β-受体阻滞剂治疗心血管疾病的现代观念课件

－受体阻滞剂治疗心血管疾病的现代观点肾上腺素能受体

β1:心脏---产生变力性和变时性作用β2:支气管.内脏血管床.子宫.胰岛细胞周围血管壁α1:突触后和血管壁1,产生血管收缩α2:突触前2受体

肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌1>2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收缩2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解一.受体阻滞剂的药效学1.选择性指其选择性阻滞肾上腺素能受体的能力

非选择性普萘洛尔(心得安）3:1选择性美托洛尔(倍他乐克)75:1阿替洛尔(氨酰心安)75:1赛利洛尔70:1比索洛尔(康可)120:1萘比洛尔300:1

二.β受体阻滞剂分类二.选择性心脏β1受体阻滞剂阿替洛尔.美托洛尔.比索洛尔.赛利洛尔.萘必洛尔1.主要阻滞心脏1受体2.可慎用于支气管哮喘,周围血管病3.对血脂,血糖影响小

是目前广泛应用的一种β阻滞剂

阿替洛尔.美托洛尔和比索洛尔

阿替洛尔美托洛尔比索洛尔

药物特性水溶性脂溶性水脂双溶性排泄途径肾肝肝肾血浆半衰期5-6h3-4h10-12h有效时间10-1410-20h22-24h三.具有扩血管作用的β阻滞剂同时阻滞α1受体:阿罗洛尔(阿尔吗尔)卡维地洛(金洛)同时激动β2受体:赛利洛尔.地来洛尔同时直接扩张血管:布新多洛.萘比洛尔

冠心病患者神经内分泌激活N硝酸酯类D冠脉扩张剂冠心病心肌缺血交感兴奋儿茶酚胺（肾上腺素）浓度心率心收缩力冠脉狭窄高血压糖尿病高血脂吸烟动脉粥样硬化β阻滞剂Ca恶性循环CaNDβCaN恶性循环理论1-阻滞剂的作用机制降低交感神经张力抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高降低心率（55to60beats/minute)降低心肌收缩力降低血压减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积抑制RAS活性减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值高血压伴心率增快者冠心病（心绞痛、心肌梗死、二级预防）慢性稳定性心力衰竭室上性和室性心律失常（快速性）主动脉夹层围术期高血压社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者肥厚型心肌病二尖瓣脱垂高循环动力状态（甲亢、高原病）原发性震颤青少年和妊娠妇女（BP170/110mmHg）偏头痛：缓解率高达60-80%1-阻滞剂的最佳适应症-RB治疗心血管疾病的现代观点

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静息心率增快的危害-RB治疗高血压

-RB治疗高血压临床研究比索洛尔治疗高血压的优势

比索洛尔治疗高血压合并糖尿病

-RB治疗冠心病

-RB治疗冠心病的优势缺血总负荷比索洛尔研究-RB治疗心力衰竭

总结

静息心率升高与高血压持续进展、心血管发病率和死亡率升高密切相关。PaoloPalatini,etcHypertensionNovember19971267-1273Ruleofthumb:3beatslessperminuteProlongslifeby3years（心跳慢3次，寿命多3年）关于心率的快与慢PalatiniP.HeartRate:AMajorcardiovascularriskfactorsP61C2000Centroscientfiaeditore.Italy.β受体阻滞剂控制心率最有效药物类别

对心率的影响b受体阻滞剂

利尿剂 =↑

血管扩张剂 ↑

二氢砒啶类CCB =↑

ACE抑制剂 =AT1受体结抗剂 =WikstrandJetal.JAMA1998;259:1976-1982MAPHY研究：美托洛尔®显著降低高血压患者心血管事件基线最后一次随访美托洛尔(n=1609)(平均剂量174mg/天)利尿剂(n=1625)10078.264.177.374.1806040200P<0.001(P=0.028)1008060402001234567891022%利尿剂(83/1625)美托洛尔(63/1609)随防时间(年)高血压患者死亡率显著下降有效降低高血压患者心率心率（次/分）累积死亡例数-RB治疗心血管疾病的现代观点

