临床药理学之常用抗菌药物的合理使用

常用抗菌药物的合理使用抗菌药基本分类：包括抗生素和人工合成抗菌药抗生素β-内酰胺类包括青霉素类和头孢菌素类氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类多粘菌素类四环素类氯霉素类其他类如万古霉素类人工合成抗菌药喹诺酮类磺胺类其他抗菌药类包括甲氧苄啶(TMP)硝基呋喃类硝基咪唑类青霉素类青霉素G及其衍生物：青霉素、青霉V、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林

氨基广谱青霉素及酶抑制剂联合剂：氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、匹氨西林、仑氨西林、海他西林、巴氨西林、酞氨西林

酰脲类广谱抗生素及酶抑制剂联合制剂：羧苄西林、哌拉西林、哌拉西林/三唑巴坦、替卡西林、呋苄西林、磺苄西林、美洛西林、阿洛西林、阿帕西林

其他：美西林、匹美西林头孢菌素类一代头孢菌素：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢唑啉、头孢硫脒、头孢沙定

二代头孢菌素：头孢克洛、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多

三代头孢菌素：头孢克肟、头孢泊肟、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢他美、头孢哌酮、头孢妥仑、头孢地嗪、头孢丙烯、头孢布烯

三代头孢菌素与酶抑制剂联合剂：头孢哌酮/舒巴坦

四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹胺、头孢匹罗头霉素类头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦氧头孢类拉氧头孢、氟氧头孢

碳头孢类氯碳头孢单环β－内酰胺类氨曲南碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆氨基糖苷类来源于链霉素的品种及其衍生物：链霉素、妥布霉素、大观霉素、阿米卡星、地贝卡星、核糖霉素、新霉素、巴龙霉素、利维霉素

来源于小单胞菌的品种及其衍生物：庆大霉素、西索霉素、依替米星、萘替米星、异帕米星、小诺米星、阿司米星四环素类四环素、土霉素、多西环素、米诺环素、金霉素、胍甲环素、地美环素、美他环素酰胺醇（氯霉素）类氯霉素类、甲砜霉素大环内脂类14元大环内脂类（红霉素类）：红霉素、琥乙红霉素、依托红霉素、罗红霉素、地红霉素、克拉霉素、竹桃酶素

15元大环内脂类：阿奇霉素

16元大环内脂类：麦白霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、吉他霉素乙酰、交沙霉素、罗他霉素其他类抗生素糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁

林可霉素类：林可霉素、克林霉素

其他：磷霉素、多黏菌素B、黏菌素、新生霉素、杆菌肽、夫西地酸钠磺胺类磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶、柳氮磺吡啶

局部用磺胺：磺胺嘧啶锌、磺胺嘧啶银、磺胺脒隆、磺胺醋酰钠硝基呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮

喹诺酮类第一代喹诺酮：萘啶酸

第二代喹诺酮：吡哌酸、新恶酸、甲氧恶喹酸、西诺沙星

第三代喹诺酮：诺呋沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、司氟沙星、芦氟沙星

第四代喹诺酮：左氧氟沙星

其他；莫西沙星、托氟沙星、加替沙星噁唑烷酮类利奈唑胺抗菌药物的作用机制干扰细菌细胞壁合成损伤细菌细胞膜抑制细菌蛋白质合成抑制细菌核酸合成干扰细菌的能量代谢增强吞噬细胞的功能干扰细菌细胞壁合成革兰阳性菌细胞壁革兰阴性菌细胞壁注：肽聚糖又称黏肽作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物

磷霉素、环丝氨酸作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物

万古霉素、杆菌肽作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物

β-内酰胺类干扰细菌细胞壁合成损伤细菌细胞膜革兰阳性菌细胞壁革兰阴性菌细胞壁损伤细菌细胞膜化学结构中含有带正电的游离氨基，与革兰氏阴性菌细胞膜上磷脂带负电的磷酸根结合，使细胞膜受损多粘菌素类抑制细菌蛋白质合成氨基糖苷类作用靶点大环内酯类作用靶点林可霉素作用靶点抑制细菌蛋白质合成与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程

