2023重型及危重型新型冠状病毒肺炎的治疗（全文）

2023重型及危重型新型冠状病毒肺炎的治疗(全文)新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)以发热、干咳、乏力为主要临床表现，重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和(或)低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS1脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》界定了重型及危重型临床分型标准。重型需符合下列任何一条：(1)出现气促，呼吸频率230次/min;(2)静息状态下，指血氧饱和度493%;(3)动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)<300mmHg。危重型需符合下列任何一条(1)出现呼吸衰竭，且需要机械通气；(2)出现休克;(3)或合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。目前看来，多数患者属于轻型及普通型，预后良好，但部分患者，特别是老年人及合并有慢性基础疾病的患者预后较差，可迅速发展为ARDS和感染性休克等，因此早期识别以及积极治疗重型及危重型患者对新冠肺炎的治疗至关重要。本文将笔者在四J11成都及湖北武汉两地诊治新冠肺炎患者过程中的体会总结如下，以供临床借鉴和参考。一、糖皮质激素的使用尽管国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行版)》每版均推荐对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者,酌情短期(3〜5d)使用糖皮质激素，建议用量不超过相当于甲泼尼龙1〜2mgkg-1-d-1o然而在临床实践过程中，对于这一推荐意见认识并不一致。实际上在各种呼吸道病毒暴发流行期间，糖皮质激素广泛应用于临床，但其应用的时机、剂量、疗程仍存在一定差异。多项研究表明，病毒性肺炎早期应用大剂量激素与较高的病死率及较差的预后有关。一项关于使用糖皮质激素治疗重型H7N9肺炎的研究表明，使用大剂量糖皮质激素（甲强龙＞150mg/d，或等效类固醇层增加患者死亡率且通过动态监测H7N9RNA发现大剂量激素使用会延长病毒清除时间这或许可以部分解释死亡率升高的原因；而短期内使用较小剂量激素（7d,甲强龙＜150mg/d,或等效类固醇）对病毒性肺炎的死亡率虽无明显影响，但是可迅速改善患者氧合和临床症状。2006年一项关于SARS的回顾性研究发现，对于已确诊的SARS危重症患者使用糖皮质激素可降低死亡率、缩短住院天数，提示糖皮质激素可用于抑制机体极度活跃的炎症反应引起的肺损伤。一项关于SARS的回顾性研究表明，糖皮质激素给药每日给药1~3mg/kg（所有用量均换算为甲强龙/甲泼尼龙剂量）疗效最佳，用量过大反而会增加不良反应。考虑到病理学提示新冠肺炎与SARS病理特征相似，均有肺水肿及肺透明膜形成，因此参考以往临床研究，国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行版）》建议对于疾病进展迅速患者可短期、小剂量应用激素。笔者在临床实际中也发现对于轻型和普通型患者，没有必要使用激素，而对于重型患者，在疾病进展初期积极按国家诊疗方案推荐使用激素，取得很好的疗效。二、呼吸支持美国胸科协会（BTS）建议,当氧饱和度＜94%或慢性肺部疾病者＜88%时需积极呼吸支持治疗。对于重型及危重型患者，应及早采用适当的呼吸支持方式。流行病学资料显示，重症新冠肺炎患者多合并ARDS，肺内分流导致的顽固性低氧血症是ARDS最突出的临床特征，高流量氧疗可产生一定的呼气末正压通气，缓解ARDS患者的肺泡塌陷，增加呼气末肺容积及改善氧合；且高速气流持续通过上呼吸道，减少解剖无效腔，降低呼吸肌做功。比起无创呼吸通气，高流量氧疗可对气体充分加温加湿，且没有面罩压迫，患者拥有更高的舒适度及耐受性。