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静息心率增快的危害

-RB治疗高血压

-RB治疗高血压临床研究比索洛尔治疗高血压的优势

比索洛尔治疗高血压合并糖尿病

-RB治疗冠心病

-RB治疗冠心病的优势缺血总负荷比索洛尔研究-RB治疗心力衰竭

总结50－69岁男性患者血压与死亡的相关性050100150200250158-167148-157138-147128-13798-12768-8283-8788-9293-9798-102SocietyofActuaries.BloodPressureStudy,1993.实际死亡：预期死亡(%)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)b-阻滞剂治疗高血压的强适应症JAMA.2003;289:2560-2572醛固酮拮抗剂强适应症利尿剂b受体阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●高血压合并心动过速：房性心动过速/心房颤动；高血压合并偏头痛；甲状腺毒症（短期）；高血压合并原发性震颤；围手术期高血压适合应用阻滞剂的其他高血压患者*******************+100–10-20-30-4061218243036月美品多洛尔10mg/日(n=16)康可10mg/日(n=17)普奈洛尔160mg/日(n=15)阿替洛尔100mg/日(n=22)与基线对照:*p<0.05**p<0.01

%HDL-胆固醇ß1选择性越高对脂代谢影响越小各种阻滞剂有效作用时间血浆清除半衰期药物有效作用时间服药次数比索洛尔10-12小时22-24小时1次/日阿替洛尔6-9小时10-14小时2次/日美托洛尔3-4小时10-20小时2次/日卡维地洛7小时14小时2次/日BisoDIAS32Endgültig理想的高血压治疗药物谷峰比值（T/P）>50%

一天一次给药,真正持续24小时的降压作用给药后24小时仍保持50%以上的最大降压效应

24小时内降压稳定,有效防止靶器官损害有效防止清晨血压突然升高而导致猝死、脑卒中、和心脏病发作对患者血生化无不良影响价格合理BisoDIAS33Endgültig降压效果持续性指标之一用药后的时间药物安慰剂效果（3）Peak（P）效果12－3＝9Trough（T）效果(下次服药时)7－3＝4T／P比＝4／9＝44.4％安慰剂血压下降程度什么是T/P比值？比索洛尔：一日一次可24小时平稳降压血压（mmHg)比索洛尔与安慰剂治疗24小时动态血压监测（ABPM）KeimHJ.Therapiewoche1988;47:3507–3513康可5~10mg/日,一日一次,有效降低收缩压、舒张压、平均血压及心率。血压的昼夜节律维持在较低的水平。白天活动血压较夜间休息血压降低更明显有效减少了晨间血压高峰的发生频率BisoDIAS35Endgültig血药浓度平稳、波动小

在有效治疗阈范围内

保持理想的选择性1-阻滞效应降压T:Pratio89%

药后18h～24h的1阻滞作用强有利于控制血压晨峰

给药次数，改善病人的依从性

不良反应▪对糖代谢影响更小▪对气道阻力干扰更低▪中枢不良反应更少▪疲劳感显著降低BetalocZOK

疗效特点年轻高血压伴高动力状态、心率快者

老年高血压高肾素型或肾上腺素能和AII缩血管反应强烈者围手术期高血压、血压波动大、运动性高血压者，阻滞剂有良好的降压和缓解症状的效果无并发症的老年高血压患者，-阻滞剂不是首选长期使用β受体阻滞剂，不能突然停药，只能减量，逐渐撤药

个体化原则受体阻滞剂个体间差异很大，临床上应强调遵循个体化原则静息心率（早晨醒后10分钟测心率）达60次/分左右时，提示交感神经系统兴奋性控制得最合适，此时β1受体阻滞剂的用量即目标剂量

