胰岛素抵抗课件

2型糖尿病中的动脉粥样硬化

带来巨大的负担

糖尿病患者中心血管疾病要增加2-4倍75%的2型糖尿病患者死于心血管疾病在美国，每年用于治疗糖尿病的费用约在900亿美元治疗糖尿病的四块钱中有三块钱是用来治疗糖尿病相关的心血管疾病的Kannel,AHJ,1990;Ziegler,DiabMetabRev1994;NDDG,DiabetesinAmerica.2nded.NIH,1995;Harris,D.Care1998;Lowell,Diabetologia,20002型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担

无症状糖尿病患者已有明显的心血管疾病糖尿病的诊断较晚：50%新诊断的糖尿病患者中已经患有心血管疾病在静息性的心肌缺血和没有诊断的心肌梗塞中，2型糖尿病的发生增加2倍无症状的2型糖尿病患者经颈动脉超声和电子束CT检查发现已经有明显的血管粥样硬化糖尿病患者的死亡率与非糖尿病患者的心血管的死亡率非常接近Kannel,AHJ,1990;NDDG,DiabetesinAmerica.2nded.NIH,1995;Harris,D.Care1998; Haffner,NEJM1998;Bonora,Diabetologia2000;Schugrin,D.Care20012型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担

发生心血管事件后生存率降低四个住院病人中患心血管疾病的要占3个住院以前的死亡率增加了两倍以上发生心梗以后28天，一年和五年以后的生存率是没有糖尿病的心梗病人的50%发生心梗后，糖尿病患者的住院时间比没有糖尿病的要长，并且再次入院机会更多NDDG,DiabetesinAmerica.2nded.NIH,1995;Miettinen,D.Care,1998;KastratiJACC1998;Elezi,JACC1998;Standell,Diabetologia2000;Yu,AmJCardiol,2000;Lowel,Diabetologia2000;Schofer,JACC2000HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998;339:229–234.012345678020406080100既没有糖尿病又没有患过心肌的病人(n=1304)

有糖尿病但没有心梗病史的病人(n=890)

既有糖尿病又患过心梗的病人(n=69)

没有糖尿病但有心梗的病人(n=169)生存率

(%)时间（年）患有或者没有心肌梗塞的2型糖尿病患者的

死亡情况胰岛素抵抗

内皮功能障碍加速动脉粥样硬化的发生心血管疾病2型糖尿病IGT高胰岛素血症b-细胞失代偿微血管并发症中枢性肥胖高血压血脂异常纤溶系统异常多囊卵巢CusiK,DiabetesCare,2000血浆胰岛素(mg/dl)血糖(μu/ml)120

100

80

60

40

20

0血浆胰岛素胰岛素钳夹法评价胰岛素敏感性8

6

4

2

0时间（min）血糖-60-40-20

020406080100120葡萄糖输入率“M”(mg/kg,min)“M”“M”=葡萄糖输入率=葡萄糖代谢胰岛素抵抗综合征的

临床意义到60岁50%的病人有胰岛素抵抗。它在２型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、血脂紊乱和多囊卵巢综合征中起主要作用。作为临床医师，我们要尽早诊断和治疗胰岛素抵抗，预防由它导致的心血管疾病和２型糖尿病。100%胰岛素抵抗综合征

胰岛素刺激下葡萄糖的摄取（胰岛素钳夹法）健康人葡萄糖储存(糖原)葡萄糖氧化胰岛素刺激下葡萄糖的摄取肥胖肥胖的糖尿病患者消瘦的糖尿病患者没有糖尿病的高血压患者没有糖尿病的高血脂患者骨骼肌中的胰岛素信号传递P85PI-3K浆膜葡萄糖转运因子4胰岛素受体SypGrb2IRS-1转运因子脂肪合成糖原合成IRS-1在肥胖和２型糖尿病患者中，

胰岛素传递缺陷的研究

肥胖

2型糖尿病胰岛素受体的磷酸化

¯¯

¯¯

胰岛素受体底物络氨酸的磷酸化

¯

¯¯

P85和胰岛素受体底物相互间的关联

正常

¯¯

PI3激酶和胰岛素受体底物的关联

¯

¯¯

MAP激酶途径

正常

正常Cusi,Maezono,Osmanetal,JCI,105,311-320,2000胰岛素在血管平滑肌细胞中的作用途径胰岛素胰岛素受体

RAS-MEKK 胰岛素受体底物-1MAP激酶

PI3-激酶

­

血管平滑肌细胞的增长和迁移

­

葡萄糖转运胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和２型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述２型糖尿病中，

产生胰岛素抵抗的已知机制大量的脂肪溶解和游离脂肪酸增多(Randlecycle假说)高血糖(葡萄糖毒性假说)内皮功能障碍年龄缺乏运动肥胖吸烟游离脂肪酸

在２型糖尿病发病机理方面所起的作用胰岛素分泌受损↑游离脂肪酸=↑高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生

葡萄糖增多在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高4天即出现胰岛素分泌受损有２型糖尿病遗传倾向的易患人群的血浆游离脂肪酸水平升高而导致的典型的胰岛素分泌模式常见于“糖尿病前期”，其特征是：第一阶段胰岛素分泌减少第二阶段胰岛素反应失代偿04080120160血浆胰岛素(uU/ml)-20020406080100120时间(min.)Data#2输入TG(FFA升高)输入盐水(对照)+125mg高血糖钳夹1º阶段2º阶段

