tcl研究进展课件

T细胞淋巴瘤的治疗现状和

研究进展

董

梅前驱T细胞淋巴瘤-LBL

T-celllymphoblasticlymphomaLBL/ALL的定义高度侵袭性淋巴瘤均来源于前体（不成熟）T/B细胞LBL主要表现为实体肿瘤，ALL为骨髓受侵LBL的起源细胞相对成熟，ALL的起源细胞相对不成熟骨髓中幼稚淋巴细胞比率<25%为LBL，>25%为ALLLBL与ALL的流行病学区别LBL:青少年或成人多见T-LBL90%,B-LBL:10%ALL:儿童多见

T-ALL20%,B-ALL:80%LBL的常见组织细胞形态细胞体积中等，胞浆少而淡染核膜明显而不规则部分细胞有呈轮辐状排列的核仁染色质分布均匀而纤细细胞分裂相常见细胞呈弥漫性生长形态上B-LBL与T-LBL不能区别LBL的免疫分子表型B-LBL:

sIg-,TdT+,CD34+/-,CD10+,CD19+,CD20-/+,T-LBL:TdT+,胞浆CD3,CD34+/-,CD7+,CD4+/-,CD8+/-,CD1a+/-,CD2+/-LBL与ALL临床表现的区别ALL常没有显著的外周淋巴结肿大，纵膈肿物的发生率约20％ALL常见外周血中循环肿瘤细胞ALL肝脾肿大显著，LBL中少见病因学及治疗可能与HTLV-1和EBV的感染以及某些特殊的染色体易位有关发病率低，难以开展大规模的临床试验，进展滞后于BCL，无标准的一线方案改良的HyperCVAD方案设计诱导化疗A方案CTX300mg/m2(iv>2h)q12h6次VCR2mgivd4,11EPI80mg/m2d4持续civ>24hDXM20mgp.o或ivd1-4,d11-14B方案MTX1g/m2d1Ara-C1g/m2q12hd2-3维持治疗6-MP50mgtidd1-14poMTX20mg/m2qwd1、8、15、22poPred100mgqdd1-5po强化治疗MTX100mg/m2d1qw×4Asp20,000ud2qw×4新药Nelarabine嘌呤类似物，批准用于复发难治性T-ALL/LBL单臂Ⅱ期试验入组126例

1.5g/m2d1,3,5q21dCR36%PR10%80%的CR病人行SCT，1年OS：24%，6年OS：11%SCT病人中，3年无复发生存：37%，移植相关死亡：11%Nicolaetal,blood2011;118(13):3504-3511Nelarabine+SCT:复发T-LBLOS：CR+SCT＞CR无SCT＞非CR外周T/NK细胞淋巴瘤

Peripheral

T/NK-celllymphoma外周T/NK细胞淋巴瘤病理类型流行病学特征治疗原则预后病理类型Yang,etal.DiagnPathol,2011Sun,etal.AmJClinPathol,2012SubtypesSouthChina(%)(n=6382)NorthChina(%)(n=4638)HL833(13)399(8.6)MatureB-cell3571(56)2983(64.3)MatureTorNK-cell1677(26)1082(23.3)Precursorlymphoid301(5.4)174(3.8)LymphomaSubtypesinChina→病理类型:WHO/REAL→临床分期:AnnArbor→预后和预后因素:肿瘤和病人→原发部位NHL治疗的总体原则临床特征鼻腔NKTCL：80%左右ⅠE：局限于鼻区，分为局限期和超腔期ⅡE：鼻腔及以外部位如鼻咽、口咽和

颈部淋巴结

症状：鼻塞、出血、面部肿胀，有时伴恶臭，B症状多见。鼻型NKTCL：多表现为进展期少数患者发生嗜血细胞综合征典型表现免疫表型典型免疫表型：CD2+，CD20-,细胞膜CD3-胞浆CD3ε+，CD56+,TIA-1+，颗粒酶B+1/3nasaltype有克隆性TCR基因重排KI-67大于65%者OS及DFS差分型及特点12个国家22中心136例回顾性分析原发鼻腔与原发鼻腔外的疗效差异明显治疗原则作者时间例数原发鼻腔例数(%)分期单纯放疗例数5年OS(%)备注LiCC(台湾)200456*43(56)I-II1150Chim(香港)20046767(100)I-IV783.3(10年)少于10例You(台湾)20044646(100)I-II683.3少于10例Kim20055329(55)

I-II3376Ma(安徽)20106464(100)

I-II2357.9LiYX2006105105(100)I-II3166艾克木20085757(100)I-II1557.1LiYX20118780(92)I8780,PFS69LRC93%LiYX2012214214(100)I-II9670,PFS65LRC88%Kim200114374(52)I-II10435小野低量Isobe20053528(80)I-II1743.8小野低量>334例35—835年生存率50-83%(两组小野低剂量照射<45%)早期NKTCL单纯放疗结果放疗治疗早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤LiYX,etal.JCO,24:181-189,20065-yOS71%5-yPFS59%病理和免疫组化证实