阻滞剂是联合用药的重要组成部分阻滞剂与ACEI、ARB、利尿剂CCB都能起协同作用单药初始剂量约30%~40%的患者即可控制血压；为达目标血压，60%~70%的患者须联合用药二药联用：与CCB、ACEI联合是常用的选择三药联用：β阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂四药联用：β阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂+CCB-RB治疗心血管疾病的现代观点

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静息心率增快的危害-RB治疗高血压

-RB治疗高血压临床研究

-RB治疗高血压的优势

β－RB治疗高血压合并糖尿病

-RB治疗冠心病

-RB治疗冠心病的优势缺血总负荷比索洛尔研究-RB治疗心力衰竭

总结糖尿病合并高血压发病率:40-50%>75岁发病率:>60%存在广泛肾损害的高发病率:100%

II型糖尿病患者原发性高血压的发病率增高2-3倍（46%）糖尿病和高血压都是冠心病的重要危险因素糖尿病患者死亡的主要原因是心血管疾病（2/3）高血压和糖尿病致命的联合严格血压控制对糖尿病高血压患者预后的影响(UKPDS)UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ1998;317:703-713不严格血压控制严格血压控制YearsfromrandomisationP=0.0046001020304050369发生事件的患者*(%)*心肌梗死,心力衰竭,心绞痛,猝死,脑卒中,截肢,视网膜激光凝固,肾功能衰竭,玻璃体出血严格控制血压与较不严格控制血压

——终点危险终点降低（％）P值糖尿病相关临床终点－240.0046糖尿病相关死亡－320.019全因死亡率－180.17大血管疾病－340.019脑卒中－440.013心肌梗死－210.13外周血管疾病－490.17微血管终点(肾和视网膜病变)－370.0092单一临床终点

心力衰竭－560.0043视网膜激光凝固－350.023视力减退－470.0036阿替洛尔与卡托普利:

2型糖尿病的微血管*1和大血管*2并发症UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ1998;317:713-720010203040500369发生事件的患者数(%)随机化后的年数ACE-抑制剂(n=400)阻滞剂(n=358)不严格控制血压(n=390)ACE-抑制剂比

阻滞剂

p=0.43

不严格比严格控制p=0.0046*1

肾衰竭或死亡,玻璃体出血或激光凝固*2

心肌梗死,脑卒中,截肢或外周血管疾病UKProspectiveDiabetesStudy

来自UKPDS的结论

2型糖尿病治疗中优先考虑血压的控制

严格抗高血压治疗明显降低死亡和糖尿病并发症的危险

选择性β1阻滞至少和ACE抑制同样有效严格血压控制策略在临床和经济上都是合理的

-阻滞剂长期降压治疗对死亡率的影响

糖尿病患者vs非糖尿病患者研究例数药物非糖尿病患者糖尿病患者安慰剂-阻滞剂安慰剂-阻滞剂Gunderson1884噻吗洛尔138(15.5)92(10.3)14(30.5)6(11.3)BHAT3837普萘洛尔155(9.2)116(6.9)33(14.4)22(9.3)Kjekshus1670普萘洛尔103(12.8)42(6.5)33(23.4)13(10.2)合计7391396(11.7)250(7.8)80(19.2)41(9.9)-阻滞剂降低死亡率33%48%-RB治疗心血管疾病的现代观点

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静息心率增快的危害-RB治疗高血压

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比索洛尔治疗高血压合并糖尿病

-RB治疗冠心病

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总结－RB在慢性稳定性心绞痛治疗的地位2006年美国内科医师学会（ACP）指南－阻滞剂应用于梗死后患者的二级预防可减少心脏事件，用于高血压患者时可降低死亡率和并发症率有症状的慢性稳定性心绞痛患者应使用－阻滞剂来预防心梗或死亡并减轻症状：包括无/有心梗史的患者，强烈建议用于稳定性心绞痛的初始治疗无症状的慢性稳定性心绞痛患者，如果有心梗史，应使用－阻滞剂来预防心梗或死亡-阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病：

