流行病学 第6章-病例对照研究

病例对照研究casecontrolstudy流行病学病因研究方法、步骤？前言病例对照研究和队列研究各具优势巢式病例对照研究和病例－队列研究。本课：经典病例对照研究在探讨疾病和病因关系上的应用。前言第一节概述第二节实例第三节病例对照研究的实施第四节数据资料的整理与分析第五节偏倚及其控制第六节优缺点基本内容第一节概述概念原理特点用途类型是以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素暴露史、测量并比较病例组与对照组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。一、基本原理

图1病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料

比较人数暴露疾病病例对照+－+－acbd表1病例对照研究资料整理表

OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc二、基本概念

选择患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，调查他们发病前对某个（些）因素的暴露情况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，研究该疾病与这个（些）因素的关联大小的观察性研究。

暴露

研究对象曾经接触过某种待研究的物质、具备某种待研究的特征或处于某种待研究的状态。这些因素、特征或状态即为暴露。

它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量三、基本特点

属于观察性研究设立对照由果推因论证强度四、用途广泛探索影响因素。深入研究疾病发生的影响因素（检验病因假说）。研究健康状态等事件发生的影响因素疾病预后因素的研究（发生结局：病例）临床疗效影响因素的研究（发生疗效：病例无疗效：对照）（一）病例与对照不匹配（二）病例与对照匹配五、类型（一）病例与对照不匹配

又称成组比较法，按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照，数量不需成严格的比例关系，但对照的数量≥病例。（二）病例与对照匹配匹配或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰，提高研究效率。分类频数匹配个体匹配匹配法（matching）分类频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致。个体匹配

给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同。

匹配法注意事项

慎重选择匹配因素可疑病因决不能作为匹配因素比例一般为1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超过1:4匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度（overmatching）”（p74）

（年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系）

研究背景

研究步骤

研究结果第二节实例乙烯雌酚阴道腺癌研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁～22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见，而且过去的患者年龄均大于25岁。

实例时间、地区分布异常集中年龄分布异常可能该地区有某种因素与阴道腺癌的发病有关？Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的１例阴道腺癌患者作为病例组

每个病人配4个对照，共32个对照调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见P75表1研究步骤表2阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果实例研究结果在比较的因素中，只有三个因素有统计学意义母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P<0.00001)母亲以前流产史(P<0.01)此次怀孕阴道出血史(P<0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加实例根据研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤销了怀孕妇女使用己烯雌酚的批准书。FoodandDrugAdmistraton

实例一、提出假设二、选择适宜的对照形式三、病例与对照的来源与选择四、样本含量的估计五、资料的来源与收集第三节病例对照研究的实施一提出假设根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设病例对照的实施二明确研究目的，选择适宜的对照形式原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1:R的匹配法，R值不宜超过4

形式成组比较法匹配法病例对照的实施

三病例与对照的选择基本原则代表性

病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性

两组主要特征方面无明显差异病例对照的实施

病例的选择1.要求诊断可靠，尽量使用金标准选择确诊的新病例

2.来源社区为基础：（总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例）医院为基础：（医院住院或门诊的病例）病例对照的实施对照的选择

1.要求

候选对象必须来自产生病例的总体对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象

2.来源研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例医院中患有其他疾病的病人病例的亲属、同事、同学等邻居病例对照的实施四样本含量的估计（一）样本大小的影响因素（二）估计方法（三）举例病例对照的实施（一）样本大小的影响因素对照组暴露（P0

）比值比（oddsratio,OR）α值把握度1-β病例对照的实施（二）方法查表法公式法：病例对照的实施（三）举例为研究西安市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。已知西安市普通人群中吸烟率P0为30%，OR为5.0，α为0.05，把握度为0.90

α、β值查表，Zα为1.64，Zβ为1.28

病例对照的实施

代入公式得：病例组与对照组，各需28人代入近似公式计算，所得结果与原公式接近病例对照的实施五资料来源与收集（一）资料来源（二）调查的含义及实施时遵循的原则（三）调查表

病例对照的实施（一）资料来源医院病案记录，疾病登记报告等摘录检测病人的标本或病人的环境获得对病例或对照的询问调查中取得病例对照的实施（二）调查的含义及实施时遵循的原则含义

是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题原则调查表的设计需要各专家参加讨论调查员要经过严格的培训调查员手册监督与审查病例对照的实施（三）调查表

定义也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具内容调查表的名称、编号一般项目:姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期等病例对照的实施一、描述性分析研究对象的一般特征描述均衡性检验比较病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有无可比性，两组非研究因素均衡，其暴露率的差异与发病有关第四节资料的整理与分析二、推断性分析χ2

