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xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境监理方案建设单位：xxxx药业有限公司监理单位：xx市环境科学研究所编制日期：2014年10月8日xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境监理方案环境监理机构：xx市环境科学研究所项目总监：xx（证书编号：201207092）环境监理人员名单序号姓名职务证书编号签名1xx项目总监代表201302800092xx环境监理工程师201303700213xx环境监理工程师201304600624xx环境监理工程师20130490039通讯地址：xx市xx区贺兰山路8号联系电话：xx传真：xx目录1总则1.1项目背景xxxx医药投资集团有限公司正式成立于2008年2月，现已发展成为一家集研发、生产、销售于一体的现代化医药企业集团。集团总部设在xxxx，旗下拥有“xxxx药业有限公司”、“xxxx药业有限公司”、“集团总部营销公司”等6家控股子公司，总资产约1.5亿元，员工820人。集团公司分别在xx、xx拥有两个生产企业，拥有注射剂、片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、散剂、原料药等七个剂型，并且全部生产线均通过国家GMP认证。其中xx药业有限公司是省内最早通过GMP认证的制药企业之一。为满足不断增长的市场需求及将公司专利技术应用于生产，xxxx药业有限公司在xxxxxx工业园（地理坐标东经115°00′16″，北纬25°50′11″，位置详见附图）投资54362万元新建年产5吨原料药及3000吨中药提取项目生产线，项目为xx集团下属生产厂，项目总占地面积为377亩，总建筑面积为198626.9m2，项目购置不锈钢下卸料离心机、搪瓷反应釜、双锥干燥器、结晶罐等，形成年提取3000吨中药材及5吨原料药生产能力，项目产品方案主要为：通过提取、磺化工序生产穿心莲内酯磺化物24t/a；采用环戊二烯等原料，经八步合成工序生产恩替卡韦25kg/a；以1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸等为原料，经合成、浓缩、萃取等工序生产盐酸帕洛诺司琼5kg/a；以甲基乙酰胺为溶剂，四步合成生产罗氟司特8kg/a；以对氟苯胺等为原料，经八步合成工序生产氟马西尼1.0kg/a；以6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛等为原料，经七步合成工序生产盐酸奈必洛尔150kg/a；以N-Boc-D-丝氨酸等为原料，经四步合成工序生产拉科酰胺2000kg/a；以双缩酮等为原料，经四步合成工序生产醋酸乌利司他1500kg/a；以二甲基哌啶等为原料，经五步合成工序生产阿维莫泮96kg/a；以脱氢表雄酮等为原料，经四步合成工序生产醋酸阿比特龙1250kg/a。xxxx药业有限公司委托xxxx环保技术有限责任公司（国环评证乙字第1980号）承担该项目的环境影响评价工作,xxxx环保技术有限责任公司接受委托后，立即组织有关工程技术人员对建设项目进行调研、现场勘察和收集有关资料，在工程分析、环境影响分析和预测的基础上编制完成《xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境影响报告书》，并于2013年10月21日，xx市环境保护局对本项目进行了批复，批复内容见附件2《关于xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境影响报告书的批复》（xx市环审字[2013]167号）。然而2014年1月本项目正在施工中，项目单位后期通过对工艺重新核实对比，发现当时数据提供有误，项目备案中160t浸膏不是穿心莲浸膏，是其他类型中药产品，原环评中穿心莲原料为1600t，提取出21t穿心莲浸膏，磺化后得到24t穿心莲磺化物。其余1400t原料为其他中药提取原料，现发现问题对原环评进行变更。实际情况为：穿心莲原料仅需1600t/a，提取出21t穿心莲浸膏；最终得到24t穿心莲磺化物；其余1400t原料为其他中药提取原料，提取出160t中药浸膏。项目变更后增加了浸膏产品，其余穿心莲产品及原药产品不变。项目新增主要设备有：多功能提取罐50台，多效浓缩器30台，球形浓缩器20台等。项目中药浸膏全部为水提工艺：中药原料→预处理→水提→过滤→多效浓缩→球形浓缩→中药浸膏。且xxxx药业有限公司于2014年1月委托xx新绿色环境发展有限公司承担了原环评报告的变更说明，并编制完成了《xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境影响变更说明》，于2014年1月26日，xx市环境保护局对该变更说明进行了批复，变更说明批复内容见附件3《关于xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境影响变更说明的批复》（xx市环审字[2014]11号）。为认真贯彻xx省环境保护厅《关于在我省开展建设项目环境监理试点工作的通知》（xx环评字[2012]252号），严格执行环境保护“三同时”制度，进一步加强建设项目施工阶段的环境管理，督促落实污染治理设施建设要求，xxxx药业有限公司委托xx市环境科学研究所对年产5吨原料药及3000吨中药提取项目及变更项目开展环境监理，并于2014年7月10日双方签订环境监理合同（详见附件1），监理范围为xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目及变更项目，监理日期为2014年7月10日至2016年1月31日。1.2环境监理依据环境监理项目委托文件（1）环境监理委托书，2014年7月9号；（2）《关于xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境监理咨询》技术服务合同，2014年7月10号。环境影响评价报告及批复文件（1）xxxx环保技术有限责任公司于2014年9月编制的《xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境影响报告书》（报批稿），及xx市环境保护局于2013年10月21日出具的《关于xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境影响报告书的批复》（xx市环审字[2013]167号）；（2）xx新绿色环境发展有限公司于2014年1月编制的《xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境影响变更说明》，及xx市环境保护局于2014年1月26日出具的《关于xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目环境影响变更说明的批复》（xx市环审字[2014]11号）。