儿童肝母细胞瘤多学科诊疗专家共识(完整版)

儿童肝母细胞瘤多学科诊疗专家共识(完整版)肝母细胞瘤(hepatoblastoma,HB)是儿童期最常见的肝脏恶性肿瘤，90%发生于5岁以内［1］。该病起病隐匿，早期多无症状，约20%的患儿在诊断时已发生远处转移。手术切除肿瘤是HB的重要治疗手段，可否完整切除肿瘤是影响预后的关键因素，但若诊断明确后直接手术，肿瘤完全切除的比例仅为50%〜60%，且单纯手术治疗的患儿容易术后复发。手术前化疗对于提高外科手术的完整切除率及降低复发率起到了重要作用，术后化疗则可进一步消除原位残留及远处转移病灶。目前以手术联合化疗为主的多学科诊治成为HB治疗的标准模式。参照北美儿童肿瘤协作组和欧洲的国际儿童肝肿瘤协作组的治疗方案，2009年中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会制定了我国《儿童肝母细胞瘤多学科诊疗规范》(CCCG-HB-2009)(简称武汉方案)，这是我国第一个全国性的HB治疗方案，已在全国十余家儿童肿瘤治疗中心推广应用，首次获得了中国HB儿童疗效的分析数据，与国外各主要儿童肝肿瘤协作组的硏究报道相近似［2］。但2009年武汉方案并没有对HB患儿进行治疗前的危险度分层，对于诊断时存在肝脏多发病灶、血管浸润、广泛转移或复发的高危HB患儿，疗效欠佳，且武汉方案中未阐述肝移植指征。目前国际上儿童肝肿瘤协作组主要有北美儿童肿瘤协作组(Children'sOncologyGroup,COG)、国际儿童肝肿瘤协作组(Societ©Internationaled'OncologiePediatriqueEpithelialLiverTumorStudyGroup,SIOPEL)、德国儿童肿瘤协作组(GermanSocietyforPediatricOncologyandHematology,GPOH)和日本儿童肝肿瘤协作组(JapaneseStudyGroupforPediatricLiverTumor，JPLT)，前两者治疗方案的合理性已被广泛吸收和接受。近年成立的儿童肝肿瘤国际合作组织CHIC(Children'sHepaticTumorInternationalCollaboration)已将上述四大协作组联合起来，开展全球性多中心临床研究，并实现数据共享［3］。因此本共识拟在原武汉方案基础上，借鉴国际上新的研究进展，并结合我国实际情况，对于治疗前分期(PRETEXT)、新辅助化疗后的手术前分期(POST-TEXT)以及手术后分期系统、根据危险度分层化疗、手术时机和肝移植指征等方面进行修订与优化，以进一步规范我国儿童肝母细胞瘤的诊断和治疗，实施标准化治疗基础上的个体化治疗，从而进一步提高我国肝母细胞瘤儿童的长期无病生存率。1．小于18岁，经切除或活检获得病理组织标本而确诊的新发患儿；2．治疗前必须明确诊断和分期；3．无严重脏器功能不全；4．法定监护人签署化疗同意书，愿意接受此方案治疗及随访。二、治疗前检查•确诊检查：肿块切除或穿刺活检可明确诊断。2•分期检查B型超声；胸部CT(平扫或增强)；⑶腹部CT增强+血管成像，或腹部MRI增强(选择性)；全身骨扫描(选择性)；M、IV期患儿头部MRI增强(选择性)。各脏器功能检查全血象、尿常规、大便常规；⑵血生化检查：甲胎蛋白(AFP)、肝肾功能、肌酐清除率、血/尿阳微球蛋白、电解质系列、血清乳酸脱氢酶(LDH)、铁蛋白、心肌酶谱、凝血功能；⑶病毒感染检测：乙肝两对半、丙肝、CMV、EBV；心电图，脑电图(选择性)；心彩超+心功能；听力检查；⑺免疫功能(IgG,IgM,IgA,外周血T、B、NK细胞亚群比例与绝对值)(选择性)。三、病理组织学检查•免疫组化检测甲胎蛋白(AFP)、磷脂酰肌醇蛋白多糖3(glypican3)、p-连接蛋白(B-catenin)、谷氨酰胺合成酶(GS)、波形蛋白(vimentin)、肝细胞抗原(hepatocyticantigen)、INI-1(整合酶相互作用因子)[4]；⑵检测CK7、CK19、CD34、Ki67有助于提示肿瘤是否向胆管细胞分化、明确肝血窦之间肝细胞索的数目和肿瘤细胞的增殖指数。.