儿科学教学课件：地中海贫血 (珠蛋白生成障碍性贫血)

溶血性贫血第三节

地中海贫血(珠蛋白生成障碍性贫血)

Thalassemia珠蛋白基因缺陷（包括缺失或点突变）

Hb肽链合成

减少

or

不能合成

遗传性慢性溶血性贫血

概述

Thethalassemiasareagroupofhereditaryanemiascausebydefectsofglobinchainsynthesis.地中海贫血是一组由于珠蛋白链合成障碍所导致的遗传性贫血(Hereditaryanemia)。

1925年由Cooley氏首先描述,

最早主要在地中海沿岸国家发现，该地区、中东及东南亚国家发病率最高βThalassaemia全世界地中海贫血的分布图海南黑龙江吉林辽宁河北山东福建江西安徽湖北湖南广东广西上海河南山西内蒙古陕西宁夏甘肃青海四川贵州云南西藏新疆江苏浙江北京台湾我国地中海贫血主要分布:广东、广西、海南、台湾云、贵、川和海南、福建江西南部。广西发病率最高达20%一个血红蛋白分子的结构

两种、4条珠蛋白链（α2β2）和4个血红素血红蛋白在氧合与非氧合状态下发生构型改变珠蛋白链是Hb的最基本的结构，缺乏就直接导致贫血。珠蛋白链合成减少为什么会引起贫血？

正常人体血红蛋白

出现时期血红蛋白

肽链结构

血液中的浓度(%)

胎儿期

HbF22

90

2岁以上

HbA2295~98HbA2222~3HbF220~2

A—Adult（成人）F—Fetus（胎儿）生后３种Hb的肽链组成

HbA

HbA2

HbF

组成α2β2α2δ2

α2γ2

出生时30%<1%70%

1岁时>90%<5%>2岁95%2~3%0~2%分型

α肽链合成障碍—α地贫（αThalassemia

)

β肽链合成障碍—β地贫（βThalassemia)

α、β地贫常见

δβ、δ地贫少见β地贫多数

β基因点突变

β肽链合成减少

β+

少数

β基因缺失

β肽链不能合成

β0

或某些点突变

β重型

父/母

子／女

β0/β0

β0

纯合子

β+/β+

β+纯合子

β0/β+β0

与β+

双重杂合子

β0肽链生成完全或几乎完全受抑制

地中海贫血的病理与临床体征关系病理改变贫血溶血α链沉积导致“无效造血”,骨髓过度代偿性增生HbH(β4)不稳定血红蛋白使得红细胞僵硬，被脾截留髓外造血(肝脾)代偿贫血铁负荷增加和铁沉着临床体征和表现面色苍白、生长缓慢，易并发肺部感染。黄疸，遇到感染时或氧化性药物时加重。地中海贫血面容，(颅骨板障增宽，内外板变薄)肝脾肿大,脾功能亢进。心功能损害，肝脏、胰腺、脑垂体等功能损害。中、重型β地中海贫血中间型α地中海贫血(HbH病)HbA（AdultHb）病因etiology

控制珠蛋白肽链合成的基因

(theglobingenes)发生

点突变

(mutation)

或缺失

（absence)

广西

α地贫发病率14.5%

β地贫发病率5.5%

即地贫发病率20%发病机制了解内容

β肽链合成基因——11号染色体

（每条染色体一个基因位点，共2个位点）

1、一般表现

婴儿期发病（3~12月），慢性进行性贫血，苍白，轻、中度黄疸，发育落后，易感染（支炎或肺炎）而加重贫血

Affectedinfantsusuallypresentat3~12monthswithseverehemolyticanemia,jaundice,failuretothriveandinfected.2、地贫外貌

头大、眼距宽、颧骨高、鼻梁低、额枕圆突

bonemarrowhyperplasiaoccurswithdevelopmentofclassicalfaciesmaxillaryhypertrophyskullbossing地贫外貌

4、并发含铁血黄素沉着症

(ironoverload)