与项目环境监理相关的环境保护法律法规（1）《中华人民共和国环境保护法》（1989年12月26日施行）；（2）《中华人民共和国大气污染防治法》（2000年9月1日施行）；（3）《中华人民共和国水污染防治法》（2008年6月1日）；（4）《中华人民共和国环境噪声污染防治法》（1997年3月1日施行）；（5）《中华人民共和国固体废物环境污染防治法》（2005年4月1日施行）；（6）《中华人民共和国清洁生产促进法》（2012年2月29日修正）；（7）《中华人民共和国节约能源法》（2008年4月1日施行）；（8）《落实科学发展观加强环境保护的决定》（国发[2002]39号）（2005年12月15日）；（9）《促进产业结构调整暂行规定》（国发[2005]40号）；（10）《建设项目环境保护管理条例》（中华人民共和国国务院令第253号，1998年11月18日施行）；（11）《中华人民共和国环境影响评价法》（2003年9月1日施行）；（12）《关于加强环境监督管理严防发生水污染事故的通知》（原国家环保总局办公厅环办函[2005]161号）；（13）《国家危险废物名录》(环保部1号令，2008年)；（14）《建设项目环境影响评价分类管理名录》(环保部2号令，2008年)；（15）《危险化学品安全管理条例》（国务院，2011年12月1号）；（16）《常用化学危险品贮存通则》(GBl5603－1995)；（17）《关于加强化学危险品管理的通知》（原国家环保总局环发[1999]296号）；（18）《危险废物转移联单管理办法》（原国家环保总局1999年10月1日施行）；（19）《环境影响评价公众参与暂行办法》；（20）《关于进一步加强环境影响评价管理防范环境风险的通知》(环发[2012]77号)；（21）《关于切实加强风险防范严格环境影响评价管理的通知》(环发【2012】98号)；（22）《产业结构调整指导目录》（2011年本，2013年修订）；（23）《关于加强高能耗高排放项目准入管理实施意见的通知》(xx省人民政府办公厅2008年10月6日xx府厅发[2008]58号文)；（25）《xx省环境污染防治条例》（2009年1月1日实施）；（26）《xx省水环境功能区划》（2002年7月）；（27）《xx省建设项目环境保护管理条例》（2001年7月1日实施）；（28）《xx省生活饮用水水源污染防治办法》（2006年8月1日实施）；（29）《xx市环境保护管理办法》（xx市人民政府令第三十九号，2005年6月1日）。与项目环境监理相关的技术标准和规范（1）《环境空气质量标准》（GB3095-1996）；（2）《地表水环境质量标准》（GB3838-2002）；（3）《地下水质量标准》（GB/T14848-93）；（4）《声环境质量标准》（GB3096-2008）；（5）《土壤环境质量标准》（GB15618-1995）；（6）《污水综合排放标准》（GB8978-1996）；（7）《中药类制药工业水污染物排放标准》（GB21906-2008）；（8）《化学合成类制药工业水污染物排放标准》（GB21904-2008）；（9）《大气污染综合排放标准》（GB13297-1996）；（10）《锅炉大气污染物排放标准》（GB13271-2001）标准；（11）饮食业油烟排放标准》（试行）（GB18483-2001）标准；（12）《建筑施工场界环境噪声排放标准》（GB12523-2011）标准；（13）《工业企业厂界环境噪声排放标准》（GB12348-2008）；（14）《一般工业固体废弃物贮存、处置场污染控制标准》（GB18599-2001）；（15）《危险废物贮存污染控制标准》（18597-2001）。环境监理的其他依据（1）xx省环境保护厅《关于我省开展建设项目环境监理试点工作的通知》，xx环评字〔2012〕252号，2012年8月3日；（2）xx省环境保护厅《xx省建设项目环境监理技术指南（试行）》，2012年10月发布；（3）国家环保部《关于进一步推进建设项目环境监理试点工作的通知》环办[2012]5号。1.3执行环境标准区域环境功能区划根据xx市环境保护局xx分局《关于xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目》环评执行环境质量标准和污染物排放标准函，本项目环境功能区划如下：（1）环境空气质量执行（GB3095-1996）中二类区标准；（2）地表水环境质量执行（GB3838-2002）中Ⅲ类水体标准；（3）地下水水质执行《地下水质量标准》（GB/T14848-93）表1中=3\*ROMANIII类水质标准；（4）声环境质量执行（GB3096-2008）中3类标准。环境质量标准（1）环境空气质量标准SO2、NO2、TSP、PM10执行《环境空气质量标准》（GB3095-1996）及其修改单中二级标准；乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、甲苯执行“前苏联居民区大气中有害物质的最大允许浓度”中有害物质最高容许浓度限值；甲醇、氯化氢、硫酸雾废气执行《工业企业设计卫生标准》（TJ36-79）一次及日均值标准。根据化学工业出版社出版的《环境评价数据手册—有毒物质鉴定值》（书号ISBN-7-5025-0039-1/X.1），若某种污染物没有国家或地方的环境质量标准和排放标准，也没有适合的国外标准，则可采用多介质环境目标值（MEG）确定，包括周围环境目标值（AmbientMEG，缩写AMEG）和排放环境目标值（DischargMEG，缩写DMEG）。美国EPA工业环境实验室推荐的AMEG（周围环境目标值）计算公式：AMEG=0.107×LD50/1000logMAC短=0.54+1.16logMAC长式中：LD50——大鼠经口给毒的半数致死剂量，mg/kg，若无数据，也可用与其较接近的毒理学数据；AMEG——空气环境目标值（相当于居住区大气中日均最高容许浓度，MAC长），mg/m3；MAC短——居住区大气中有害物质的一次最高容许浓度，mg/m3；项目氯仿、二氯甲烷参照美国AMEG（周围环境目标值）进行计算。项目氯仿、二氯甲烷参照美国AMEG（周围环境目标值）进行计算。查得二氯甲烷LD50：1600~2000mg/kg(大鼠经口)，取1800mg/kg(大鼠经口)，氯仿LD50：2180mg/kg(大鼠经口)。项目具体标准值见表1.3-1。表1.3-1环境空气质量标准污染物名称浓度限值（mg//m3）标准来源年平均日平均小时平均TSP0.200.30/《环境空气质量标标准》（GB30995-19996）及其修改改单二级PM100.100.15/SO20.060.150.50NO20.040.080.12二氯甲烷0.1930.514根据多介质环境目目标值（MEG）确定氯仿0.2330.64甲醇－1.03.0《工业企业设计卫卫生标准》（TJ36--79）氯化氢0.0150.05硫酸雾0.10.3乙醇－－5.0前苏联居民区大气气有害物质最最大浓度四氢呋喃0.2乙酸乙酯0.1异丙醇0.6甲苯0.6－（2）地表水环境质量标准区域纳污河流贡江评价河段水质执行《地表水环境质量标准》（GB3838-2002）表1中的Ⅲ类水质标准，二氯甲烷参照执行《地表水环境质量标准》（GB3838-2002）表3中标准。具体标准值详见表1.3-2。表1.3-2地表水环境质量标准污染物名称浓度限值单位标准来源pH6-9无量纲《地表水环境质量量标准》（GB38338-20002）Ⅲ类CODcr≤20mg/LBOD5≤4mg/LNH3-N≤1.0mg/L总磷（以P计）≤0.2mg/L石油类≤0.05mg/L二氯甲烷≤0.02mg/LSS≤30mg/L参照《地表水资源源质量标准》（SL63-94）（3）地下水质量标准地下水水质执行《地下水质量标准》（GB/T14848-93）表1中的Ⅲ类水质标准，具体标准值详见表1.3-3。表1.3-3地下水质量标准污染物名称浓度限值单位标准来源pH6.5-8.5无量纲《地下水质量标准准》（GB/T114848--93）Ⅲ类硫酸盐≤250mg/L高锰酸盐≤3.0mg/L挥发酚≤0.002mg/L锌≤1.0mg/L镍≤0.05mg/L氰化物≤0.05mg/L铜≤1.0mg/L（4）声环境质量标准项目所在地位于xx工业园区，厂界声环境执行《声环境质量标准》（GB3096-2008）中的3类功能区标准，具体标准值见表1.3-4。表1.3-4声环境质量标准一览表评价标准昼间[dB(A)]夜间[dB(A)]标准来源3类标准6555《声环境质量标准准》（GB3096-22008）排放标准（1）水污染物排放标准本项目排水采用雨污分流制，且根据本项目环评报告及变更说明，项目原环评报告书中核算的生产废水905.59m3/a，生活污水9590m3/a，总废水量为10495.59m3/a。