组织学分型[5,6]⑴上皮型胎儿型a.分化良好的胎儿型（单纯胎儿型伴低有丝分裂活性,<2/10高倍视野）；b.拥挤的胎儿型（核分裂活跃,>2/10高倍视野）；c.多形性胎儿型（分化差型）；d.间变性胎儿型（核明显增大、深染、伴多形性）。胚胎型小细胞未分化型（smallcellundifferentiated,SCU）a.INII阳性b.INI1阴性粗大小梁型胆管母细胞型（2）上皮与间叶混合型伴畸胎样特征的混合型间质来源（不伴畸胎样特征）的混合型备注：①如果肿瘤组织中含有间变性的成分，建议描述并列出百分比;②如为穿刺活检，建议至少送检5条穿刺标本，每条不少于1.0cmx0.3cm,以代表肿瘤的不同区域，并包含代表正常组织和肿瘤组织交界处的病变组织。获得的活细胞成分可供细胞遗传学分析。四、分期系统1・PRETEXT（治疗前）分期与POST-TEXT（化疗后的手术前）分期[7,8,9]:

PRETEXT(pretreatmentextentofdisease)仅指治疗前肿瘤累及肝脏的范围，主要用于评估初诊手术完整切除的可行性；POST-TEXT(post-treatmentextentofdisease)则是指新辅助化疗后肝脏肿块的累及范围，主要用于评估延期手术完整切除的可行性(图1)。各期定义如下：图1PRE-TEXT及POST-TEXT分期示意图PRETEXT/POST-TEXTI:肿瘤局限在一个肝区，相邻的另外3个肝区无肿瘤侵犯；⑵PRETEXT/POST-TEXT口：肿瘤累及一个或两个肝区，相邻的另外2个肝区无肿瘤侵犯；⑶PRETEXT/POST-TEXT皿：2个或3个肝区受累，另1个相邻的肝区未受累；⑷PRETEXT/POST-TEXTIV:肿瘤累及所有4个肝区。•改良的COGEvans分期系统stageIa:肿瘤完全切除，组织病理学类型为单纯胎儿型；⑵stageIb:肿瘤完全切除，除单纯胎儿型以外其他组织病理学类型；stage口：肿瘤基本切除，有镜下残留；⑷stage皿：肿块有肉眼残留；或基本切除伴淋巴结阳性；或肿瘤破裂或腹膜内出血；(5)stageIV:诊断时发生远处转移，不论原发病灶是否完全切除。五、危险度分层目前认为PRETEXT分期、Evans分期、诊断时AFP水平、病理亚型、是否存在远处转移等因素是评估HB预后的重要因素[8,9,10]。综合SIOPEL及COG协作组的危险度分层标准[11],并结合我国实际情况，将初诊HB患儿分为极低危组、低危组、中危组和高危组(表1)。表1HB危险度分组•极低危组：术后COG分期为stageI且组织病理学类型为分化良好的单纯胎儿型患儿。2•低危组符合以下标准任何一条均纳入低危组：（1） 血清AFPJOOng/ml的PRETEXTI期或口期，且除外P+（侵犯门静脉）、V+（侵犯下腔静脉或者肝静脉）、M+（远处转移）、E+（肝外腹内疾病）、H+（肿瘤破裂或腹膜内出血）、N+（侵犯淋巴结）；（2） 术后COG分期为stageI期或口期且组织病理学类型为非单纯胎儿型和非小细胞未分化型。.中危组符合以下标准任何一条均纳入中危组：（1） 术前PRETEXT皿期；（2） 术后COG分期为stageI期或口期且组织病理学类型为小细胞未分化型；⑶术后COG分期为stage皿。.高危组符合以下标准任何一条均为高危组：（1）血清AFP<100ng/ml;⑵术前PRETEXTIV期；⑶术后COG分期为stagelV期；⑷P+（侵犯门静脉）、V+（侵犯下腔静脉或者肝静脉）。六、外科手术原则1•初诊手术切除指征美国麻醉师协会评分1〜2级；经影像学评估，残存肝脏组织大于原体积的35%，功能能够满足代谢需要；PRETEXTI、口期的单发肿瘤病灶，距离重要血管有足够间隙。