持续稳定性试验条件,20℃±2℃还是25℃±2℃

持续稳定性试验条件，20°C±2°C还是25°C±2°C对已上市药品进行持续稳定性考察，是保证药品安全性、有效性和质量可控性的重要手段。然而，对于药品标准规定“阴凉贮存”的药品，目前却没有与药品标示贮存条件相对应的长期稳定性试验标准条件。对阴凉贮存药品的持续稳定性考察该如何进行，在企业从业人员和药品监管人员中也有不同的认识。本文对此试析一二。20°C±2°C还是25°C±2°C?《药品生产质量管理规范》（2010年版，以下简称GMP）是药品生产和质量管理的基本准则。《药品管理法》第四十三条明确规定：“从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求”。现行GMP条款第十章“质量控制与质量保证”中，整个第三节内容都是针对持续稳定性的考察，具体规定了持续稳定性考察的各项要求：第231条明确了持续稳定性考察的目的，第234条规定了持续稳定性考察方案的具体内容：第二百三十一条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；（三）检验方法依据；（四）合格标准；（五）容器密封系统的描述；（六）试验间隔时间（测试时间点）；（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。此处，对考察样品的贮存条件规定为：应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。2020年版《中国药典》四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则中规定，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验，其中长期试验供试品贮存条件为“温度25°C±2°C或温度30°C±2°C”，对于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。按照《中国药典》凡例规定，药品的贮存条件阴凉为不超过20°C,常温（室温）系指10C〜30C。对于药品标准规定常温贮存的药品，做持续稳定性考察选择《中国药典》长期试验所规定的温度，选择上述任一温度即可；但对于药品标准规定阴凉贮存的药品，却没有与药品标示贮存条件相对应的长期稳定性试验标准条件。无论选哪个温度都超出标示的贮存温度，企业该如何选择呢?监管人员意见不一笔者在工作中发现，不只是企业有困惑，检查员中观点也不统一。一种观点认为：对于阴凉贮存药品的持续稳定性考察，可按照《中国药典》（2020年版）长期试验供试品贮存条件，选择25C±2C来做。持此种观点的人认为,这样做才符合GMP及药典的要求。至于超出了药品标准规定的不超过20C的贮存温度，则可认为是在做挑战试验一一如果25C条件下都合格，阴凉条件就更没有问题了。另一种观点则认为，阴凉贮存药品的持续稳定性考察应选择20C±2C的条件来做。实践中持有此观点的企业从业人员和检查员不在少数，此观点的理由主要来自于国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）2017年8月30日作出的一则回复：对做持续性稳定性考察是按照质量标准的贮存条件，还是按照药典长期试验的规定进行，需要结合研发申报时的资料，如当时在25C±2C进行的长期稳定性研究则应保持一致，其他情况建议在温度20C±2C条件下开展。还有人则建议，企业可在不同温度下分别进行药品的持续稳定性考察，既可以规避法律风险，又能达到实际考察的目的。但这样也会给企业带来资源的浪费，增加无效劳动，以及易带来管理混乱、影响质量管理体系有效运行的风险。充分理解持续稳定性考察的目的按照《药品管理法》要求，企业应依照GMP要求组织生产，最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，保证的药品质量。GMP条款很多，包括正文及十几个附录，有些规定比较原则，有些则比较具体。笔者认为，正确理解运用GMP要把握好目的性，对有争议的条款先不要想“怎么去做”，先弄清楚这么要求的目的是什么。以本文探讨的问题为例，要先理解做持续稳定性考察的目的，是为了确定药品在标示的贮存条件下是否符合质量标准的各项要求。在超出标示的贮存条件下，比如按照GMP要求，阴凉贮存药品在25C±2C条件下做持续稳定性考察，虽合法但不合理，做出来的结果也就失去了做持续稳定性考察的意义。然而，药审中心的回复并不具有法律效力，如按照上文药审中心的回复，对阴凉贮存药品采取20C±2C条件下开展持续稳定性考察，又陷入了“合理但不合法”的局面。而且，按照GMP要求，某些情况下应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品，重新加工、返工或回收的批次，都应当考虑列入考察，对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查，必要时应当实施召回。有文章称“温度和湿度的变化会影响药品的有效期，有试验显示温度升高2C，产品的有效期将会缩短20%”。如果按长期试验的25°C±2°C来做，结果不符合质量标准或有重大不良趋势的可能性更大，如出现不符合质量标准的结果，企业是否该采取措施？此外，持续稳定性考察的对象是已上市药品；至于上文有人提出的“挑战试验”，那是药品上市前研究的事情，更不是持续稳定性考察关心的问题。建议：在GMP中增加特殊性规定笔者认为，GMP规定持续稳定性考察样品的贮存条件，“应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。”——该规定本身没有问题。长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，试验的对象主要是研发申报阶段的药品，目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，为制定药物的有效期提供依据。但药典的长期试验，除上述提到的温度25C±2C或温度30C±2C，还规定对温度特别敏感的药物可以在温度5C±3C的条件下放置；对拟冷冻贮藏的药物，长期试验可在温度-20C±5C下放置。这几个温度分别对应于贮存条件为常温（10°C〜30°C）、冷处（2C〜10°C）、冷冻，唯独没有与阴凉贮存（不超过20C）相对应的条件。我国药典中长期试验的温度25C±2C或温度30C±2C，是根据国际气候带制定的，符合我国自然地理特点。药典的长期试验主要是研发申报阶段为确定药品的有效期而做。既然药典的长期试验中没有与阴凉贮存药品对应的温度条件，而我国阴凉贮存的药品占比又很大，就需要对GMP条款进行修改。笔者建议，对GMP第234条考察样品的贮存条件修改为：应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人