项目变更增加中药浸膏后，项目预计排放生产废水76055.839m3/a，生活污水9590m3/a，总废水量为85645.839m3/a。经管网排入厂区污水处理厂处理达《提取类制药工业水污染物排放标准》（GB21905-2008）和《化学合成类制药工业水污染物排放标准》（GB21904-2008）中最严格标准后排放，具体排放标准值如表1.3-5。表1.3-5项目拟修改采用标准一览表（变更说明批复后）类别标准名称及级（类类）别污染因子标准值单位数值废水《提取类制药工业业水污染物排排放标准》（GB219905-20008）和《化学学合成类制药药工业水污染染物排放标准准》（GB219904-20008）中最严格格标准pH无量钢6～9色度稀释倍数50急性毒性HgCl2毒性当当量计0.07悬浮物mg/L50动植物油5COD100BOD520氨氮15总氮30总磷0.5总有机碳30总酮0.5挥发酚0.5硫化物1.0硝基苯类2.0苯胺类2.0二氯甲烷0.3总锌0.5总氰化物0.5总汞检出限10ng//L车间或生产设施排排放口0.05烷基汞不得检出总镉0.1六价铬0.5总砷0.5总铅1.0总镍1.0单位产品基准排水水量500m3/t（2）大气污染物排放标准锅炉废气执行《锅炉大气污染物排放标准》（GB13271-2001）二类区Ⅱ时段标准，食堂油烟排放执行《饮食业油烟排放标准》（试行）（GB18483-2001）表2中“中型餐饮”标准。对于《大气污染物综合排放标准》（GB16297-1996）中未列物质的允许排放速率根据《制定地方大气污染物排放标准的技术方法》（GB/T13201-91）进行估算，计算公式如下：Q=CmRKe式中：Q—排气筒允许排放速率，kg/h；Cm—质量标准一次浓度限值；R—排放系数，根据（GB/T13201-91）中表4查得排气筒高度为15m时R取6，25m时R取22；Ke—地区性经济系数，为0.5-1.5，项目新建企业取0.85。二氯甲烷参照美国EPA工业环境实验室推荐的多介质环境目标值中环境目标值（AMEG）进行计算，即：D=45LD50/1000式中：D—最高允许排放浓度。查得二氯甲烷LD50：1600~2000mg/kg(大鼠经口)。本次取1800mg/kg。具体标准值见表1.3-6。表1.3-6大气污染物排放标准污染物最高允许排放浓度度（mg/m3）最高允许排放速率率（kg/hh）排气筒高度（m）无组织排放最高浓浓度监控限值值（mg/m3）标准来源烟尘200/《锅炉大气污染物物排放标准》（GB13271-2001）二类区Ⅱ时段SO2900/NOx—/油烟2.0/8/饮食业油烟排放标标准（试行）GB184483-20001》表2中“中型餐饮”二氯甲烷812.6215/推算值乙醇－25.5/甲苯403.1152.4《大气污染物综合合排放标准》（GB16297-1996）二级标准（3）噪声排放标准项目厂界噪声执行《工业企业厂界环境噪声排放标准》（GB12348-2008）中的3类标准，建设期噪声执行《建筑施工场界环境噪声排放标准》（GB12523-2011）标准，具体标准值见表1.3-7。表1.3-7项目厂界噪声标准限值[dB(A)]时段类别昼间夜间标准来源施工期/7055《建筑施工场界环环境噪声排放放标准》（GB125523-20011）运营期36555《工业企业厂界环环境噪声排放放标准》（GB123348-20008）（4）固废本项目产生的固体废物主要为一般固废和危险固废。固体废物中一般固废厂内储存执行《一般工业固体废物储存、处置场污染控制标准》（GB18599-2001）；危险固废场内贮存执行《危险废物贮存污染控制标准》（18597-2001）。1.4主要环境敏感点项目位于xx市xx工业园区，评价范围内地形为低丘地貌，所在区域为农、工业复合生态系统，区内植被以灌丛为主，项目区占地为荒地。评价范围内未涉及名胜古迹、风景名胜区、自然保护区、生态功能保护区，未发现国家及地方重点保护的珍稀濒危动植物。据现场勘察，项目用地周围以工厂、空地居多，周围主要敏感点详见表1.4-1。表1.4-1各环境敏感目标与项目厂址厂界的相对位置一览表环境要素环境保护对象名称称方位距离（m）规模环境功能环境空气高塅①E500约50户150人《环境空气质量标标准》二类区区华林村②E1500约300户900人人大地下③

SW300约10户30人下刘屋④NW800约5户15人火烧垇⑤N250约35户105人杨仙老年公寓⑥N80约500人塔下⑦NE1200约10户30人水环境贡江N1000（直线距距离）大河《地表水环境质量量标准》Ⅲ类水域WN6000（水路距距离）xx江（万安饮用用水源）下游93km大河《地表水环境质量量标准》Ⅱ类水域声环境厂界四周1《工业企业厂界环环境噪声排放放标准》3类注：表中①～⑦为环境敏感目标序号。厂区生产和生活废水处理达标后，再经工业园排污管网排入贡江。本项目污水经过处理达标排入北面贡江，下游最近的饮用水源为万安水厂水源保护区取水口，距离本项目园区排放口约93km（水路），其取水规模约2.0万m3/d，区域水系分布见附图。环境敏感目标分布图如下：图1.4-1环境敏感目标分布图（比例：1：20000敏感点）1.5环境监理工作程序签订环境监理合同签订环境监理合同编制环境监理方案开展设计阶段环境监理依据反馈环境监理方案技术审查不通过通过环境监理方案报送原环评审批部门备案实施现场控制下达整改指令批建符合性、达标情况、污染防治措施等监督结果开展施工期环境监理未实现环保目标编制环境监理工作总结报告移交相关材料及成果作为竣工环保验收依据图1.5-1环境监理工作程序一览表2建设项目概况及现状2.1项目名称、建设单位、建设性质及建设地点（1）项目名称：xxxx药业有限公司年产5吨原料药及3000吨中药提取项目；（2）建设单位：xxxx药业有限公司；（3）建设地点：xx省xxxx工业园，地理坐标为东经115°00′16″，北纬25°50′11″，见附图；（4）建设性质：新建；（5）投资总额：项目总总投资543622万元，其中中环保投资为为201.22万元，占总总投资的0.37%%；（6）项目总用地面积22518344.87m22，其中绿化化面积503367m2，绿化率200%；（7）行业类别：C22710中药提取制制剂及原料生生产。2.2建设规模模及产品方案案项目占地总面积约约2518334.87mm2，新建厂房房、质检搂、药药品仓库及相相关配套设施施，总建筑面面积约715554m2；形成年提提取3000吨中药材及5吨原料药生生产能力，原原《报告书》中中项目产品方方案主要为穿穿心莲内酯磺磺化物24t/a，恩替卡韦韦25kg/aa，盐酸帕洛洛诺司琼5kkg/a，罗氟司特特8kg/a，氟马西尼尼1.0kgg/a，盐酸奈必必洛尔1500kg/a，拉科酰胺胺2000kkg/a，醋酸乌利利司他15000kg/aa，阿维莫泮泮96kg/aa，醋酸阿比比特龙12550kg/aa。原环评中穿心莲原原料为1600t，提取出21t穿心莲浸膏膏，磺化后得得到24t穿心莲磺化化物。其余1400t原料为其他他中药提取原原料，现发现问题对对原环评进行行变更。实际情况为为：穿心莲原原料仅需1600tt/a，提取出21t穿心莲浸膏膏；最终得到到24t穿心莲磺化化物；其余1400t原料为其他他中药提取原原料，提取出出160t中药浸膏。项项目变更后增增加了浸膏产产品，其余穿穿心莲产品及及原药产品不不变。项目160t中药浸膏生生产分布于厂厂区综合提取取车间。项目目变更后生产规规模及产品方方案见表2.2-1。表2.2-1项项目生产规模模及产品方案案一览序号产品名称规模备注1穿心莲内酯磺化物物24t/a原《报告书》中产产品方案2恩替卡韦25kg/a3盐酸帕洛诺司琼5kg/a4罗氟司特8kg/a5氟马西尼1.0kg/a6盐酸奈必洛尔150kg/a7拉科酰胺2000kg/aa8醋酸乌利司他1500kg/aa9阿维莫泮96kg/a10醋酸阿比特龙1250kg/aa11160t/a中药药浸膏清林颗粒17.325t//a变更批复后，新增增160t//a中药浸膏产产品方案，其其余穿心莲产产品及原药产产品不变阿归养血1.05t/a宫炎康16.1t/a排石利胆2.835t/aa肾石通3.213t/aa胃灵3.213t/aa一清33.075t//a益心舒2.021t/aa舒胸片2.275t/aa天麻头风灵4.2t/axx圆2.55t/a清火片14.875t//a妇科调经片3.78t/a抗病毒口服液31.5t/a丹龙止痒0.697t/aa奥兰胃康片15.75t/aa温胃舒2.1t/a小儿感冒颗粒1.89t/a项目各产品性质方方案如下：1、穿心莲内酯磺化化物本项目生产的穿心心莲内酯磺化化物为公司喜喜炎平注射剂剂有效成分，主主要功能为清清热解毒，止止咳止痢。