1cm)；预计镜下残留(COG口期)无需2次手术者。•延期手术指征[12](1)PRETEXT皿期、IV期患儿，在活检明确诊断先行新辅助化疗后，再行延期手术；⑵化疗后评估为POST-TEXTI期、口期，或没有重要血管(门静脉或下腔静脉)累及的POST-TEXT皿期患儿，可行肝叶切除或分段切除；对PRETEXTV期和化疗后评估为POST-TEXT皿期并伴有下腔静脉(V+)或门静脉(P+)累及的患儿，应该尽早转入具有复杂肝段切除或肝移植能力的医院治疗；新辅助化疗后仍残留肺或脑单发转移病灶者，可行残留病灶手术切除。七、化疗方案[10,13,14,15,16,17,18,19]1．极低危组患儿术后不化疗，密切随访。2.低危组化疗方案(C5V)顺铂(CDDP)，第1天90mg・m-2・d-1,避光持续静滴h;5-氟脲嘧啶(5-FU)，第2天,600mg・m-2・d-1,静滴4h;⑶长春新碱(VCR)，第2天,1.5mg・m-2・d-1,静推(单次最大剂量S2mg)。每一轮化疗间隔3周，且中性粒细胞A1.0x109/L，血小板A100x109/L，肝肾功能正常，可进行下一轮化疗。.中危组化疗方案(C5VD)顺铂(CDDP)，第1天，90mg・m-2・d-1,避光持续静滴A6h;5-氟脲嘧啶(5-FU)，第2天,600mg・m-2・d-1,静滴4h;⑶长春新碱(VCR)，第2天,1.5mg・m-2・d-1,静推(单次最大剂量S2mg);⑷阿霉素(Doxo)，第2、3天,d3,25mg・m-2・d-1,静滴2h。每一轮化疗间隔3〜4周，且中性粒细胞A1.0x109/L，血小板A100x109/L，肝肾功能、心肌酶谱及心电图正常，可进行下一轮化疗。高危组化疗方案(C-CD+ICE)高危组HB治疗流程图见图2高危组HB治疗流程图(1)术前化疗第一轮a.顺铂(CDDP)，第1天，80mg・m-2・d-1,静滴24h;b.顺铂(CDDP)，第8天，70mg・m-2・d-1,静滴24h;c.阿霉素(Doxo)，第8、9天，30mg・m-2・d-1，静滴24h。第二轮a.顺铂(CDDP)，第1、8天，70mg・m-2・d-1,静滴24h;b.阿霉素(Doxo)，第8、9天，30mg・m-2・d-1，静滴24h。第三轮a.顺铂(CDDP)，第1、8天，70mg・m-2・d-1,静滴24h;b.阿霉素(Doxo)，第8、9天，30mg・m-2・d-1，静滴24h。术后化疗：共3轮a.卡铂(Carbo)，第1天500mg・m-2・d-1，静滴2h;b.阿霉素(Doxo)，第1、2天，20mg・m-2・d-1,静滴24h。如术前化疗后评估仍无法手术，则改用ICE方案化疗a.异环磷酰胺(Ifos)，第1〜5天，1.5g・m-2・d-1,静滴2〜3h;b.卡铂(Carbo)，第1天，450mg・m-2・d-1，静滴2~4h;c.足叶乙甙(VP16),第1〜3天，100mg・m-2・d-1,静滴2~4ho2疗程后评估手术可行性，术后重复上述ICE方案化疗2疗程。备注：高危组患儿每一轮化疗间隔4周，至中性粒细胞＞1.0x109/L，血小板＞100x109/L，肝肾功能、心肌酶谱及心电图正常，可进行下一轮化疗。化疗疗程低危组：1期手术后化疗总疗程为4〜6个疗程；中危组：化疗2~4个疗程后择期手术，总疗程为6~8个；高危组：化疗3~5疗程后择期手术，总疗程6~7个疗程。八、肝移植原则[20,21,22]1.新辅助化疗后评估为POST-TEXTIV期，或POST-TEXT皿期伴有肝静脉或下腔静脉等重要血管受累，手术会影响残存肝脏血供的病例；2．手术切除或化疗后不存在肝外病灶和远处转移病灶；3．诊断时存在肝外病变的患儿，如果病灶被完全清除，也可行肝移植术。九、疗效评估[15]1•完全缓解(CR):体格检查及CT或MRI显示肿瘤完全消失，且AFP正常4周以上；.部分缓解(PR):肿瘤缩小＞50%，无任何新发或疾病进展的证据；.疾病稳定(SD):肿瘤缩小＜50%，无任何