(1983-2003)83例I期,22例II期B症状:35%LDH增高:50%ECOG0-1:83%鼻旁侵犯:61%mIPI0-1:74%放疗±化疗105例中国医学科学院肿瘤医院(JCO2006)早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤放疗疗效LiYX,etal.Cancer,117:5203,20115-yOS72%5-yPFS65%病理和免疫组化证实

(1987-2009)182例I期,32例II期B症状:32%LDH增高:34%ECOG0-1:92.5%鼻旁侵犯:64%mIPI0-1:84%放疗±化疗5-yLRC88%中国医学科学院肿瘤医院(Cancer2011)214例全身治疗晚期nasaltype和所有extranasaltype以化疗为主肿瘤细胞MDR高表达，标准CHOP方案有效率低SMILE（DXM+MTX+IFO+L-asp+VP-16）疗效优于CHOP，ORR74%，CR35-50%吉西他滨为基础的方案，有效率高SCT疗效不明确SMILE治疗晚期和复发难治ENKL入组38例患者，中位年龄47岁（16-67）20例初治Ⅳ期患者，18例复发难治患者方案：M.Y.etal,journalofclinicaloncology疗效和安全性

2周期后ORR：79%CR：45%28例完成治疗的患者中，19例行SCT1年OS：55%不良反应：4级中性粒细胞减少92%，感染61%预后因素血浆EBV-DNA水平外周血淋巴细胞计数Ye-XiongLietal,blood2012;120(10):2003-2010EBV-DNA疗前血浆中EBV-DNA高浓度与B症状、LDH升高、IPI分数高有关EBV-DNA所有患者疗前血浆EBV-DNA≤500/ML疗前血浆EBV-DNA＞500/MLP值3年PFS79.0%52.2%0.0453年OS82.6%97.1%66.3%0.002疗前血浆EBV-DNA浓度低者预后好EBV-DNA疗后血浆EBV-DNA大于0疗后血浆EBV-DNA小于0P值3年PFS50.7%77.5%0.0283年OS69.8%92.0%0.031疗后血浆EBV-DNA降至不可检测到的患者预后好外周血淋巴细胞计数AnnalsofOncology22:149–155,2011系统性间变大细胞淋巴瘤SystemicanaplasticlargecelllymphomaALCL的分型系统性:ALK+（预后明显优于ALK-）ALK-

皮肤性：通常表现未及局限于皮肤的

肿块，临床呈惰性病程，预后好系统性ALCL的流行病学ALK+AGE<30岁，男性为主60-70%为Ⅲ-Ⅳ期，B症状常见

常表现为浅表和腹腔淋巴结肿大，大肿块多见，占30-45%,60%有结外受累，常见受累器官为皮肤、

骨、软组织、肺.中枢神经系统和胃肠道受累罕见ALK-发病年龄60岁左右，与ALK+相比，男性发病率低晚期患者及B症状相对少见ALCL的组织病理学肿瘤细胞异质性强，细胞体积较大，胞质丰富，明显

多形性以马蹄样或花环样核为标志性细胞免疫典型表型：CD30+、ALK+

、CD45+

、EMA(+)、TIA(+)T细胞标记CD3-

、CD2+

、CD4+、CD5+、CD8-

、CD43+

ALCL的基因特征t（2；5）（p23；q25）染色体易位，异位引起了位于5q35的NPM基因与位于2p23编码酪氨酸激酶间变淋巴瘤激酶（ALK）受体的基因融合（NPM-ALK）60%～80%ALK阳性，其中40%～60%可检测出t（2；5）（p23；q35）易位通过抗ALK抗原的单克隆抗体检测ALK，可大大提高ALCL的诊断率，并与淋巴增值性疾病相鉴别临床特征ALCL的治疗aaIPI低危和低中危的Ⅰ-Ⅱ期，的化疗+局部放疗（30-40GY）aaIPI高中危和高危的Ⅰ-Ⅱ期或Ⅲ-Ⅳ期，6-8个疗程的化疗缺乏前瞻性的随机对照试验，多数学者采用CHOP样方案复发难治患者可考虑高剂量化疗联合干细胞移植ALK(-)ALCL的治疗A.J.M.Ferrerietal./CriticalReviewsinOncology/Hematology85(2013)206–215预后SGN-35SGN-35CD30单克隆抗体SGN-30共轭结合有丝分裂抑制剂MMAESNG结合于CD30，使MMAE内化释放，选择性诱导CD30+细胞凋亡FDA适应症：SCT失败的HL,复发的ALCL不良反应：乏力、腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少、周围神经毒性SGN-35II期临床研究结果ClinCancerRes2013;19:22-27Crizotinib治疗ALK阳性ALCLALK和cMet酪氨酸激酶的小分子竞争性抑制剂早期临床研究:多线化疗抗拒的ALK(+)淋巴瘤患者，250mgbid3/4例RR,8/9例RR耐受性好.轻度腹泻和皮疹外周T细胞淋巴瘤-非特指型PeripheralTcelllymphoma-Nototherwisespecified一般情况