用用于支气管炎炎，扁桃体炎炎，细菌性痢痢疾等。主要要制备方法为为由穿心莲内内酯磺化而来来，白色方棱棱形或片状结结晶（乙醇或或甲醇），无无臭，味苦。在在沸乙醇中溶溶解，在甲醇醇或乙醇中略略溶，极微溶溶于氯仿，在在水或乙醚中中几乎不溶。熔熔点230～231℃，（α）17D-1126.6±±2°（冰醋酸），[α]D–112..7(c,00.53,MMeOH)，与碱性2%3,55－二硝基苯苯甲酸试剂，显显紫红色，异异羟肟酸铁反反应呈阳性。密密度(21℃）1.23117g/cmm3。2、恩替卡韦恩替卡韦中文化学学名为2-氨基-9-[((1S,3SS,4S)--4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物。分分子式为C12H15N5O3·H2O，分子量为295.3，形状为薄薄膜衣片，除除去包衣后显显白色。作用机制：本品为为鸟嘌呤核苷苷类似物，对对乙肝病毒（HBV）多聚酶具具有抑制作用用。它能够通通过磷酸化成成为具有活性性的三磷酸盐盐，三磷酸盐盐在细胞内的的半衰期为15小时。通过过与HBV多聚酶的天天然底物三磷磷酸脱氧鸟嘌嘌呤核苷竞争争，恩替卡韦韦三磷酸盐能能抑制病毒多多聚酶（逆转转录酶）的所所有三种活性性：（1）HBV多聚酶的启启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链链的形成；（3）HBVDNNA正链的合成成。恩替卡韦韦三磷酸盐对对HBVDNNA多聚酶的抑抑制常数(Ki)为0.00112µM。恩替卡韦韦三磷酸盐对对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线线粒体γDNA多聚酶抑制制作用较弱，Ki值为18至于160µM。3、盐酸帕洛诺司琼琼盐酸帕洛诺司琼化化学名称为2-[1-氮杂双环()辛-3S-基]-2,33,3aS,,4,5,66-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，本本品主要作用用为预防重度度致吐化疗引引起的急性恶恶心、呕吐及及预防中度致致吐化疗引起起的恶心、呕呕吐。作用机制：帕洛诺诺司琼为亲和和力较强的5-HTT3受体选择性性拮抗剂，对对其它受体无无亲和力或亲亲和力较低。5-HT3受体位于延延髓最后区的的催吐化疗感感受区中央和和周围的迷走走神经末梢。化化疗药物通过过刺激小肠嗜嗜铬细胞释放放5-HT，5-HT再激活迷走走传入神经的的5-HT3受体，产生生呕吐反射。4、罗氟司特罗氟司特又名磷酸酸二酯酶抑制制剂(phossphodiiesterras，PDEs))，分子式为为C17H14Cl2F2N2O3，是一个多多基困大家族族,是一种抑制制磷酸二酯酶酶活性的药物物。选择性的的磷酸二酯酶3，4，5抑制剂在心心衰、哮喘、阳阳痿等疾病中中,具有广泛的的应用前景。通通过抑制使cAMP裂解的磷酸酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而而增高细胞内内cAMP浓度，增加Ca++内流，产生生正性肌力作作用。除正性性肌力作用外外，磷酸二酯酯酶抑制剂还还通过增高血血管平滑肌细细胞内cAMP含量而具有有扩血管作用用。作用机制：磷酸二二酯酶抑制剂剂拥有抑制磷磷酸二酯酶活活性的功效，降降低第二信使使（cAMP或cGMP）的水解，因因而提升细胞胞内cAMP或cGMP的浓度。有有些磷酸二酯酯酶抑制剂可可选择性地抑抑制不同类型型的磷酸二酯酯酶的活性。5、氟马西尼氟马西尼化学名称称为8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6—氧代-4H-咪唑并—[1,5--a][1，4]-苯并二二氮卓-3-甲酸乙酯，用用于逆转苯二二氮卓类药物物所致的中枢枢镇静作用：：1、终止用苯苯二氮卓类药药物诱导及维维持的全身麻麻醉2、作为苯二二氮卓类药物物过量时中枢枢作用的特效效逆转剂3、用于鉴别别诊断苯二氮氮卓类，其他他药物或脑损损伤所致的不不明原因的昏昏迷。作用机制：氟马西西尼为一种亲亲脂性药物，血血浆蛋白结合合率约为50%，所结合的的血浆蛋白中中2/3为白蛋白。氟氟马西尼广泛泛分布于血管管外,稳态时的平平均分布容积积(Vss)为0.95升/千克.氟马西尼主主要在肝脏代代谢，在血浆浆和尿中的主主要代谢物为为羧酸代谢物物，该主要代代谢没有苯二二氮卓类受体体激动剂或拮拮抗剂的活性性.氟马西尼几几乎完全(99%)通过非肾脏脏途径消除。药药物的平均消消除半衰期为为50-60分钟。6、盐酸奈必洛尔中文别名为双[22-(6-氟苯并二氢氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺盐酸盐，主主要用于治疗疗1、用于治疗疗原发性高血血压2、盐酸奈必必洛尔用于治治疗轻至中度度稳定型慢性性心力衰竭。作用机制：奈必洛洛尔具有额外外的扩血管作作用，这是其其区别于其他他β受体阻滞剂剂的一个显著著优点。本品品缺乏内源性性逆交感和膜膜稳定作用，但但可通过从血血管上皮释放放一氧化氮而而发挥其扩张张血管作用，主主要可引起人人体手背或前前臂血管内皮皮的扩张。7、拉科酰胺拉科酰胺中文别名名为拉科酰胺胺；(R)-22-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰酰胺，分子式式为C13H18N2O3。分子量为250.22936，密度为1..12g/ccm3，沸点为5336.4℃，闪点为2778.2℃，主要作用用为治疗癫痫痫和神经性疼疼痛的药物。作用机制：拉科酰酰胺（Lacossamidee）是由比利利时优时比公公司(UCBPharmma)的德国子公公司SchwaarzBiioScieences公司研发的的一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDAA)受体甘氨酸酸位点结合拮拮抗剂。NMDA受体甘氨酸酸位点结合拮拮抗剂，属于于新一类功能能性氨基酸，是是具有全新双双重机制作用用的抗惊厥药药物。它可选选择性促进钠钠通道缓慢失失活并调节塌塌陷反应介导导蛋白-2(CRRMP-2))，而CRMP--2可能减慢甚甚至阻止癫痫痫发作。8、醋酸乌利司他醋酸乌利司他化学学名为17仪一乙酰氧氧基11B一（4一二甲胺基基苯基）一17去甲孕甾一4，9一二烯．3，20一二酮，主主要用于用于于120小时（5天）内无保保护性交或避避孕失败的紧紧急避孕。作用机制：醋酸乌乌利司他属于于选择性孕酮酮受体调节剂剂，对孕酮受受体有拮抗和和部分激动作作用。它与人人体内孕酮受受体结合从而而阻止孕酮与与孕酮受体的的结合。醋酸酸乌利司他的的药效依赖于于月经周期中中给药的时间间。在卵泡增增生中期给药药会抑制卵泡泡生成和降低低雌二醇浓度度。在促黄体体激素高峰期期给药可使卵卵泡延迟破裂裂5～9天。黄体早早期给药不能能明显延迟子子宫内膜成熟熟，但能够使使子宫内膜厚厚度减少0.6±2..2mm（平平均值±SD）。9、阿维莫泮本品又名：(+))-2-[22(S)-苯甲基-3-[44(R)-((3-羟苯基)-3((R)，分子式为C25H32N2O4。本品主要要用于大肠或或小肠部分切切除术后的18岁以上的住住院病人，以以促进术后病病人正常肠道道功能的恢复复。作用机制：阿维莫莫泮是一种高高选择性的外外周μ型阿片受体体拮抗剂。口口服阿维莫泮泮后可阻断影影响胃肠道运运动的阿片周周围作用，竞竞争性结合于于胃肠道的阿阿片受体。