氨基糖苷类与30S亚基结合，阻碍肽链形成

四环素类与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长

氯霉素、林可霉素和红霉素(三者不可联用）抑制细菌核酸合成抑制DNA回旋酶

喹诺酮类抑制RNA聚合酶

利福霉素类，如利福平抑制细菌嘌呤和嘧啶核苷酸的合成

磺胺类，甲氧苄啶干扰细菌的能量代谢氧化磷酸化的抑制剂

抗霉素A、寡霉素等增强吞噬细胞的功能增强中性颗粒细胞的趋化、吞噬和杀菌能力，杀死体内感染微生物

头孢地嗪、亚胺培南等常用抗菌药物的特征β-内酰胺类抗生素氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物（林可霉素类、氯霉素类、磷霉素类、多肽类、抗真菌药）β-内酰胺类（β-Lactams）青霉素类青霉素G等；头孢烯类头孢氨苄等；非典型β-内酰胺类头霉素类头孢美唑头孢西丁头孢米诺头孢替坦氧头孢烯类拉氧头孢碳青霉烯类与青霉烯类亚胺培南单环菌素类氨曲南β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂特征-1结构特点：具有β-内酰胺环，结构不稳定，粉针剂。作用机理：与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，干扰细菌细胞壁的合成。抗菌特点：繁殖期杀菌剂。药效特征：药效呈时间依赖性，即药效取决于

T（C>MIC），最佳血药浓度为

4-5MIC,达到10倍时，作用反而下降特征-2联合用药：与四环素类、氯霉素、大环内酯类等抑菌药联用，呈现拮抗作用，疗效降低。与大环内酯类联用抗绿脓杆菌等…协同，可破坏生物膜

扩大抗菌谱。大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成，清除细菌生物被膜的细菌，当生物被膜被大环内酯类抗生素破坏后，β内酰胺类抗生素就能发挥其强大的杀菌作用而将细菌清除，两者联合相得益彰。

与氨基糖苷类抗生素联合应用，呈现协同作用，但不可同瓶滴注，因氨基糖苷类的糖氨基与β-内酰胺环交联断裂生成氨基酰胺化合物而失活。

给药方案：t1/2短，无明显PAE，应保持大部分时间内C>MIC，日剂量q12h-q6h，NS100ml,静脉给药。头孢菌素类-小结

名称一代二代三代四代G+菌+++++++++G－菌+++++++++肾毒性++++++—β-内酰胺酶稳定性++++++++++透入脑脊液∕∕√√一代头孢菌素（1962-1970）对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用G-菌作用差（流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希氏）对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于二、三代头孢菌素。对G-杆菌产生的β-内酰胺酶稳定性差半衰期短不易透过血脑屏障有一定肾毒性对绿脓杆菌和厌氧菌无效。二代头孢菌素兼顾G+及G-菌对绿脓杆菌和厌氧菌无效。β-内酰胺酶稳定性增加血半衰期较短无显著肾毒性三代头孢菌素G-菌作用强，G+作用大多较差β-内酰胺酶高度稳定，其稳定性依次为：头孢他啶>头孢曲松>头孢噻肟>其它三代头孢>头孢哌酮对超广谱酶（ESBL）不稳定，对染色体介导的I类酶（Ampc酶）不稳定。不合理应用容易导致ESBL产生。基本无肾毒性对沙雷杆菌、铜绿假单胞菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。戒酒硫样反应戒酒硫样反应：又称双硫仑样反应或双硫醒样反应，多发生于应用头孢哌酮或甲硝唑等药物期间或用药后发生。其主要表现是头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、心悸不适、气促、嗜睡、出现幻觉、面部潮红、心率加快、血压下降等。临床表现多出现于饮酒后15～30分钟或静脉注射含乙醇的溶液时，数小时症状可消失。用药期间和停药5日内病人不得饮酒或口服、注射含乙醇的药物。

男性，嗜酒，因胆囊炎给予抗菌药物治疗，恰好朋友来探望，小酌，后有明显的恶心、呕吐、面色潮红、血压下降，这种现象与下列哪种药物有关？A头孢他定

B头孢孟多

C头孢呋辛D羧苄西林

E阿莫西林乙醇→乙醛乙酸→H2O+CO2乙醛脱氢酶关于修订头孢曲松钠说明书中警示语和注意事项的通知

国食药监注[2007]88号2007年2月15日一、头孢曲松钠制剂说明书增加警示语：“本品不能加入哈特曼氏（乳酸林格氏液）以及林格氏等含有钙的溶液中使用。本品与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。”二、说明书注意事项没有注明“本品不能加入哈特曼氏（乳酸林格氏液）以及林格氏等含有钙的溶液中使用”的，应当增加该内容。四代头孢菌素更易透细菌外膜，菌体内浓度高；与青霉素结合蛋白的亲和力更强；对G-杆菌活性增强，特别是抗绿脓活性增强。对细菌所产生的AMPC酶稳定，但对超广谱ß-内酰胺酶（ESBLs）不稳定。

抗菌谱更广，对革兰氏阳性球菌作用较三代头孢菌素强，与一代头孢菌素类似。半衰期略长，约2小时，可用药Bid。常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟

非典型β-内酰胺类-碳青霉烯类

特点：抗菌谱广，对G＋、G－菌、厌氧菌作用显著；对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。但可被金属β-内酰胺酶水解灭活.临床应用：适用于各种敏感菌所致的危重感染，可用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。

临床应用的碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类肾肽酶抑制剂名称复方名称亚胺培南imipenem

西司他丁cilastatin

泰能tienem

帕尼培南panipemem

倍他米隆bectamipron

克倍宁carbenin

美洛培南meropenem

不需与肾肽酶抑制剂同用美平，倍能merrem

比阿培南Biapenem不需与肾肽酶抑制剂同用安信厄他培南Ertapenem

不需与肾肽酶抑制剂同用Invanz

怡万之单环β-内酰胺类单环β-内酰胺类：氨曲南（君刻单）是首先应用于临床的单环β-内酰胺抗生素，由施贵宝公司开发，1997年进口我国氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，与大多数β-内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生β-内酰胺酶，同时对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定

头霉素类头霉素类：第一代，头霉素C；第二代，头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦；第三代，头孢拉宗，头孢米诺，和属于这一代的氧头孢烯：如氟氧头孢、拉氧头孢对产生β-内酰胺酶的厌氧菌，如类杆菌有较高的稳定性氨基糖苷类抗生素

三、

氨基糖苷的抗G-菌作用革兰阴性菌氨基糖苷类庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星淋病奈瑟氏菌OOOO脑膜炎奈瑟氏菌OOOO卡他莫拉菌＋＋＋＋流感嗜血杆菌＋＋＋＋大肠埃希氏菌＋＋＋＋克雷伯氏菌＋＋＋＋肠杆菌＋＋＋＋志贺氏菌＋＋＋＋粘质沙雷氏菌＋＋＋＋普通变形杆菌＋＋＋＋不动杆菌O＋O铜绿假单胞菌＋＋＋＋

氨基糖苷的抗G+菌作用革兰阳性菌氨基糖苷类庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链球菌A、B、C、G组OOOO肺炎链球菌OOOO粪肠球菌SSSS屎肠球菌SOOO金黄色葡萄球菌属（MSSA）＋＋＋＋金黄色葡萄球菌（MRSA）OOOO表皮葡萄球菌±±±±＋：通常临床有效或敏感菌超过60％空白：尚无资料±：缺乏临床试验或30～60％敏感菌；O：临床无效或敏感菌少于30％S：与青霉素（氨苄西林）有协同作用氨基糖苷的抗厌氧菌作用氨基糖苷类厌氧菌庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星放线菌OOOO脆弱拟杆菌OOOO产黑素普雷澳氏菌OOOO艰难梭菌OOOO消化链球菌OOOO氨基糖苷类的耳、肾毒性毒性试验数病例数毒性（%）肾庆大霉素妥布霉素奈替米星阿卡米星70385021402321302360114414.012.98.79.4耳蜗庆大霉素妥布霉素奈替米星阿卡米星28143613189557213387138.36.12.413.9前庭庆大霉素妥布霉素奈替米星阿卡米星862165352899902173.23.51.42.8适应证中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。中、重度铜绿假单胞菌感染，需联合用药。严重葡萄球菌或肠球菌治疗的联合用药之一链霉素可用于结核病联合疗法。新霉素口服可用于结肠手术前准备或局部用药。对厌氧菌天然耐药。浓度依赖Cmax/MIC确切的PAE首次接触效应毒性－时间依赖ONCE-DAILY1.提高疗效2.不增加不良反应3.药物经济与依从大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素特点-1

抗菌谱：G+菌、G-球菌、厌氧菌、弯曲杆菌，

军团菌、衣原体、支原体；作用机制：作用于核糖体，抑制蛋白质的合成，为快速抑菌剂；高浓度时为杀菌剂，对G+球菌的渗透作用比对G-杆菌强100倍。特征：血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织及胆汁中浓度明显超过血浓度，不易透过血脑屏障。穿透性强，能进入细胞内发挥抗菌作用，这是β-内酰胺类和氨基糖苷类所不及的。特点-2

在体内能提高吞噬细胞功能，在中性粒细胞、淋巴细胞内浓度高，具感染组织靶位趋向作用。代谢与排泄：主要经肝脏代谢、胆汁排泄。ADRs：口服主要为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。另外此类药物具有一定的肝毒性、耳鸣和听觉障碍。肝药酶抑制剂，可提高茶碱、华法令、地高辛、卡马西平等药物的作用。大环内酯类-主要适应症