2004ESC专家适应证推荐级别证据水平有心肌梗死病史提高生存率IA预防再次心肌梗死IA预防和控制心肌缺血IA无心肌梗死病史提高生存率IC预防心肌梗死IB预防和控制心肌缺血IA－阻滞剂在慢性稳定性心绞痛治疗的地位

2005年中国高血压防治指南：

冠心病患者的降压治疗:

稳定性心绞痛患者降压治疗首选－阻滞剂急性冠脉综合征时应使用－阻滞剂心梗后患者应使用－阻滞剂

AMI后长期使用-阻滞剂的效益总死亡率绝对危险显著降低（p<0.0001）827/10452例（7.9%）：986/9860例（10.0%）总死亡率相对危险降低23%95%可信区间15%~30%（p<0.00001）非致死性心肌梗死绝对危险显著降低（p<0.0001）549/9643例（5.7%）：693/9198例（7.5%）非致死性心肌梗死相对危险降低26%95%可信区间17%~34%（p<0.0001）猝死相对危险降低30%95%可信区间20%~40%（p<0.00001）YusufS,etal.ProgCardiovascDis1985,27(5):335-371AMI后长期使用β阻滞剂82项随机研究的荟萃分析：每84名患者接受治疗1年可避免1例死亡每107名患者接受治疗1年可避免1例非致死性再发心肌梗死CooperativeCardiovascularProject,includingover200,000patientswithmyocardialinfarction,-blockerusewasassociatedwithareductioninmortality,independentofage,race,presenceofpulmonarydisease,diabetes,BP,LVEF,HR,renalfunctionandtreatmentreceivedduringhospitalisationincludingmyocardialrevascularisation美国50个州234769例AMI回顾性研究住院期间： CABG: 8482例PTCA: 13997例一年死亡率统计(P<0.001)：使用BB治疗患者：12.3%未接受BB治疗患者：23.6%结论：接受冠状动脉血运重建术患者使用BB能明显降低一年死亡率。ChenJetal.ArchivesofInternalMedicine2000,160:947STEMI急诊室处理：-阻滞剂治疗

(ACC/AHAGuidelines2004)不管是否同时接受溶栓治疗或直接PCI治疗，无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗，(CLASSI)无禁忌证的患者立即给予-阻滞剂静脉治疗是合理的，特别是伴有快速心律失常或高血压的患者(CLASSIIa)STEMI=ST段抬高急性心肌梗死心肌梗死急性期处理：-阻滞剂治疗

（ESC2007专家共识）-阻滞剂限制梗死面积、减少威胁生命的心律失常、缓解疼痛、降低死亡率（包括心脏猝死）心肌梗死急性期中，所有无禁忌证患者都有口服-阻滞剂的指征以下患者应考虑给予-阻滞剂静脉治疗胸痛(给予吗啡后仍未缓解)反复发作缺血需要控制高血压、心动过速或心律失常(持续室速或室上性心动过速)STEMI住院期处理：阻滞剂治疗

(ACC/AHAGuidelines2004)ClassI最初24小时内接受阻滞剂治疗且没有明显副作用的患者，应继续接受阻滞剂治疗(A级证据)最初24小时内未接受阻滞剂治疗且没有禁忌证的患者，应尽早开始阻滞剂治疗(A级证据)最初24小时内因为有禁忌证而未接受阻滞剂治疗的患者，应重新评价能否接受阻滞剂治疗(C级证据)STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证问题(ACC/AHAGuidelines2004)现有证据提示：阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者上述患者使用阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的阻滞剂静脉b受体阻滞剂治疗指征：急性心肌梗死后12小时内，无b阻滞剂禁忌证，不论是否溶栓或直接PTCA非ST段抬高的心肌梗死、非Q波心梗(IIa)不稳定性心绞痛尤其适用于：急性心梗后早期给药，2-4小时内最好窦性心动过速、高血压、高动力状态(HyperdynamicStatus)反复缺血疼痛、心肌酶显著急性心梗合并心房颤动伴快速心室率用法：美托洛尔注射液5mg，静脉缓慢注射(2’-3’)，