在在临床研究中中，阿维莫泮泮可有效地缩缩短腹部大手手术后胃肠道道恢复正常功功能的时间，且且不拮抗阿片片类药全身性性用药的镇痛痛作用。10、醋酸阿比特龙阿比特龙的化学名名称为[17-((3-吡啶)雄甾-5,166-二烯-3β-乙酸酯]，是细胞色色素P450c177[CYP117]17α羟化酶/C17220裂解酶的一一个不可逆抑抑制剂，可抑抑制睾丸、肾肾上腺和前列列腺肿瘤中参参与睾酮合成成的2种重要的酶酶的活性。醋醋酸阿比特龙龙是一种CYP17抑制剂适用用于与泼尼松松联用为治疗疗既往接受含含多烯紫杉醇醇[doceetaxell]化疗转移去去势难治性前前列腺癌患者者。作用机制：ZYTTIGA是一种肝药药物代谢酶CYP2DD6是抑制剂。因因为治疗指数数窄避免ZYTIGGA与CYP2DD6底物共同给给药。如果不不能使用另外外治疗，小心心对待和考虑虑减低同时给给予CYP2DD6底物剂量。11、160t中药浸膏膏项目160t中药浸膏膏产品方案为为：清林颗粒粒（17.3225t/a），阿归养养血（1.05tt/a），宫炎康康（16.1tt/a），排石利利胆（2.8355t/a），肾石通通（3.2133t/a），胃灵（3.2133t/a），一清（33.0775t/a），益心舒舒（2.0211t/a），舒胸片片（2.2755t/a），天麻头头风灵（4.2t//a），xx圆（2.55tt/a），清火片片（14.8775t/a），妇科调调经片（3.78tt/a），抗病毒毒口服液（31.5tt/a），丹龙止止痒（0.6977t/a），奥兰胃胃康片（15.755t/a），温胃舒舒（2.1t//a），小儿感感冒颗粒（1.89tt/a）。以上产产品方案均指指浸膏，压片片及制粒工序序在另外厂区区进行。2.3主要建设内内容及主要生生产设备清单单主要建设内容组成成本项目占地面积22518344.87m22，绿化率为20%，绿化面积积503677m2，总建筑面面积约为711554m22，预留总建建筑面积1270772.9m22，项目建设设内容包括主主体工程、公公用工程、辅辅助工程、环环保工程及储储运工程，主主体工程主要要为各制剂生生产车间的建建设，购置相相关生产装置置，辅助工程程按照生产要要求配套建设设原料产品贮贮运、给排水水、供配电、消消防、环保等等公用和辅助助工程设施。项项目建设内容容以及截止目目前实际建设设内容具体见见表2.3-1。表2.3-1项项目组成及截截止目前实际际建设内容对对照一览表工程类别环评报告及变更说说明中建设内内容实际建设情况工程名称规格建筑面积（m2）功能主体工程中药提取区穿心莲提取车间4层，H=24m10560提取穿心莲内酯实际建筑面积为88786m2磺化车间2层，H=15m2880用于提取的穿心莲莲内酯发生磺磺化反应与环评一致综合提取车间4层，H=24m10560备用提取穿心莲内内酯，及提取160t中药浸膏实际建筑面积为88786m2提取中试车间4层，H=24m5760提取药品中试实际建筑2层，建建筑面积为22601.55m2原料药合成区精烘包车间3层，H=18.0m3600用于原料药的后续续处理实际建筑面积为44437.775m2综合原料药车间113层，H=18.0m3600原料药生产合成实际建筑面积为77843.665m2原料药中试车间4层，H=24m5760原料药中试实际建筑2层，建建筑面积为22984.55m2特殊原料药车间2层，H=15m2880醋酸阿比特龙及醋醋酸乌利司他他合成与环评一致辅助工程锅炉房1层，H=6m1152锅炉房东侧空地及及原有综合仓仓库一改为干干柴棚，建筑筑面积23552.25mm2动力车间1层，H=6m1440变配电设施与环评一致公用工程北面人流出入口、门门卫房1层30出入管理，主要为为办公出入与环评一致南面物流出入口、门门卫房1层30出入管理，主要为为运输出入与环评一致办公楼3层2599办公与环评一致单身职工宿舍4栋/职工宿舍/质检楼3层2304产品检测与环评一致食堂及会议中心2层2304会议、餐饮与环评一致储运工程净药材仓库1层，H=8m2880原料存放实际建筑2层，建建筑面积为55868.55m2综合仓库一1层，H=8m1152原环评中，综合仓仓库一改为干干柴棚，综合合仓库二改为为综合仓库一一，实际建筑筑面积为29934.255m2综合仓库二1层，H=8m2880为综合仓库一，实实际建筑面积积为29344.25m2危品库一1层，H=8m660与环评一致危品库二1层，H=8m660危品库二建筑面积积缩减为1770m2，用地范围围内新增危废废库（1层，281..5m2）甲类罐区/675各种液体灌区与环评一致环保工程消防水池/144500m3，规格格14m×14m×2.5m与环评一致事故池50与环评一致污水、废气处理系系统1000污水处理系统、废废气治理系统统与环评一致主要设备清单项目环评报告中主主要生产设备备以及实际主主要设备清单单见表2.3-2。表2.3-2项项目环评报告告中主要生产产设备以及实实际主要设备备清单多功能提取罐钢穿心莲提取车间设设备回流罐双效浓缩器锈结晶罐00L锈球形浓缩器锈酒精回收罐配炭罐锈热风循环烘箱不钢1L锈*锈0为钢钢不锈锈锈锈锈钢0为不L备设0材锈不不不5玻0钢备0钢E锈不50锈产L不不0锈备0不不锈玻备不不锈玻备不5玻锈L生不玻5玻锈锈多功能提取罐膏锈球形浓缩器锈不锈锈产主00钢锈钢锈锈t0锈产0F不不不钢锈2.4生产工艺艺简述根据环评报告及变变更说明，项项目主要生产产穿心莲内酯酯磺化物24t/a，恩替卡韦25kg/aa，盐酸帕洛洛诺司琼5kg/a，罗氟司特特8kg/a，氟马西尼1.0kgg/a，盐酸奈必必洛尔150kgg/a，拉科酰胺2000kkg/a，醋酸乌利利司他15000kg/aa，阿维莫泮96kg/a，醋酸阿比比特龙1250kkg/a，及变更说说明中增加1160t/aa中药浸膏。其其工艺及产排排污节点如下下：穿心莲内酯磺化物物工艺及产排排污分析穿心莲内酯磺化物物提取工艺主主要包括两个个步骤，第一一步为穿心莲莲内酯的提取取，此工序为为物理提取过过程，第二步步为穿心莲内内酯的磺化过过程。得到产产品穿心莲内内酯磺化物。（1）穿心莲内酯提取取工艺及产排排污分析穿心莲内酯提取工工艺主要包含含以下几个步步骤：①粉碎：取穿穿心莲叶粉碎碎机上安装孔孔径为8mmm的筛网粉碎碎成粗粉，②提取：穿心心莲粗粉用1倍量95%乙醇回流提提取两次，第第一次2小时，第二二次1.5小时（温度度为60℃，大气压为0.2MPPa），合并回回流液，过滤滤。冷却，静静止12小时析出结结晶滤取结晶晶物，③重结晶：结结晶物加入2-3倍量的95%乙醇，搅拌拌溶解加0.5%活性炭加热热回流30分钟过滤，滤滤液回收乙醇醇静止12小时以上滤滤取结晶物。④干燥：结晶晶物在50-70℃减压干燥6-8小时，⑤粉碎：干燥燥物经100目筛粉成细细粉。生产工工艺流程见图图2.4-1。图2.4-1穿穿心莲内酯生生产工艺流程程及排污节点点排污分析：生产过过程中的废气气主要来源于于醇提及重结结晶工序后乙乙醇回收过程程排放乙醇尾尾气及干燥后后穿心莲内酯酯粉碎工序。废废水主要为浓浓缩过程产生生的冷却废水水（夹套冷却却）。（2）穿心莲内酯磺化化物生产工艺艺及产排污分分析项目穿心莲磺化工工序主要包括括磺化、醇沉沉与过滤、浓浓缩、水沉及及浓缩干燥5道工序。1）磺化：从上步骤骤制取的穿心心莲内酯放于于磺化罐中，放放入等量乙醇醇溶剂，缓缓缓加入浓硫酸酸（约为穿心心莲内酯量的的0.6倍），搅拌拌均匀，静止止72小时。磺化化完全后，加加入等量的95%乙醇，搅拌拌均匀，再缓缓缓加入50%氢氧化钠调调节PH值至7。2）醇沉与过滤：磺磺化液中继续续加入95%乙醇，静止12h，然后用板板框过滤机过过滤其中杂质质。3）浓缩：减压真空空回收其中乙乙醇，浓缩药药汁。4）水沉：加入内酯酯量约5倍的注射用用水，加入内内酯量0.04倍的干燥活活性炭，搅拌拌。5）过滤：采用板框框过滤机对活活性炭进行过过滤，过滤后后得到穿心莲莲内酯磺化液液，项目得到到的穿心莲内内酯磺化液送送到本项目另另一厂区进行行制剂包装，本本厂区不进行行制剂步骤。