检验OR计算与可信限的估计及其意义（一）非匹配或成组匹配设计资料的分析χ2

检验传统的四格表的专用公式Ｍantel-Haenszel(M-H)方法OR计算与可信限的估计及其意义

OR

又称优势比，比值比，交叉乘积比指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值公式

OR：(a/c)/(b/d)=ad/bcOR特点与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度

如果能满足2个条件

①疾病的发病率（死亡率）很低（<5%）

②研究对象代表性好

OR≈RR资料整理与分析

95%的可信范围是在2.18～3.78之间例：食管癌发病因素的研究（表3）资料整理与分析1.χ2

检验四格表的专用公式M-H法公式资料整理与分析其中E(α)

为a的期望值；V(α)为a的方差

两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR资料整理与分析2、OR计算与可信限的估计及其意义

Miettinen法的OR可信限：结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.18～3.78之间（二）1:1配对资料的分析匹配资料是由病例与对照结合成对子，列成表4的格式，表内的数字a、b、c、d

是病例与对照配成对的对子数资料整理与分析表41：1配对研究中疾病与暴露的关系

OR95%C.I.=公式例：食管癌发病因素的男性研究资料（表5）表593对男性食管癌与对照的吸烟史资料整理与分析95%的可信范围是在1.84～10.08之间

表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍,95%的可信范围是在1.84～10.08之间资料整理与分析

三、混杂因素作用的估计与分层分析

分层分析的方法识别混杂因素进行齐性检验计算合并OR与χ2值资料整理与分析

例：在表3资料886例食管癌病人与对照中有586例饮酒

χ2=31.9,OR=2.29

因此饮酒与食管癌有联系，而生活中饮酒与吸烟关系密切，所以饮酒可能是混杂因素分层分析统计学估计其作用大小资料整理与分析1.按饮酒与否进行分层表6按饮酒与否分层分析食管癌与吸烟的关系资料整理与分析饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层时OR(2.87)

不饮酒者中吸烟的OR(1.67)较低表明饮酒是混杂因素，加强吸烟的作用２.进行齐性检验消除饮酒与否的影响，就要计算这两组人群合并的χ２与OR值，而在此之前必须先作齐性检验齐性检验可参照有关书籍，本例无统计学差异两组人群OR值没有明显差别，用统计学方法消除混杂作用影响，求合并OR值，有显著差异，不宜再计算合并OR值资料整理与分析

3.计算合并OR与χ2值

合并

合并资料整理与分析表7食管癌与吸烟关系的病例对照整理表资料整理与分析合并合并提示

合并χ2与合并OR较未调整的χ2(55.5)与OR(2.87)为低，但吸烟与食管癌之间仍有统计学意义饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，能加强吸烟的作用资料整理与分析

1.选择偏倚2.信息偏倚3.混杂偏倚第五节偏倚及其控制

1.选择偏倚

由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差2.信息偏倚

在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差

3.混杂偏倚

研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系1.选择偏倚种类入院率偏倚现患病例-新发病例偏倚检出征侯偏倚时间效应偏倚

入院率偏倚定义也叫Berkson偏倚，当利用医院病人作为病例和对照时，对照是医院的某一部分病人不是全体目标人群的一个随机样本，病例只是该医院或某些医院的特定病例不是全体病人的随机样本，所以难免产生偏倚，特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异

控制合理地选择病例与对照从总体人群中选择所有或绝大多数符合诊断标准的病例从各医院中选取病例，从多病种中选择对照

偏倚及其控制表8不同人群骨和运动器官与呼吸道疾病之间关系的OR值呼吸道疾病一般人群骨和运动器官疾病住院病人骨和运动器官疾病＋－＋－＋17207515－184237618219合计201258323234OR1.064.06举例：在一般人群中和住院病人中研究骨和运动器官疾病与呼吸道疾病之间的关系，由于研究来源的不同，OR值不同(SacketBJ,1979)现患病例-新发病例偏倚定义又称奈曼偏倚，如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差控制

调查时明确规定纳入标准为新发病例检出征侯偏倚定义也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差举例

1975年Ziel所做的妇女服用复方雌激素与子宫内膜癌关系的病例对照研究：服用复方雌激素的妇女因导致阴道出血而就医，故被发现有早期子宫内膜癌的机会增多，从而得出复方雌激素与子宫内膜癌有关联的错误结论控制延长收集病例的时间，超过由早期向中、晚期发生的时间时间效应偏倚定义对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开