循证医学指导下的老年期痴呆诊治流程医学课件

循证医学指导的老年期痴呆

临床诊治流程1.痴呆的定义&常见病因2.阿尔茨海默病的病理&临床特征3.路易体痴呆\血管性痴呆\额颞叶痴呆的临床特点及其区别4.痴呆的治疗与管理提 纲痴呆(Dementia)获得性\进行性认知功能障碍综合征

概念智能障碍包括:记忆\语言\视空间功能不同程度受损概括\计算\判断\综合&解决问题能力降低

常伴人格异常\行为&情感异常病人日常生活\社交&工作能力明显减退痴呆发病率&患病率随年龄增长国外调查:痴呆患病率(60岁以上人群)1%~4%

平均每5年翻一番；85岁以上达40%以上流行病学我国(60岁以上人群)痴呆患病率0.75%~4.69%老年化社会来临,痴呆患病率将上升变性病

阿尔茨海默病(AD)

额颞叶痴呆(含Pick病)

路易体痴呆(LBD)概念可治性病因

正常压力脑积水\颅内占位性病变\维生素B12缺乏\甲状腺功能低下非变性病:血管性痴呆感染性痴呆代谢性脑病中毒性脑病痴呆的病因多样概念痴呆综合征三大原因阿尔茨海默病(AD)路易体痴呆(LBD)血管性痴呆

认知功能障碍和痴呆的诊断步骤阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)病因不明的神经系统变性病痴呆最常见的病因Alzheimer(1907)首先描述概念1阿尔茨海默病

概念患病率随年龄增高而增高

65岁以上约5%,85岁以上20%

患病率性别差异不显著男性与女性经年龄校正的患病率相等AD的人口学特征AD通常为散发,约5%AD患者有明确家族史AD病因迄今不明,可能与遗传&环境因素有关:

病因&发病机制环境因素:文化程度低\吸烟\脑外伤\重金属接触史等长期用雌激素\非甾体抗炎药可能有保护作用遗传因素:

FAD为常染色体显性遗传21,14,19,1号染色体某些基因突变与AD有关一级亲属患有人患Down综合征b-淀粉样蛋白(Ab)沉积等ChAT\ACh减少等记忆\认知功能障碍\痴呆遗传因素环境因素海马新皮质病理改变生化改变症状病因&发病机制淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失AD的发病机制AD的组织病理学特征病理

老年斑(SP)神经原纤维缠结(NFTs)

神经元丢失伴胶质细胞增生神经元颗粒空泡变性血管淀粉样变结构与成分:含Ab等细胞外沉积物＋残存神经元突起组成50~200m球形结构老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应病理1.老年斑(senileplaques,SP)

主要分布:新皮质\海马\丘脑\杏仁核Alzheimer病的老年斑(银染)2.神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)

病理NFTs可见于正常老年人颞叶\其他神经变性病AD的NFTs遍及大脑,海马\内嗅皮质大锥体细胞常见细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物神经原纤维缠结(银染)神经原纤维经扭曲\增厚\凝集呈线团状或袢形结构晚期临床表现癫痫发作锥体外系症状:肌强直&运动迟缓等尿便失禁锥体系症状:Babinski征(+)认知功能减退更明显精神症状突出&古怪行为社会功能异常明显辅助检查ELISA检测:脑脊液tau蛋白升高和Aβ降低CT&MRI:脑皮质萎缩明显(海马及内侧颞叶)基因检测:为诊断提供参考APP、PS-1或PS-2基因检测可确诊FADApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据

Alzheimer病PET表现

(左:健康人,右:Alzheimer病患者)辅助检查诊断&鉴别诊断1.诊断临床诊断主要根据:详细病史临床症状神经心理学量表检查神经影像学相关基因突变检测等诊断准确性:85%~90%新的NINCDS-ADRDA诊断标准

核心条件(A)：存在早期，显著的情景记忆损害1.持续进展的由患者或知情者反映的记忆损害，时间超过6个月；2.存在客观检测到的情景记忆损害:包括延迟记忆受损而且经线索或多选提示改善不明显(训练后)；3.情景记忆损害可在AD的早期或进展阶段单独或合并其它认知损害。支持证据(B)：存在内侧颞叶萎缩MRI定性或定量分析显示海马、内嗅区，杏仁核结构的萎缩(根据年龄匹配的正常人群对照)。支持证据(C)：异常的脑脊液标志物1Aβ1-42含量降低和/或总tau和/或过磷酸化tau升高；2其它可能被证实的标志物；支持证据(D)：PET等分子神经影像学提示特定脑区代谢异常1双侧颞顶皮质糖代谢下降2其它分子标志物PIB或FDDNP等。支持证据(E)：家族遗传性基因异常21号染色体(APP),或14号(早老素1),或1号(早老素2)等。排除性证据病史1突发局灶性神经功能缺损；2早期出现步态异常，癫痫发作，行为异常等。临床表现1局灶定位体征包括偏瘫,感觉障碍，视力(野)损害等；2早期锥外系表现。可以解释记忆障碍及相关症状的其它疾病1非AD痴呆，抑郁，脑血管病，中毒及代谢性疾病等；2癫痫，脑炎，脑血管病等导致的MRI上海马，内侧颞叶的异常改变。确诊的AD临床支持+病理学符合NIH里根标准；临床支持+遗传学有染色体1,14,或21号突变。简易精神量表(MMSE)项目：时间定向地点定向即刻记忆注意力&计算延迟记忆阅读理解语言视空间简易精神状态量表(MMSE)间隔3-5分钟后再问l判定痴呆1:-文盲£17分-小学£20分-中学£22分-大学£23分l判定程度2:-轻度:21-26分-中度:10-20分-重度:<10分结果判定MMSE评定注意事项要向被测试者直接询问;注意不要让其它人干扰检查;老人容易灰心或放弃，应注意鼓励;一次检查需5-10分钟。常用的诊断标准:

国际疾病分类第十版(ICD-10)美国精神病学会精神障碍诊断&统计手册(DSM-Ⅳ-R)

美国神经病学\语言障碍&卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)1.诊断诊断&鉴别诊断高同型亮氨酸血症糖尿病ApoE-4基因型高胆固醇血症他汀类非甾体类抗炎药抗氧化剂体力活动MCI/早期AD致病因素保护因素认知活动AD型痴呆脑功能储备高血压治疗1.乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂副作用:中枢症状:头晕胃肠道症状:恶心\呕吐&腹泻等

AD脑胆碱能神经元通路变性&AChE耗损

AChE抑制剂可轻微改善认知功能治疗美国AAN指南一线药物

多奈哌齐(donepezil,安理申):5~10mg,1次/日，起始量2.5~5mg推荐白天、饭后服用可以据情况灵活调整加量时间卡巴拉汀(rivastigmine,艾斯能):1.5~6mg,

2次/日加兰他敏(Reminyl):4~12mg,2次/日1.乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂治疗唯一全程治疗AD药物2.抗精神病药\抗抑郁药&抗焦虑药适用:AD合并情绪&行为障碍注意:老年人用药副作用，短期使用，告知风险抗精神病药:如利培酮(维思通)2~4mg/d抗抑郁药:如氟西汀10~20mg/d,早餐p.o西酞普兰10~20mg/d,p.o抗焦虑药:如丁螺环酮5mg,tid

治疗改善脑循环&代谢药可能对早期AD有轻微疗效

美金刚(Memantine)10~20mg，2次/日，滴定式渐加量

单胺氧化酶抑制剂司林吉兰(selegillin)银杏(Gingkobiloba),金纳多尼莫地平：改善VaCI

都可喜3.神经保护性治疗治疗AnnInternMed.2008;148:379-397.尽量维持生活能力、积极参与社会活动加强家庭和社会对病人的照顾和帮助对肢体强直等进行康复治疗和训练4.社会\康复&智能训练减少外出,以防迷路和走失治疗2血管性痴呆血管性痴呆(vasculardementia,VaD)各种脑血管疾病导致的认知功能障碍综合征我国VaD所占比例较高,患病率仅次于AD病因&发病机制血管病变:脑动脉粥样硬化\糖尿病\高血压\卒中史可提示1.病因神经变性:部分病人可能合并神经变性低文化程度高龄

梗死脑组织过大:容积超过80~150ml

关键部位梗死:额叶\颞叶&边缘皮质下小动脉性多发腔隙梗死(SVD)病因&发病机制2.发病机制SVD是VaD中最常见类型,占40%+病理脑动脉粥样硬化脑梗死弥漫性\局限性皮质或皮质下多发腔隙性梗死大面积梗死灶关键部位梗死:丘脑\边缘脑&额叶等脑白质疏松脑萎缩&侧脑室扩大脑血管病变是VaD的基础出血性或缺血性,缺血性多见有卒中史临床表现智能衰退达到痴呆程度(病史&MMSE测查)与AD相比,VaD执行功能损害较重时间&地点定向\事件或语义记忆损害较轻可表现表情淡漠\少语\焦虑\抑郁&欣快等合并皮质&皮质下损害表现波动性病程或阶梯式恶化-并非常见！神经影像学支持VaD的证据:多发性梗死单一大面积脑血管病关键部位脑血管病皮质下脑室旁白质疏松(leukoaraiosis)临床表现CT:双侧多发性低密度病灶MRI:双侧多发性T1WI低信号,T2WI高信号病灶血管性痴呆的诊断程序&思路是否为痴呆智能进行全面衰退症状MMSE符合痴呆划界分是否为VDVaD的病史&证据Hachinski量表SVDBinswanger脑病CADASIL其他何种VaD体征CT/MRI症状基因研究诊断&鉴别诊断1.诊断推荐量表快速筛查：MoCA分级：CDR详细评估：VaDAS-Cog改善认知功能：类同AD；控制血压:抗血小板制剂:改善脑血液循环:神经细胞保护:脑代谢赋活剂:康复&社会功能训练:参与社交,回归社会治疗血管性认知障碍（VaCI）