图2.4-2穿穿心莲内酯磺磺化物生产工工艺流程及排排污节点排污分析：本工序序废气主要来来源于醇沉后后回收乙醇过过程产生的乙乙醇废气。废废渣主要为活活性炭过滤产产生的废活性性炭。原料药生产工艺及及产排污环节节本项目原料药主要要生产九个品品种，即恩替替卡韦，盐酸酸帕洛诺司琼琼，罗氟司特特，氟马西尼尼，盐酸奈必必洛尔，拉科科酰胺，醋酸酸乌利司他，阿阿维莫泮，醋醋酸阿比特龙龙。其合成路路线较为复杂杂，其主要步步骤及所涉及及产排污情况况如下：（1）恩替卡韦合成工工艺及产污环环节分析恩替卡韦为环戊基基鸟嘌呤核苷苷类似物，是是一种选择性性抗HBV的口服核苷苷类药物，本本项目制取恩恩替卡韦主要要采用环戊二二烯作为原料料，共需经过过八部反应合合成。项目主主要合成反应应如下：第一步：（1a，4a，5a）-7，7-二氯-4-（二苯基甲甲基硅）-并环（3,2,0）-庚环-2-环-6-酮的制备（以以下简称称产产物1）1、将10kg环戊戊二烯加入到到500L的搪搪玻璃反应釜釜中，在氮气气保护保护下下加热到180-1190度，然后慢慢慢收集40-442度时的馏分分，得到环戊戊二烯单体6.5kgg。在另一反反应釜中加入入30L四氢呋喃及及3.0kgg金属钠，在N2保护下滴加加蒸馏得到的的环戊二烯单单体，在常温温下搅拌反应应10h，反应完毕毕后，滤去未未反应的金属属钠，过滤后后得到环戊二二烯钠的四氢氢呋喃溶液。2、在另一反应釜中中，在氮气保保护下加入221kg的二二甲基苯基氯氯硅烷及300L无水四氢氢呋喃，将反反应冷却至--78℃，在搅拌下下滴加1步骤反应制制备的环戊二二烯钠的四氢氢呋喃溶液，滴滴加时间控制制在1小时以上，搅搅拌反应2h后慢慢将反反应温度升至至0℃，此时反应应基本完全，向向反应液中加加入注射用水水15L，然后升温温至15℃，向反应液液中加入300L正己烷进进行萃取，取取有机层用硅硅胶柱进行层层析分离，分分离完毕后有有机层用无水水硫酸钠进行行干燥除去里里面少量水分分，减压蒸馏馏出其中的四四氢呋喃及正正己烷。得到到深棕色油状状产物18..2kg。3、在氮气保护下，在在另一反应釜釜中加入上述述产物及600L正己烷，冷冷却至-10℃，将21kgg二氯乙酰氯氯加入到反应应瓶中，搅拌拌5min后，另将255L三乙胺滴加加到反应液中中，滴加过程程保持在1h以上，得到到的反应液在在0-4℃反应3h然后再室温温下反应10h，反应基本本完全，加入入40L注射用用水，室温搅搅拌30min，分离出有有机层，采用用硅胶柱进行行层析分离，然然后减压蒸馏馏出正己烷，得得到深色油状状物，无水硫硫酸钠进行干干燥，得到116.38kkg产物1。此步骤主要污染情情况为：四氢氢呋喃回收尾尾气（G1..1-1），正正己烷回收尾尾气（G1..1-2）（G1.1--3）、硅烷化化反应废水（W1.1--1），乙酰化化反应废水（W1.1--2），蒸馏非非环戊二烯单单体（S1.1--1）,未反应钠（S1.1--2），干燥用用废弃硫酸钠钠（S1.1--3）（S1.1--4），反应废废液（S1.1--4）（S1.1--7），层析分分离用废硅胶胶（S1.1--6）。图2.4-3恩恩替卡韦第一一步工艺流程程图第二步：反-5--（二苯基甲甲基硅）-2-（羧甲基）-2环戊烯-1-羧酸的制备备（以下简称称产物2）在氮气保保护下，加入入产物1、四氢呋喃喃50L，注射用水水100L，三三乙胺50kkg,将温度升至至50℃反应3小时，然后后冷却至10℃，慢慢滴加43kg碳酸酸钾（30min），然后加加入硼氢化钠钠1.96kkg，反应1h后升温至常常温，再加入入100L注射射用水，然后后加入1000L乙酸乙酯酯进行萃取，对对有机层进行行干燥，层析析分离后减压压蒸馏回收乙乙酸乙酯得到到27kg产物2。此工序污染情况为为：回收工序序产生的四氢氢呋喃尾气（G1.2--1），回收乙乙酸乙酯尾气气（G1.2--2），反应产产生废水（W1.2--1），硅胶柱柱分离废液（S1.2--1），废弃硅硅胶柱（S1.2--2），废硫酸酸钠（S1.2--3）。图2.4-4恩恩替卡韦第二二步工艺流程程图第三步：（1R，5S）-5-（二苯基甲甲基硅）-2-（羧甲基）-2-环戊烯-1羧酸（1R,2S）2氨基-1-（4-硝基苯）-1.3--丙二醇（1:1）盐的制备备（以下简称称产物3）在氮气保保护下，加入入27kg产物2，无水乙醇醇130L和CA14.66kg，加热热至50℃，然后降温温至40℃反应5h，对析出晶晶体进行抽滤滤，抽滤后用用50L无水乙醇进进行冲洗，冲冲洗后回收乙乙醇。对滤饼饼进行干燥，得得到13.77kg产物3。此工序主要污染物物为：反应过过程乙醇废气气挥发（G1.3--1），回收乙乙醇废气（G1.3--2），副反应应产生废液（S1.3--1）。图2.4-5恩恩替卡韦第三三步工艺流程程图第四步：（1R，5S）-5-（二苯基甲甲基硅）-2-（羧甲基）-2-环戊烯-1-羧酸环己基基甲酯制备（以以下简称产物物4）在0℃下将13.77kg产物3、二氯甲烷烷45L进行反反应，然后慢慢慢搅拌加入入浓硫酸4..3kg，3.5kgg环乙基甲醇醇，滴毕，在在室温下反应应12h，反应完毕毕后加入乙酸酸乙酯20LL及注射用水水35L，分离有机机层，用20L注射用水洗洗涤，减压浓浓缩回收乙酸酸乙酯，然后后依次用硅胶胶柱及无水硫硫酸钠分别进进行分离及干干燥，剩余得得到7.855kg棕色产产物4。此步骤污染工序为为：反应挥发发少量硫酸雾雾（G1.4--1），回收工工序二氯甲烷烷及乙酸乙酯酯废气（G1.4--2），洗涤废废水（W1.4--1），固废主主要为废硅胶胶（S1.4--1），废硫酸酸钠（S1.4--2），废液（S1.4--3）。图2.4-6恩恩替卡韦第四四步工艺流程程图第五步：[1R--（1α,2α,3β,5α）]-3-（二苯基甲甲基硅）-6-环氧[3,1,,0]环己烷1,2-二甲醇制备备（以下简称称产物5）在氮气保护下加入入7.8kgg活性分子筛筛和30L二氯甲甲烷，冷却到到-30℃，反应20min，将7.855kg产物4溶解于20LL二氯甲烷中中，在-200℃条件下滴加加过氧化叔丁丁醇10kgg，滴加完毕毕后反应2h，反应完毕毕后，过量的的过氧化物用用30%的亚硫酸氢氢钠（约1..0kg）进进行中和，中中和完毕后对对有机层进行行分离，然后后用20L注射用水进进行洗涤，完完毕后减压蒸蒸馏回收二氯氯甲烷。然后后采用硅胶柱柱进行产物分分离，得到99.6kg油油状物。在氮气保护下，将将上述油状物物，27L注射用水混混合冷却至00℃，加入2.335kg硼氢氢化钠，常温温反应16小时，过量量的硼氢化物物用饱和氯化化铵（0.55kg）进行行中和，反应应液中40LL乙酸乙酯进进行萃取，分分离有机层，用用20L注射用水进进行洗涤后用用硅胶柱进行行层析分离产产物，无水硫硫酸钠进行干干燥，得到黄黄色油状物88.8kg产产物5。此工序污染为：回回收二氯己烷烷尾气（G1.5--1），回收乙乙酸乙酯尾气气（G1.5--2），反应产产生少量氨气气（G1.5--3），废水为为清洗废水（W1.5--1），固废主主要为废硅胶胶柱（S1.5--1），废硫酸酸钠（S1.5--2）。图2.4-7恩恩替卡韦第五五步工艺流程程图第六步：[1S--（1α,2β,3α,4β）]-1-[[2氨基-6-（苯基甲氧氧基）-9H-嘌呤-9-苄基]4（二苯基甲甲基硅）-2-羧基-2,3--环戊烷二甲甲醇制备（以以下简称产物物6）将3.3kg苯甲醇醇及2.6kggNaOH进行混合溶溶解，待NaOH溶解，然后后滴加2-氨基-6氯鸟嘌呤5..3kg，在80-90℃下反应5h，反应结束束后加入200L乙酸乙酯，用用5.0kgg30%NaaOH溶液进行萃萃取，取其水水层，用盐酸酸（约0.55kg）调节PH至7，晶体析出出，抽滤，干干燥后得到2-氨基-6-苯氧基鸟嘌嘌呤6.7kkg。将2-氨基-6--苯氧基鸟嘌嘌呤、一水合合氢氧化锂11.1kg、产产物5及DMF2.775kg，加加热至80℃反应20h，反应完毕毕后冷却至室室温，加入220L乙酸乙乙酯进行萃取取，取有机层层，然后用35LL注射用水进进行清洗，清清洗完毕减压压蒸馏回收乙乙酸乙酯，用用硅胶柱进行行层析杂质分分离，然后用用无水硫酸钠钠进行干燥，得得到7.8kkg结晶产物6。