2’-5’后重复，共3次，总剂量15mg每次注射后测心率、血压如心率、血压，停用15’后口服，50mgq6h×2天，然后100mgbidCCS-2研究：

中西方人群对倍他乐克无种族差异CCS-2研究：

中西方人群对倍他乐克无种族差异顺应性* 美托洛尔

安慰剂 差异

三支静脉完成率

MIAMI 94.8%98.4% -3.6%CCS-2 93.997.7% -3.8%口服药物完成率

MIAMI 84.7%86.2% -1.5%CCS-2 89.2%92.3% -3.1%*根据MIAMI排除标准:KillipIII,SBP<105&HR<65CCS-2研究：中国人群安全耐受

美托洛尔对严重房室传导阻滞的影响类型美托洛尔安慰剂P值

(22,927)(22,922)低度(I-II/II-I)160(0.7%)133(0.6%)

>0.05高度(II-II/III)208(0.9%)233(1.0%)

>0.05合计370(1.6%)357(1.6%)

>

0.05

作用机制降低心肌氧耗：心率，心肌收缩力，血压增加冠脉血流灌注：心率，冠脉舒张充盈时间延长增加心内膜下缺血心肌血流再分布：心外膜－心内膜分流(Cir.1971)改善心肌能量代谢：脂肪分解

，游离脂肪酸抗心律失常作用：室颤阈降低动脉粥样斑块破裂危险(AJC,1990)降低心室破裂的发生(ISIS-I)其它：微血管损伤，稳定溶酶体膜，血小板聚集-RB治疗心血管疾病的现代观点

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静息心率增快的危害-RB治疗高血压

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比索洛尔治疗高血压合并糖尿病

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总结CIBISII(1998)比索洛尔用于2647例心功III、IV级的慢性心衰患者1.25mg10mgqd

各种原因死亡率↓34％(P=0.000055)

猝死率↓44％(P=0.0011)

所有原因住院率↓20%(<0.0001)

因心衰恶化住院率↓36%(P=0.01)

因观察到总死亡率下降的显著性差异而提前结束试验。

MERIT-HF试验(1998)

14个国家,3991例,LVEF<0.40，标准治疗基础上加用倍他乐克缓释剂治疗(12.5mgqd200mgqd)。

结果显示：总死亡率↓34%猝死发生率↓41%心衰恶化死亡↓49%

由于良好的结果提前终止试验。

CORPERNICUS(2000年)研究

入选的2289名均为NYHAIV级的患者，随访29月，因卡维地洛显著降低死亡率35％(p0.0002)而提前结束。

阻滞剂治疗CHF

ESC2004专家共识适应症推荐强度证据水平所有稳定的有症状的心衰患者和LVEF下降心功能Ⅱ-Ⅳ级（以延长生命）ⅠA心梗后LVEF下降但无症状ⅠA无心梗史，LVEF下降但无症状ⅠB慢性心衰维持收缩功能（以降低心率）ⅡaCAMI后急性代偿性心力衰竭ⅡaB慢性心衰急性失代偿后处于稳定状态的患者（一般4d后）ⅠA

1.所有的慢性收缩性心衰，NYHAII、III级患者，LVEF40％，病情稳定，均需尽早应用阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。2.症状改善常在治疗2~3个月后出现；即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；副作用常发生在治疗的早期，一般不妨碍长期用药，应避免突然撤药

3.必须小量开始，如能耐受，可每隔2~4周将剂量加倍。治疗宜个体化，以达最大耐受量4.