敏感菌引起的轻、中度社区性感染；支原体、衣原体、军团菌等非典型病原体感染；克拉霉素可用于治疗幽门螺杆菌、非典型分枝杆菌感染新一代大环内酯类药物的特点对胃酸稳定，生物利用度高:罗红霉素克拉霉素半衰期长：阿奇霉素（40h)，地红霉素（11h)组织浓度高：阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度10倍抗菌谱扩大：覆盖G+/G-球菌、嗜血杆菌、厌氧菌、部分G-杆菌、非细菌微生物；PAE长，约4小时；不良反应少。

大环内酯类PD特性与给药方案基本属于时间依赖性，差异较大，难以用一类参数描述。红霉素对链球菌具有杀菌作用，证明与β-内酰胺类相似，符合T>MIC，T>MIC期望值为40～50％，临床经验用药应每日多次给药。阿奇霉素半衰期比较长，并且具有较长的PAE，参数为AUC0-24/MIC，期望值应大于30，只需每日1次给药即能取得理想疗效。克拉霉素仍旧需要日二应用。糖肽类糖肽类万古霉素、去甲万古霉素作用机制：抑制细菌细胞壁粘肽合成特点：对所有G+球菌有效,包括肠球菌、链球菌、葡萄球菌、MRS等；治疗MRSA首选，对耐药肠球菌有抑制作用；对厌氧菌有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素之一；对G-杆菌无效；肾毒性，且主要与药物纯度有关。去甲万古不能透过血脑屏障，有炎症时万古可以透过血脑屏障美国CDC（疾病控制与预防中心）万古霉素应用指征治疗对β-内酰胺类抗生素耐药的G+球菌的严重感染；治疗β-内酰胺类抗生素敏感的G+球菌感染的危重病人；对甲硝唑治疗无效的抗生素相关性腹泻或病情严重危及生命者；按美国心脏学会推荐，用于有并发细菌性心内膜炎高危因素的某些手术，并且对β-内酰胺类抗生素过敏患者的预防用药；在MRSA或MRSE检出率高的医疗机构，进行假体或人工材料植入（如心血管材料、全髋关节置换）时预防用药。特点：抗菌谱、化学结构、作用机制等同万古良好的组织渗透性；90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给与负荷剂量；良好的耐受性和安全性；灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天只需给药1次）

糖肽类—替考拉宁&利奈唑烷（Linezolid）

抗菌谱

金黄色葡萄球菌(包括MRSA)

肺炎链球菌(包括PRSP)

无乳链球菌化脓链球菌粪肠球菌(包括VRE)

表皮葡萄球菌(包括MRSE）

溶血葡萄球菌草绿色链球菌噁唑烷酮类噁唑烷酮类：辉瑞公司的利奈唑烷,2000年获得美国FDA批准上市,它是被批准应用的恶唑烷酮类人工合成抗生素的第一个药物，同时也是第一个进入美国市场的用于MRSA感染治疗的药物。斯沃用于治疗革兰阳性球菌引起的感染,包括由耐甲氧西林(MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。甘氨酰四环素类甘氨酰四环素类：该类药物首个获准上市的品种为惠氏公司开发上市的替加环素（tigecycline,Tygacil）替加环素2005年6月获美国FDA批准用于治疗复杂性成人腹腔感染（clAl）和复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI），包括复杂性阑尾炎、烧伤感染、腹腔感染、深部软组织感染及溃疡等脂肽类抗生素脂肽类抗生素：达托霉素(Daptomycin)是由礼来公司最初研究，Cubist制药公司开发的一环脂肽类抗生素。2003年底，FDA经过快速审理程序批准注射用达托霉素(Daptomycin)（商品名Cubicin）达托霉素用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡喹诺酮类分类第一代第二代第三代第四代喹啉类*诺氟沙星*环丙沙星*氧氟沙星*左氧氟沙星芦氟沙星洛美沙星氟罗沙星鲁利沙星莫西沙星加替沙星巴洛沙星萘啶类萘啶酸依诺沙星帕珠沙星吉米沙星嘧啶并吡啶*吡哌酸

喹诺酮类*为国家基本药物。喹诺酮类

——全化学合成药物第一代：抗G-杆菌第二代：抗G-杆菌为主第三代：抗G-杆菌、G+球菌第四代：抗G-杆菌、G+球菌、厌氧菌喹诺酮类口服及静脉均可应用；因应用太多，耐药性已十分明显，有较明显的交叉耐药性；对绿脓作用最强的为环丙沙星，其次为左氧氟和加替沙星。莫西无抗绿脓作用。浓度依赖性除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药

氟喹诺酮类PD特性与给药方案浓度依赖性抗菌药物，PAE较长。PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC与Cmax/MIC。

AUC0-24/MIC期望值必须高于100～125，Cmax/MIC一般要求大于8。毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。给药间隔时间可参考t1/2、PAE、Cmax/MIC、