此工序产生的污染染为：脱氯反反应回收乙酸酸乙酯尾气（G1.6--1），缩合反反应乙酸乙酯酯回收尾气（G1.6--2），脱氯反反应废水（W1.6--1），缩合反反应废水（W1.6--2），脱氯反反应有机废液液（S1.6--1），脱氯工工序干燥产生生废硫酸钠（S1.6--2），缩合反反应产生废硅硅胶（S1.6--3），废硫酸酸钠（S1.6--4）。图2.4-8恩恩替卡韦第六六步工艺流程程图第七步：[1S--（1α,3α,4β）]-2-氨基-9-[44-（二苯基甲甲氧基）-3-（羧甲基）-2-亚甲基环戊戊基]-1,99-二羧基-6H-嘌呤-6-酮制备在氮气保护下，将将产物6、对甲苯磺磺酸吡啶盐00.2kg和和注射用水330L，搅拌拌并冷却至00℃，反应15min后慢慢想反反应液中滴加加原甲酸三乙乙酯6.0kkg，升至室室温反应1h，反应完全全后，搅拌，然然后加入30L二氯甲烷进进行萃取，取取有机层，用用硅胶柱进行行层析分离，然然后减压浓缩缩回收二氯甲甲烷，得一胶胶状物质，用用50L正己烷进行行溶解，加入入2.8kgg乙酸酐，加加热至120℃反应30h，然后用80L注射用水进进行洗涤，硅硅胶柱层析后后蒸馏回收正正己烷后用无无水硫酸钠进进行干燥后得得到3.8kkg产物7。此工序产生污染为为：废气主要要为二氯甲烷烷回收尾气（G1.7--1），正己烷烷回收尾气（G1.7--2），缩合清清洗废水（W1.7--1），酸化清清洗废水（W1.7--2），固废主主要为副反应应产生废液（S1.7--1），废硅胶胶柱（S1.7--2）及废硫酸酸钠（S1.7--3）。图2.4-9恩恩替卡韦第七七步工艺流程程图第八步：[1S--（1α,3α,4β）]-2-氨基-1，9-二氢-9-[44-羧基-3-（羧甲基）-2-亚甲基环戊戊基]-6H-嘌呤-6-酮-水合物的制制备（恩替卡卡韦）在氮气保护下，将将产物7、乙酸-三氟化硼络络合物4.2kgg混合液加热热至95℃反应4h，反应完毕毕后冷却至室室温。向反应应液中加入220L甲醇，然然后用0.55kg氢氧化化钠调节PH至9.5,加入碳酸氢氢钾2.0kkg,及双氧水4..4kg，将将反应液温度度升温至70℃反应10h，反应结束束后冷却至55℃，加入1.7kgg亚硫酸氢钠钠搅拌半小时时，减压浓缩缩回收甲醇，得得到4.5kkg黄色固体体物质，将此此物质冷却至至-5℃，用10kgg浓盐酸将其其溶解，调节节PH至0.15，加加入50L乙酸乙酯萃萃取后取水层层，用1.5kgg氢氧化钠调调节PH至11，反应1h后调节PH到7，此反应在在室温下反应应1h后冷却温度度至5℃反应3h，抽滤，得得到固体进行行真空减压干干燥，然后将将固体溶解于于90℃注射用水中中（50L），在在冷却至60℃进行结晶，继继续冷却至室室温结晶6h，抽滤，得得到白色晶体体在50℃条件下真空空减压干燥16h，得到本项项目最终产品品恩替卡韦11.4kg。图2.4-10恩替卡韦第第八步工艺流程程图（2）盐酸帕洛诺司琼琼合成工艺及及产污环节分分析盐酸帕洛诺司琼最最早由瑞士Helsiinn公司研发，2003年7月首次在美美国上市，是是一种新型高高选择性、高高亲和性5-HT3受体拮抗剂剂，临床上用用于由中、重重度致吐性化化疗药物引起起的急性、延延迟性恶心和和呕吐。本项目以1,2,,3,4-四氢-1-萘甲酸为起起始原料，在在四氢呋喃溶溶液中，经奎奎宁拆分后与与二氯亚砜生生成酰氯，浓浓缩过滤后溶溶于氯仿溶剂剂中，再与（S）-（-）-3-氨基奎宁环环胺反应生成成酰胺，经硼硼氢化钠还原原、三光气关关环、经乙酸酸乙酯萃取成成盐得盐酸帕帕洛诺司琼。项项目合成约需需四步，合成成工艺如下：：第一步：(s)--(-)-33-氨基奎宁环环胺的合成（以以下简称产物物1）将240g(s))-(-)--3-氨基奎宁环环胺盐酸盐加加入10L反应釜中，加加入0.5l注射用水，冰冰水浴搅拌降降温。30℃-40℃滴加0.311kg氢氧化钠溶溶液（35.5%%），滴加完完毕，测PH在10以上，搅拌30minn，加入4.00l氯仿萃取，取取有机层，蒸蒸馏回收氯仿仿，用4000g无水硫酸酸钠干燥过夜夜。得到1440g固体产产物1。重量收率率为58.33%。此工序产物污染为为：回收氯仿仿尾气G（2.1-1），反应废废水（W2.1--1），固废主主要为废液（S2.1--1）及废硫酸酸钠（S2.1--2）。图2.4-11盐酸酸帕洛诺司琼琼第一步工艺艺流程图第二步：N-(11-氮杂-3(SS)-双环[2,2,,2]辛烷基)-1,22,3,4--四氢萘-1SS-甲酰胺制制备（以下简简称产物2）将0.18kg四四氢萘甲酸，2L甲苯：0.2kgSOCl2，依次加入10L反应釜中，在80℃反应1小时。然后将反应液45℃以下旋转蒸发减压浓缩回收甲苯，加入氯仿1L溶解，此溶液转入干燥的15L反应釜中，冷却降温。在30-35℃滴加0.14kg产物1，滴加完后在60℃反应2小时，冰水冷却降温。在20-25℃滴加1L注射用水，搅拌30分钟，冰水冷却降温。在10-15℃滴加约0.1kg50%氢氧化钠溶液，搅拌30分钟，PH>12。分层萃取，水层1.0L氯仿萃取。合并有机层，注射用水1L清洗，有机层加入0.5kg无水Na2SO4，干燥过夜。浓缩回收氯仿后得到0.27kg淡黄色固体产物2。重量收率为150%。此工序产物污染为为：脱羟反应应回收甲苯尾尾气（G2.2--1），脱羟反反应产生少量量SO2废气（G2.2--2），缩合反反应回收氯仿仿尾气（G2.2--3），废气反反应废水（W2.2--1），固废主主要为废硫酸酸钠（S2.2--1）。图2.4-12盐酸酸帕洛诺司琼琼第二步工艺流程程图第三步：N-(11-氮杂-3(S))-双环[2,2,,2]辛烷基)-1,22,3,4--四氢萘-1S-甲胺制备（以以下简称产物物3）将0.27kg产产物2、5L四氢呋喃、00.155kkg硼氢化钠钠加入到100L反应釜中，冷冷却降温，在在5℃以下缓慢滴滴加1.0LL冰注射用水水，反应完毕毕后冷却降温温，20℃以下滴加50%氢氧化钠溶溶液0.1kkg，调PH>122。再加入2LL乙酸乙酯搅搅拌10分钟，分层层，萃取，再再用1L注射用水水进行清洗，清清洗完毕后用用0.5kgg无水硫酸钠钠干燥有机相相过夜。次日日抽滤，滤液液浓缩到干，得得0.29kkg产物3（油状物）。重重量收率为107.44%。此工序主要污染为为：回收工序序产生的四氢氢呋喃及乙酸酸乙酯废气（G2..33-1、G2.3--2）、生产产废水（W2.3--1），固废废废物主要为废废硫酸钠（SS2.3-11）。图2.4-13盐酸酸帕洛诺司琼琼第三步工艺流程程图第四步：盐酸帕洛洛诺司琼制备备将0.29kg产物物3用3.5L甲苯超声溶溶解，转入110L反应釜釜中，降温，25-30℃加入0.355kg三光气，于于55℃搅拌5h，降温，于20-25℃滴加1.0LL二氯甲烷，加加热于45℃反应2h。冷却降温温，15℃以下滴加20%稀盐酸2.00kg，室温温搅拌3h。冰水冷却却降温，10℃以下滴加50%氢氧化钠溶溶液约0.55kg，调PH>133，搅拌30分钟。加入入2.5L乙酸乙酯及及2.0L注射射用水，搅拌拌10分钟，分层层萃取。0..5kg无水水硫酸钠干燥燥过夜，过滤滤，滤液浓缩缩回收有机溶溶剂到干，得得到0.311kg浆糊状固体体。向此浆糊糊状固体中加加入1.5LL二氯甲烷，加加热回流溶解解，加入HCl的乙醇溶液液0.5L，回流保温1h，降至室温温析出大量固固体，过滤，80℃干燥4小时得0.09kg粗品。粗品加入无水乙醇0.55L，加热回流至溶清，保温回流30min，降温冷却到室温，室温搅拌析晶4小时，抽滤，固体60℃鼓风干燥4小时，称重得到盐酸帕洛诺司琼0.042kg。重量收率为14.5%。此工序主要污染为为：合环反应应回收甲苯废废气（G2.4--1），回收二二氯甲烷废气气（G2.4--2），回收乙乙酸乙酯废气气（G2.4--3）。