂量用药未记录合并并用药、未未禁用规定定药物对违反方案案的受试者者未按规定定退出或剔剔除出现方案偏偏离的情况况，没有及及时记录和和说明364试验原原始数据与与CRF不能提供住住院或研究究病历（包包括筛选后后未入组））原始病历中中无任何与与临床试验验有关的记记录或记录录不全、无无用药处方方及起止日日期原始病历修修改不规范范，无修改改者签名、、日期和原原因。受试者日记记卡不全或或丢失。原始病历、、CRF和和日记卡的的时间、发发药记录等等不吻合缺原始报告告单和检验验通知单、、机器改为为手工检测测检验报告、、图谱缺基基本信息（（姓名、日日期、裁掉掉等）37检验报告单单不符、缺缺原始签章章等，热敏敏纸未复印印图谱和他人人的雷同（（心电图、、影像资料料等）指标值换算算时，未记记录原始数数据的计算算公式和计计算过程是否异常值值及有无临临床意义判判断明显错错误AE及合并并用药在CRF中漏漏报CRF数据据录入与原原始报告不不一致电子数据无无法溯源或或不一致（（设备或软软件系统变变更？）计算机系统统的用户名名和密码共共享电子CRF未保留最最终确认的的纸质打印印版试验资料和和电子数据据未按规定定归档保存存385试验药药品管理的的常见问题题药品的包装装难以维持持盲态且无无相应措施施药物接收记记录信息不不全、批号号不吻合药品分发、、回收、销销毁记录不不准确、不不完整、不不及时研究中心遗遗失药品、、药品分发发错误受试者未向向研究中心心归还未用用完的药品品或用过的的外包装研究中心未未对所分发发、使用及及归还药物物的数量进进行计数及及核对，数数量不平衡衡药物物储储存存条条件件不不当当，，未未按按规规定定进进行行温温湿湿度度控控制制过期期药药物物仍仍用用于于临临床床试试验验396分分析析实实验验室室检检测测的的常常见见问问题题生物物样样本本及及处处理理过过程程中中的的编编码码缺缺乏乏唯唯一一性性，，混混淆淆样本本的的采采集集、、前前处处理理、、转转运运和和接接收收、、储储存存缺缺乏乏必必要要的的SOP、、记记录录不不完完整整（（内内部部、、外外包包））样本本无无专专人人保保管管、、无无保保管管记记录录，，难难以以查查找找溯溯源源仪器器使使用用记记录录与与项项目目实实施施过过程程不不吻吻合合对照照品品、、参参考考品品等等缺缺乏乏来来源源证证明明、、未未建建立立登登记记管管理理制制度度、、超超过过有有效效期期使使用用检测测方方法法的的建建立立和和方方法法验验证证的的记记录录不不完完整整重复测定及数数据处理原则则的SOP缺缺乏或合理407质量控制制和质量保证证体系薄弱机构缺乏足够够的资源开展展质量监督检检查办公条件人员（保证时时间和精力，，专职化）专业内部的质质量控制计算机系统和和数据管理缺缺乏制度专业质控缺乏乏落实相关记录自查、监查报报告和反馈的的书面记录不不全无发现问题的的改进措施、、跟踪和确认认记录未对研究中偏偏离方案的情情况进行总结结管理制度和SOP缺乏及及时更新和改改进418、需要关注注的其他常见见问题试验用品及文文件资料的交交接记录及内内容不完整研究病历、患患者日记、CRF的设计计不当以CRF代替替研究病历，，致使原始记记录不完整CRF未设计计填报必要的的数据患者日记的可可操作性差，，数据失真，，与研究者记记录不吻合缺乏必要的原原病史的门诊诊病历复印件件429.药品注注册研制现场场核查的要求求：针对试验项目目（项目核查查）试验条件（根根据试验方案案要求）试验记录（原原始记录、CRF与总结结报告）数据溯源（原原始数据与图图谱、仪器使使用记录）逻辑关系（时时间、试验过过程、技术面面、人员）全貌和细节并并重真实、准确、、完整4310国际多多中心试验中中出现的一些些新问题电子化和网络络的广泛应用用电子CRF资料网络传输输电子日记设立中心实验验室进行标本本检测的试验验日益增多标本留取标本处理保存存标本的规范运运送一些国际多中中心试验临床床试验过程复复杂要求高观察内容多时间跨度大44三、检查员需需要重点把握握的几个问题题1.专业检查查的四个重点点：职责、质质控、SAE、SOP2.评判标准准的把握与文文件撰写3.检查员的的团队意识与与分工协作45职责不明、分分身乏术研究人员工作作分工细化PI、研究者者、QA、药药物管理员科室秘书、CRC+1.专业检查查重点之一：：各级人员职职责46不明晰、不具具体不够细化、缺缺乏可操作性性+1.专业检查查重点之二：：质量控制体体系47知情不报大事化小概念模糊随访不够+1.专业检查查重点之三：：SAE上报报和处理48复制转抄、没没有特色项目不全、不不成体系内容不熟、无无可操作性+1.专业检查查重点之四：：SOP492.评判标准准的把握与文文件撰写讨论汇总填写评分表书写检查意见见书写现场检查查报告50讨论汇总时，，评判标准的的把握求真务实，以GCP及SFDA发布的正式文文件为依据，，进行判断重在检查，不不下结论多问少讲，不要轻易对对被检查单位位妄加指责，，或不负责任任的建议重视证据，对检查结果果，得出的结结论应以事实实为依据51书