胰岛素抵抗是怎样造成２型糖尿病的心血管疾病的？胰岛素抵抗综合征２型糖尿病中枢性肥胖高血压­

TG¯HDL­

PAI-1­纤维蛋白原内皮功能障碍心血管疾病多囊卵巢胰岛素抵抗—高胰岛素血症胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和２型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述腰/臀比一个判断腹部肥胖还是周围型肥胖的指数高腰臀比

(≥0.95男性)

(≥0.80女性)低腰臀比

(＜0.95男性)

(＜0.80女性)游离脂肪酸和内皮功能障碍腿部血流量最大值600

500

400

300

200

100

0游离脂肪酸(μmol)y=1361.182x0.310r=0.497p<0.005SteinbergH,BaronADeta

JCI100,1230,19970100020003000400050006000胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和２型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述纤溶系统的途径组织纤溶酶原激活物（t-PA）纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白原降解产物PA1-1在纤溶系统的途径中的作用组织纤溶酶原激活物(t-PA)1型纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶原¯¯¯纤溶酶活性­­­

血栓形成胰岛素抵抗和

1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和２型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高用二甲双胍治疗２型糖尿病可以恢复PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用颈动脉粥样硬化的危险性和

PAI-1水平相关发生动脉硬化的机率比2nd1.01.51.21.63rd4thPAI-1的四种水平1st1.21.41.61.0ARICStudyCirculation91,284,1995胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和２型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述多囊卵巢综合症的临床表现不育和月经紊乱月经稀发50%闭经20%雄激素增多胰岛素抵抗综合征２型糖尿病（发生机率增加7倍）心血管疾病（发生机率增加４倍）高甘油三酯血症、血脂紊乱、高血压和中枢性肥胖探索多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗

多囊卵巢综合征不育月经紊乱雄激素增多痤疮多毛症男性化胰岛素抵抗综合征雄激素增多的治疗抑制卵巢口服避孕药环丙孕酮醋酸酯,胃泌素促进剂／拮抗剂抑制肾上腺糖皮质激素雄激素受体抑制剂螺内酯氟他氨环丙孕酮醋酸酯5a-还原酶抑制剂非那司提治疗胰岛素抵抗和２型糖尿病1. 胰岛素抵抗－2001年:我们需要诊断胰岛素抵抗，尽早地治疗心血管危险因素2. 治疗胰岛素抵抗和２型糖尿病:二甲双胍能减少胰岛素抵抗综合征相关的危险因素（溶化冰山，从而减少２型糖尿病患者的心血管疾病）治疗前“理想”药物Cusi,2000治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病胰岛素抵抗-高胰岛素血症２型糖尿病中枢性肥胖高血压­

TG¯HDL­

PAI-1­纤维蛋白原多囊卵巢*P<0.01vslowesttertile†P<0.05vslowesttertileKuusistoJ,etalDiabetes.1994;43:960–967发生率

在3.5年内

(%)0510152025冠心病死亡率所有冠心病事件*†糖化血红蛋白可作为2型糖尿病患者

冠心病事件的预测值HbA1CTertile<6%6%-7.9%>7.9%<6%6%-7.9%>7.9%HbA1CTertile*P<0.002†P<0.04DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977-986.危险性降低(%)-100-75-50-250冠心病死亡率所有冠心病事件*†DCCT研究:同常规治疗相比，强化血糖控制

对1型糖尿病患者的影响视网膜病-63%-54%*-60%肾病神经病变*P<0.049;P=0.005

用相应的危险分析统计后以百分比表示OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract.1995;28:103-117疾病进展的危险性降低(%)-100-75-50-250*Kumamoto研究:同常规治疗相比，强化血糖控制对2型糖尿病患者的影响视网膜病-65-40-70严重视网膜病微蛋白尿-57肾病UKPDS：心肌梗塞和微血管并发症的发生率与

HbA1C水平的关系UKPDS,BMJ,20002010%11%7%9%8%6%HbA1C心肌梗塞微血管终点30405010605%每1000名患者每年的发生率(%)在主要的2型糖尿病血糖控制的干预研究中,

强化血糖控制对心血管事件的影响CusiK,TheEndocrinologist,2001UKPDS

目的比较下列药物强化血糖控制的效果:

磺脲类

胰岛素

二甲双胍相对常规治疗而言，强化血糖控制对微血管和大血管并发症的影响Lancet352:837-865,1998UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗

对微血管并发症的影响

绝对事件

每1000名患者每年

P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)11.4强化治疗(n=2729) 9.0(¯25%) 0.01二甲双胍常规治疗

(n=411) 9.2强化治疗(n=951) 7.7(¯16%) 0.38二甲双胍

(n=342) 6.7(¯29%) 0.19UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗

对任何糖尿病相关事件的影响

绝对事件

每1000名患者每年

P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)46.0 强化治疗(n=2729) 40.9(¯12%) 0.03二甲双胍常规治疗(n=411) 43.3强化治疗(n=951) 40.1(¯7%) 0.46二甲双胍(n=342) 29.8(¯32%) 0.002UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗

对心肌梗塞的影响

绝对事件

每1000名患者每年

P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126) 17.4强化治疗(n=2729) 14.7(¯16%) 0.052二甲双胍常规治疗(n=411) 18.0强化治疗(n=951) 14.4(¯21%) 0.11二甲双胍(n=342) 11.0(¯39%) 0.01UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗

对糖尿病相关死亡的影响

绝对事件

每1000名患者每年

P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126) 11.5强化治疗(n=2729) 10.4(¯10%) 0.34二甲双胍常规治疗(n=411) 12.7强化治疗(n=951) 10.3(¯20%) 0.19二甲双胍(n=342) 7.5(¯39%) 0.02UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗

对心血管死亡率的影响

绝对事件

每1000名患者每年

P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1