反应氯氯化氢挥发气气体（G2.4--4），缩合反反应二氯甲烷烷尾气（G2.4--5），乙醇尾尾气（G2.4--6），氯化氢氢挥发气体（G2.4--7），提纯过过程乙醇尾气气（2.4-8）。废水主主要为合环反反应废水（W2.4--1），固废主主要为废硫酸酸钠（S2.4--1），缩合反反应废液（S2.4--2），提纯过过程废液（S2.4--3）。图2.4-14盐酸酸帕洛诺司琼琼第四步工艺流程程图（3）罗氟司特合成工工艺及产污环环节分析罗氟司特是德国AAltanaa公司研发的的磷酸二酯酶酶4(PDEE4)抑制剂，2010年7月经欧盟批批准首次在德德国上市，临临床用于治疗疗慢性阻塞性性肺病(COPDD)。本品通过过抑制PDE4减少炎症介介质的释放，进进而抑制如COPD和哮喘等呼呼吸道疾病对对肺组织造成成的损伤。本工艺采用甲基乙乙酰胺为溶剂剂，合成步骤骤为四步，合合成步骤如下下：第一步：3一羟基基-4-二氟甲氧基基苯甲醛制备备（以下简称称产物1）将3,4二羧基苯甲甲醛3kg和无水碳酸酸钾4.5kkg加至20L二氯甲烷溶溶液中。搅拌拌30minn，于60℃通入3.3kkg二氟一氯氯甲烷8h后继续同温温反应16h。减压蒸馏馏回收二氯甲甲烷溶剂，加加入注射用水水水20L洗涤，加约0.5kgg浓盐酸（366%）调至pH至2。用乙酸乙乙酯30L萃取，萃取取完毕后用硅硅胶柱进行层层析分离，然然后经10kkg无水硫酸酸钠干燥后过过滤，滤液减减压浓缩至干干，得类白色色晶体（产物物1）1.46kkg，收率48..7%。此工序主要污染为为：二氯甲烷烷回收尾气（G3.1--1），乙酸乙乙酯回收尾气气（G3.1--2），盐酸挥挥发气体（G3.1--3），反应产产生废水（W3.1--1），固废主主要为干燥用用废硫酸钠（S3.1--1），废硅胶胶柱（S3.1--2），生产废废液（S3.1--3）。图2.4-15罗氟氟司特第一步步工艺流程图图第二步：3一环环丙基甲氧基基-4一二氟甲氧氧基苯甲醛制制备（以下简简称产物2）在反应釜中，将11.26kgg产物1、无水碳酸酸钾2.5kkg和氯甲基基环丙烷1..0kg加入入二氯甲烷220L中，加入碘碘化钾0.775kg，搅拌加热热回流2h，抽滤，滤滤液经硅胶柱柱层析分离，减减压浓缩回收收二氯甲烷。及及无水硫酸钠钠干燥后，得得淡黄色透明明液体1.39kkg（产物2），收率95%，直接用于于下步反应。此工序主要污染为为：二氯甲烷烷回收尾气（G3.2--1），固废主主要为废硫酸酸钠（S3.2--1），废硅胶胶柱（S3.2--2），反应废废液（S3.2--3）。图2.4-16罗氟氟司特第二步工艺流程程图第三步：3一环丙丙基甲氧基-4一二氟甲氧氧基苯甲酸制制备（以下简简称产物3）于65℃将0.5kg30%%双氧水加入入由1.399kg产物2、50％氢氧化钾钾溶液2.00kg和15L甲醇制制备的溶液中中，搅拌1h。反应毕加加入注射用水水20L，加0.2kgg浓盐酸调至pH为2。萃取、层层析分离，滤滤饼干燥后得得1.25kkg类白色固体体（产物3），收率为90%。此工序主要污染为为：废气为甲甲醇回收尾气气（G3.3--1），生产清清洗废水（W3.3--1），固废主主要为废硅胶胶柱（S3.3--1），废硫酸酸钠（S3.3--2），废液（S3.3--3）。图2.4-17罗氟氟司特第三步工艺流程程图第四步：罗氟司特特制备（以下下简称产物4）将产物3溶于甲苯苯20L中，加加入氯化亚砜砜3.5kgg，加热回流2h，减压浓缩缩回收甲苯，残残余物溶于四四氢呋喃20L中。25℃滴加至由4-氨基-3.5--二氯吡啶1..26kg、60％氢化钠1..2kg和四四氢呋喃200L组成的悬浮浮液中。滴毕毕搅拌2h，加0.2kkg30%盐酸调至pH到2。用乙酸乙乙酯10L萃取，取取有机层，用用20L注射用水进进行洗涤，洗洗涤后蒸馏回回收有机溶剂剂，无水硫酸酸钠干燥后抽抽滤，得类白白色晶体1..0kg（罗罗氟司特），收收率80%。此工序主要污染为为：甲苯回收收尾气（G3.4--1），四氢呋呋喃回收尾气气（G3.4--2），乙酸乙乙酯回收废气气（G3.4--3），反应盐盐酸挥发废气气（G3.4--4），清洗废废水（W3.4--1），固废主主要为生产废废液（S3.4--1），废硅胶胶柱（S3.4--2），废硫酸酸钠（S3.4--3）。图2.4-18罗氟氟司特第四步工艺流程程图（4）氟马西尼合成工工艺及产污环环节分析氟马西尼是苯二氮氮草受体选择择性拮抗剂，作作用于脑中苯苯二氮草受体体，阻滞该受受体而不产生生苯二氮草类类药物的作用用，临床上用用于终止由苯苯二氮草类药药物诱导和维维持的全身麻麻醉以及该类类药物中毒的的急救。本项项行目以对氟氟苯胺为原料料，合成步骤骤共经过八部部。项目合成工艺如下下：第一步：对氟异亚亚硝基乙酰苯苯胺（氟羟肟肟）（以下简简称产物1）在100L搪瓷反应应釜中加入结结晶硫酸钠22.5kg、注注射用水100L、水合氯醛醛1.0kgg，加热使硫硫酸钠全溶（50~60℃几乎全溶）；；于另一1000L反应釜釜中加入对氟氟苯胺0.445kg，盐盐酸羟胺0..7kg，注注射用水5..0L，全溶后加36%浓盐酸0.33kg，混合合成均相溶液液，待前一反反应釜中温度度达75℃时，把后一一反应釜中的的溶液一次性性投入前一反反应釜中，生生成白色沉淀淀（85℃变澄清，90℃有析出白色色针晶，），100℃加热回流2h，自然冷却至室温，过滤得白色针晶，60℃真空干燥得氟羟肟0.6kg（产物1）。此工序主要污染工工序为：浓盐盐酸挥发废气气（G4.11-1），反反应废水（W4.1--1）。图2.4-19氟马马西尼第一步步工艺流程图图第二步：5-氟氟靛红(5-氟二氢吲哚-2,3-二酮的制备备（以下简称称产物2）在100L反应釜中中加入2.00kg浓硫酸酸，机械搅拌拌下加热至60~70℃，缓慢加入0.6kgg氟羟胺（产产物1）（温度控控制在80℃以下，约1小时），加加毕后继续880℃搅拌10~20分钟，自然然冷却至室温温放置8小时过滤，得得黄色湿品固固体5-氟靛红，65℃左右真空干干燥得砖红色色固体产品00.525kkg(产物2)，历时约24h。收率87.5%。此工序主要污染工工序为：硫酸酸雾挥发废气气（G4.2--1），反应产产生废液（S4.2--1）。图2.4-20氟马马西尼第二步工艺流程程图第三步：6-氟氟靛红酸酐（以以下简称产物物3）于100L搪瓷反应应釜中投入00.525kkg5-F靛红（产物2）、浓硫酸酸（0.5LL），30℃水浴保温下下缓慢加入55.0kg330%H2O2，温度不超超过50℃，加毕水浴浴温度缓慢升升至40℃（此时溶液液逐渐澄清），温温度升至50℃后约10miin有黄色固固体析出，自自然冷至室温温搅拌8h，用5.0LL注射用水清清洗洗得土黄黄色固体6-氟靛红酸酐酐，65℃真空干燥土土黄色固体产产品0.6556kg。（产产物3）。此工序主要污染工工序为：硫酸酸雾挥发废气气（G4.3--1），反应废废水（W4.3--1），反应产产生废液（S4.3--1）。图2.4-21氟马马西尼第三步工艺流程程图第四步：7-氟--4-甲基-3H-11,4-苯并二-2,5-（1H,4HH）-二酮制备（产产物4）反应釜中加入6--氟靛红酸酐酐0.6566kg、肌氨氨酸0.35kkg，油浴加热热至100℃，磁力搅拌拌反应至无气气泡产生（约约1.5h）后在反应2h，自然冷却却，将反应液液倒入20LL注射用水中中，强力搅拌拌10min后析出白色色结晶，室温温放置2h后过滤，用用约10L注射用水洗洗涤滤饼固体体，65℃左右真空干干燥得黄色固固体产物0..227kgg（产物4）。此工序主要污染工工序为：生产产废气（G4.4--1），反应废废水（W4.4--1）。图2.4-22氟马马西尼第四步工艺流程程图第五步：氯代亚胺胺制备（以下下简称产物5）在氮气保护下，于于100L搪瓷瓷反应釜中加加入产物4、5L氯仿、N，N—二甲苯胺1..4kg，然然后慢慢滴加加POCl30.26kkg，加毕后后水浴温度设设置在75~80℃下回流2.5h，自然冷却却后倒入注射射用水溶液中中5.0L，混合物搅搅拌半小时分分层，水层用用5.