病理分型困难，缺乏特殊的免疫表型，不能划分到其它特殊类型的T细胞淋巴瘤中。占美国所有NHL15%,东方人中占所有NHL20-25%.成人多见，中位年龄55-60岁。，男性多于女性。晚期多见，B症状多见，结外最常见受侵部位为皮肤和胃肠道，骨髓受侵20-30%，预后因素5-yearFFS/OS：20–30%预后不良的因素：

EBV(+):30%IPIKi-67>=80%PIT(prognosticindexforT-celllymphoma)

age>60,PS2,LDH↑,骨髓侵犯OverallsurvivalofPTCLUaccordingtotheIPI.Lowrisk0,1,5yOS59%;low-intermediaterisk2,5yOS46%;highintermediaterisk3,5yOS40%;highrisk18%p<.0001OverallsurvivalofPTCLUaccordingtoproposednewprognosticindex(age>60,performancestatusP2,elevatedLDH,bonemarrowinvolvement).Group1,0factors,5yOS62%;Group2,1factor,5yOS53%;Group3,2factors,5yOS33%;Group4,3factors,5yOS18%.生存情况治疗原则早期（I-II期占23-30%）：常规化疗+放疗晚期：anthracycline-based化疗

RR----60%,5-YOS30%不同研究组在尝试：CHOP-14,CHOPE,VIPHDC-SCT复发/难治的患者:GEM-based

monoclonalanti-CD52antibdodyGEM-based方案的疗效26例PTCL：14例NKTCL,9例PTCL-NOS，3例ALCL（ALK-）DIMG方案治疗6例，GDP方案治疗20例，中位化疗6周期中位随访25个月（7-60）

MeiDongetal，MedOncol(2013)30:351结果指标ORRCRPRSDPD例数23121112比例88.5%46.2%42.3%3.8%7.7%疗效：1年PFS：58.7%1年OS：80.6%2年PFS：45.9%2年OS：63.7%不良反应：

GDP：3/4度中性粒细胞减少35.0%，血小板减少15.0%DIMG：3/4度中性粒细胞减少100.0%%，血小板减少66.7%结论：吉西他滨为基础的化疗方案，尤其是GDP方案治疗PTCL有效率高，且安全性好新药Pralatrexate：叶酸类似物10-deazaaminopterinsII期临床研究结果：RR27%,缓解期9M。FDA已经批准上市BestResponsePralatrexate(N=109)nPercent95%CICR+CRu+PR292719-36CR/CRu1110PR1817SD2321PD4037UE33新药Remidepsin：HDACIII期临床研究：Remedepsin14mg/m2，d1,8,15，q28d不良反应：血小板减少（24%），中性（20%），感染（19%）NCCN推荐为二线治疗选择Bertrandetal,journalofclinicaloncology,2012,30ResponseCTCLPTCLRegistration

(N=96/72*)NCI1312

(N=43/31*)ORR,%34/4239/55CR,%6/816/23PR,%28/3323/32Durationofresponse,mosNR8.3PrimaryDiagnosisResponses,n/N(%)PTCLunspecifiedornotclassified9/28(32)Angioimmunoblastic1/8(13)PrimarycutaneousanaplasticlargeT-celllymphoma1/3(33)Gamma-deltaT-celllymphoma1/2(50)AnaplasticlargeT-celllymphoma,ALKneg2/2(100)EnteropathyassociatedT-celllymphoma1/1(100)Remidepsin临床研究结果Allo-SCT治疗复发难治PTCL回顾性分析52例复发PTCL23例PTCL-NOS低剂量密度方案预处理：塞替派+FLU+CTX中位随访67个月，27例生存，25例死亡，其中6例非复发死亡5年OS：50%，5年PFS：40%ADoderoetal,Leukemia2012(26),520-526Allo-SCT5年复发率49%，与既往治疗次数，移植时间，疾病类型对化疗的敏感程度有关Allo-SCT多因素分析：年龄大于45岁，化疗不敏感是独立预后不良因素PTCL-NOS是排他性诊断基于CHOP的方案不是最佳，但仍常用复发患者接受异基因移植的研究高风险，高回报新药研究小结惰性T细胞淋巴瘤

IndolentT-celllymphoma

惰性T细胞淋巴瘤

蕈样霉菌病(MF)/赛塞利综合征Sezarysyndrome原发皮肤大细胞间变性淋巴瘤皮肤淋巴瘤的病理分型和特点蕈样霉菌病Mycosisfungoides一般情况发病率最高，占所有CTCL的50%-70%。SEER数据库显示全美每年发病1400例（5/百万）发病的危险因素包括：老年、黑人、男性10年生存率75%，20年生存率64%临床特点成年男性多见，自然病史长，早期常被误诊为皮肤病。早期可以是单发病灶，逐步增多，增大，从斑片、斑块到肿瘤，也有开始就表现为红皮病。晚期病变可以侵犯淋巴结、脏器、骨髓合并全身症状，如瘙痒大细胞转化早期病变约有出现1.5%转化，晚期病变66%出现转化。转化后预后明显差，死亡率高。局部治疗方法药物：化疗药物（氮芥，卡