血管性痴呆（VascularDementia，VaD）定义VaCI---由多种血管因素导致的脑细胞损伤出现认知功能障碍甚至痴呆的一个综合征.VaD---各种脑血管疾病引起脑损伤而导致的痴呆综合征称为血管性痴呆。

VaCI范畴VaCI涵盖了所有由脑血管病引起的认知损害类型及其临床表现。VaCI包括:不同程度的痴呆认知损害非痴呆(cognitiveimpairmentnotdementia,CIND)血管性MCICIND≠MCI血管性认知障碍（VaCI）分类血管性认知损害—非痴呆综合征（VascularcognitiveImpairment-NoDementia）皮质性血管性痴呆（多发梗塞性痴呆）皮质下血管性痴呆（小血管性痴呆）低灌注性痴呆心源性痴呆出血性痴呆遗传性血管性痴呆混合性痴呆（Alzheimer病伴血管性痴呆）VaCI研究的意义认识血管因素在痴呆发生发展中的作用突破痴呆定义局限，发现更多可预防及可治疗的认知功能损害早期干预危险因素，降低痴呆发病率推动痴呆早期诊断和早期防治的进展路易体痴呆(dementiawithLewybody,DLB)Okazaki(冈崎，1961)首先描述可能是一种异质性疾病,包括弥漫性路易体病&Alzheimer病路易体型临床&病理表现介于PD与AD之间病理特征:路易小体(Lewybody),神经变性病临床特征:波动性认知障碍+视幻觉+帕金森综合征3路易体痴呆

认知障碍锥体外系运动障碍病因&发病机制黑色素细胞、多巴胺神经元丢失乙酰胆碱转移酶(ChAT)显著降低5-HT和NA水平显著下降可溶性a-突触核蛋白(a-synuclein)不可溶性a-synuclein集聚Lewy小体形成(脑干黑质Meynert基底核,海马皮质)未知致病因素病理成分泛素(ubiquitin)\a-突触核蛋白补体蛋白\微丝\微管等但无tau蛋白和类淀粉蛋白分布脑干:黑质\蓝斑\Meynert基底核&下丘脑核皮质:大脑边缘系统\杏仁核&旁海马区等

Lewy小体胞浆内为直径3~25m嗜伊红圆形包涵体中心有致密颗粒核心临床表现波动性认知障碍形象的视幻觉帕金森综合征路易体痴呆(DLB)的临床三大表现诊断&鉴别诊断1.诊断DLB临床诊断必备条件:进行性认知功能减退,影响社会&工作能力具有以下3项中2项:1.波动性认知障碍,注意力&警觉障碍波动最明显2.反复发作的视幻觉3.同时或之后发生帕金森综合征

反复跌倒晕厥短暂意识丧失对安定剂敏感其他形式的幻觉诊断&鉴别诊断局灶性神经体征局灶性影像学证据存在其他可能导致类似临床症状的躯体疾病

不支持DLB诊断条件支持DLB诊断条件提示性证据：REM异常，SPECT-多巴转运体目前无特效疗法,主要为对症治疗治疗认知障碍治疗:效果佳抗AChE药:多奈哌齐&卡巴拉汀帕金森综合征治疗:

Dopa疗效不佳,可加重谵妄幻觉,宜用小剂量概念特征:额颞叶萎缩较常见的神经变性痴呆(占1/4)发病高峰60岁,女性较多4额颞痴呆和Pick病

FTD行为脱抑制，人际关系处于不良状态(不接受让步)。冲动、任性。执行不良。发展为痴呆PNA：进行性非流利性失语Semanticdementia(SD)：语义：评估词、物、概念、面、动作的意义和功能困难(双向命名)进行性语义性失语和相关的失用三种综合症相互重叠，可与其他病伴存(PSP,CBD)。最后均发展导致痴呆。额叶&颞叶萎缩(刀片样)

顶枕叶\颞上回不变齿状回颗粒细胞减少(AD正常)ADPick病理细胞内Pick包涵体Pick病(叶性萎缩)临床表现人格&情感改变明显,早期出现易激惹\暴怒\固执\淡漠&抑郁,片段妄想可出现Kluver-Bucy综合征

对人物的认识丧失，包括不认识最亲近的人，无恐惧与愤怒反应，自残型性欲过盛，同性恋倾向，食欲过盛，思维变化过速（对每一对象或事件均作出动作反应），记忆力显著减退。认知功能障碍:不典型言语障碍明显,空间定向保存,记忆障碍较轻NS体征:早期出现原始反射,晚期出现锥体束征\锥体外系征隐袭起病,缓慢进展临床表现原发性进行性失语

(primaryprogressiveaphasia,PPA)

慢性进行性失语不伴痴呆65岁以前发病,病程长(可>10年)主要特征:进行性失语,无其他认知功能障碍(可有视觉失认或空间损害)无神经系统体征MRI:

优势半球额\颞&顶叶萎缩明显病理:额颞叶萎缩,无Pick小体

辅助检查遗传学