一项多中心随机对照研究显示,对于较严重的低氧性呼吸衰竭患者，比起常规吸氧及无创通气，经鼻高流量氧疗效果更好，它能够降低氧合指数＜200mmHg,并能降低患者的气管插管率及90d病死率，可能更容易避免肺损伤；对于轻、中度低氧血症患者，它还可与无创通气交替使用，降低气管插管率。若短时间内呼吸窘迫及低氧血症无法改善甚至恶化，应立即气管插管，避免延误。一项观察性研究表明，84%的重症患者都需要气管插管并且无创通气对于此类患者无益处。在临床救治新冠肺炎患者过程中，笔者明显观察到当疾病进展时，低氧血症是最突出的临床表现，这个时候及时给予患者呼吸支持治疗，患者低氧血症得到明显改善，同时也发现包括鼻导管吸氧、高流量吸氧以及无创呼吸机支持等在内的呼吸支持治疗只要及时应用，很多患者可以避免气管插管。因此及时采用有效的呼吸支持方式有利于疾病的治疗。三、俯卧位通气由于新冠肺炎导致ARDS发生的重要机制主要在于大量肺泡塌陷引起肺容积减少、肺顺应性下降及肺通气血流比失调引起低氧血症，因此尽管对于重型和危重型患者，积极呼吸支持治疗可以有效缓解低氧血症，如果能进一步联合俯卧位体位，可以进一步改善体位原因导致的肺部不均一性改变,从而促进肺复张，改善低氧血症和高碳酸血症。因此对于危重型患者，国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行版》各版本均明确指出：对于严重ARDS患者,建议进行俯卧位通气。Guerin和Gattinoni对中重度ARDS患者俯卧位后使用超声评估肺重力依赖区肺泡复张情况，俯卧位通气后能明显减少肺塌陷进而改善氧合，该研究表明俯卧位通气能改善ARDS肺不均一性分布，进而改善低氧血症。一项关于中重度ARDS俯卧位通气治疗随机对照临床研究的Meta分析发现，俯卧位通气至少在12h以上有助于改善患者的氧合及临床预后。笔者总结新冠肺炎治疗的经验发现，对重型和危重型新冠肺炎患者，俯卧位均能改善氧合，且对一些危重型患者，由于肺可复张性差，12h的俯卧位往往不能充分肺复张，因此12h以上甚至24h的俯卧位通气对此类患者有效。另外，我们也观察到新冠肺炎患者呼吸支持治疗时,其血气分析往往提示高碳酸血症的发生，可能与引起塌陷肺组织周围正常通气的肺组织过度膨胀，从而引起肺泡死腔增加，导致C02潴留有关。而俯卧位通气后能改善肺通气不均一性，减轻塌陷肺组织周围肺泡的过度膨胀，进而减少肺泡死腔通气，从而改善高碳酸血症。除对存在严重低氧血症和（或）高碳酸血症时，应积极给予俯卧位通气治疗外，我们注意到对于重型患者，诊疗方案并没有明确是否采用俯卧位的方式。我们在临床实践发现，对重型患者较早实施俯卧位有以下优势，一是由于新型冠状病毒的传染性强，医务人员需进行三级防护，因此在实施俯卧位时，特别是对于危重型行机械通气的患者，需更多的人力，会显著增加医务人员的工作负荷和暴露风险。因此如果治疗关口前移，对重型患者早期实施俯卧位，不仅患者耐受程度好，也可以减少医务人员暴露风险和工作强度。二是基于俯卧位通气的优势，可以有效减少重型患者向危重型发展，改善患者预后。因此我们认为，对于新冠肺炎重型患者也应在呼吸支持治疗的基础上，尽早实施俯卧位。四、精细化管理重症患者往往合并其他系统器官损害。Chen等对99例新冠肺炎患者临床特点的总结中，43例患者肝功能不同程度异常，ALT或AST高于正常范围，1例出现严重肝功能损害(ALT7590U/L、AST1445U/L);多数患者心肌酶谱异常，3例患者肌酸激酶升高乳酸脱氢酶升高，75例患者乳酸脱氢酶升高；7例患者肾功能损害程度不同，血尿素氮或血清肌酊升高；有6例患者的降钙素原高于正常范围。对于此类患者，予以全方位的精细化管理，包括密切监测生命体征、记录每日出入量、及时正确调整呼吸机参数、合理选用镇静镇痛药物、抗生素以及高效的营养支持等，有利于患者康复及预后。正常情况下人体可通过自身调节维持体液的动态平衡，但在病理状态下，机体无法发挥自身调节功能及摄入不足，极易发生水、电解质平衡紊乱，因此出入量的统计尤为重要，应精确至每小时，可动态指导临床治疗、营养支持及反应疾病严重程度。营养支持治疗尤为重要，新冠肺炎病人自身处于高消耗状态，对营养需求增加，很容易发生营养不良,Chen等报道中，血清白蛋白降低患者占98%（均值为31.6g/L\另一项研究对41例新冠肺炎患者进行回顾性分析报道示患者血清白蛋白均值为31.4g/L0对于能够进食的重型患者，口服饮食优于肠内营养或肠外营养，应鼓励患者正常进食或口服营养液，若口服不能满足需要量或无法经口摄入，应早期进行经导管肠内营养，若存在口服和肠内营养禁忌症，则应行肠外营养满足患者所需热量。肠内营养能促使肠功能恢复、维护肠道黏膜屏障功能以及减少肠内毒素、细菌易位，早期实施能降低患者死亡率及并发症的发生。已有研究证明对ICU患者早期实施肠内营养的可行性及安全性，并主张在所有ICU患者中常规实施。无论使用何种营养支持方式,都应根据患者原有体质、各项生理指标、应激程度及代谢情况给予足量的营养支持。五、抗病毒治疗尽管诊疗方案建议给予克力芝和利巴韦林，甚至羟氯喽等药物进行抗病毒治疗，然而临床疗效均不满意。特别是对于病程1周以上的患者，抗病毒治疗效果更差。有研究发现，对于流感病毒感染患者，在症状出现的48h内抗病毒治疗，可以抑制病毒复制，抑制炎症反应系统激活减少组织损伤，缩短病程，在病毒感染负荷达到平台期后，由于病毒急剧增加，在给予抗病毒药物就有较大的局限性，因此病程较长患者可能疗效不佳。目前尚无针对新型冠状病毒的特异性药物，新型冠状病毒与SARS-CoV及引起中东呼吸综合征(MERS)的MERS病毒(MERS-CoV)同属0冠状病毒属,用药方案多基于以上两种病毒感染的治疗经验。基于上述两种冠状病毒研究的一项快速系统评价提示,洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)可作为一种试验性疗法用于新冠肺炎的治疗，其抗病毒作用主要显现于疾病早期，可降低患者死亡率及减少激素用量，晚期应用则疗效不佳。在用药过程中应注意监测药物不良反应，如LPV/r相关恶心、呕吐、腹泻和肝功能损害等，应与原发疾病所引起的症状相鉴别，保证患者用药安全。另外值得关注的是，美国医生遵循同情用药原则，使用瑞德西韦治疗美国首例新冠肺炎患者后临床症状得到明显缓解，使得该药物在众多抗病毒药物中脱颖而出，其后续临床研究值得关注。六、继发感染重型及危重型患者大多都有不同程度的合并感染或继发感染。Chen等的报道中，71%的患者接受抗生素治疗，15%的患者接受抗真菌治疗，1例新冠肺炎患者培养结果为鲍曼不动杆菌(强耐药\肺炎克雷伯菌等阳性，合并真菌感染的患者1例诊断为光滑念珠菌感染，3例诊断为白色念珠菌感染。病毒性肺炎合并细菌感染并不少见，流感病毒可直接损伤呼吸道上皮以及诱导机体自身免疫紊乱可增加合并细菌感染的风险。源于1918年流感大流行肺组织样本提示大多数死亡病例可能是由继发性细菌性肺炎引起，而非病毒直接造成，因此抗感染治疗十分关键。早期识别感染意义重大，可根据白细胞水平、中性粒细胞比例、降钙素原、血沉、C-反应蛋白、影像学检查及临床表现判断是否发生感染。有研究发现，炎性因子，如IL-6和IL-18,在细菌和流感病毒合并感染的患者中比在单一病原体感染的患者中更高，炎性因子的显著升高也具有一定预测能力。病毒性肺炎继发感染常见的细菌培养包括鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、嗜麦芽寡养单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、溶血性葡萄球菌，对于无病原学证据的危重患者，可经验选择抗生素治疗，免盲目用药，尤其是联合使用广谱抗生素。根据SARS经验和重症流感继发侵袭性曲霉感染的案例，继发性真菌感染的可能性也较高，尤其对大剂量使用糖皮质激素及糖尿病患者更应提高警惕。七、积极治疗基础疾病当前流行病学数据显示，新冠肺炎患者多伴有慢性基础疾病，尤其是重症患者，多为年老体弱者和（或）伴有心脑血管疾病、内分泌疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、恶性肿瘤等疾病。若忽视基础疾病的治疗，将不利于病情恢复，例如糖尿病患者血糖控制不佳或本身患有慢性肺疾病患者会增加继发感染风险，反之新型冠状病毒引起的肺损伤、机体应激状态及其并发症也会导致基础疾病的恶化，形成恶性循环。SARS疫情期间死亡患者中，随着年龄增加，病死率也增加，合并其他疾病如高血压、糖尿病、心脏疾病、肺气肿及肿瘤等的患者病死率高。因此，积极治疗、控制基础疾病有利于新冠肺炎患者的康复。对于合并复杂基础疾病的新冠肺炎患者的救治，多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