心心衰死亡肝黄疸、肝功能损害胰糖尿病垂体生长发育落后

心脏含铁血黄素沉着β中间型某些β+/β+

双重杂合子某些β0/β0

变异型纯合子

β肽链合成不足β轻型

β0/ββ0

杂合子

β+/ββ+杂合子

β肽链合成减少

β-地贫病理生理

β肽链/无β肽链

髓腔造血

HbA（α2β2

）贫血髓外造血

HbF（α2γ2）氧亲合性强缺氧

HbA2（α2δ2

）HbA明显时，A2比值

α2+α2α4（包涵体）幼红细胞膜僵硬

无效红细胞生成髓内破坏（多数）、髓外破坏（部分）贫血慢性溶贫临床表现β重型βthalassemiamajor

（CooLeyAnemia）

重点内容！！！

病理生理（小结）1、缺氧2、无效红细胞生成3、慢性溶贫4、骨髓腔改变（特殊地贫外貌）5、继发含铁血黄素沉着βThalassaemiaHemoglobinchaindevelopment血红蛋白链的发育

birthHgbF=α2γ2HgbA2=α2δ2HgbA=α2β2αδ珠蛋白链βγ

β珠蛋白链γ珠蛋白链

α珠蛋白链ThalassemiaSplenomegalyinthalassemiaα地贫发病机制了解内容

α肽链合成基因——16号染色体

（每条染色体两个基因位点，共4个位点）

多数

基因缺失

→α肽链不能合成

少数

基因突变

→α肽链合成减少一条染色体上两个α基因缺失→α°

一条染色体上一个α基因缺失/突变→α+

父母子／女

α0α0/α0α0α重型

α0α0/α0α

α中间型

α0α0/ααα轻型或α0α/α0α

α0α/αα

α静止型α-地贫病理机理

α/无α

HbA（α2β2

）

HbA2

（α2δ2）

HbF（α2γ2）胎儿期γ2+γ2

γ4

（HbBart,s）（Bart,s胎儿水肿综合征）婴幼儿β2+β2

β4

（HbH）（血红蛋白H病）临床表现β重型βthalassemiamajor

（CooLeyAnemia）

重点内容！！！

1、一般表现

婴儿期发病（3~12月），慢性进行性贫血，苍白，轻、中度黄疸，发育落后，易感染（支炎或肺炎）而加重贫血

Affectedinfantsusuallypresentat3~12monthswithseverehemolyticanemia,jaundice,failuretothriveandinfected.婴儿期发病生长发育落后2、地贫外貌

头大、眼距宽、颧骨高、鼻梁低、额枕圆突

bonemarrowhyperplasiaoccurswithdevelopmentofclassicalfaciesmaxillaryhypertrophyskullbossing地贫外貌

红细胞

电镜b.骨髓象红系增生以中、晚幼红为主,成熟红细胞大小不一c.红细胞脆性实验减低

Hb分析hemoglobinelectrophoresis

HbF明显↑（>0.4）

是诊断的重要依据Hb电泳仪

6、X线

颅骨板障增宽内外板变薄骨刺形成

β重型地贫（CooLey贫血)

小结

1、一般表现

2、地贫外貌

3、肝脾肿大

4、含铁血黄素沉着症

5、实验室小细胞低色素性贫血红细胞异形、靶形脆性减低

HbA、A2极少，HbF明显增多

β中间型（βthalassemiamediun）

临床表现：多幼儿期发病介于轻、重型之间中度贫血，脾轻/中度肿大地贫外貌不典型

实验室检查

血象改变如重型骨髓象

Hb分析：HbF↑（0.40~0.80）

HbA2正常/↑

β轻型

βthalassemiaminorβthalassemiatrait

无症状或轻家系调查发现

血常规成熟红细胞轻度改变

Hb分析

HbA2↑（3.5~6%）

HbF正常

α地贫临床表现

临床表现与α基因缺失数目有关，缺失越多，表现越重α地贫临床表现分型

基因缺失数

Hb分析

临床表现

α重型

4HbBart(γ4)胎儿水肿或宫内死亡α中间型

3

HbH(β4)

贫血轻/中/重α轻型

2正常贫血轻/无α静止型

1正常无贫血

α重型

HbBart,s

胎儿水肿综合征

αthalassemiamajor

妊30~40周流产、死胎或分娩后即死亡，重度贫血，黄疸，肝脾大，腹水，胎盘大而脆HbBart,s胎儿水肿综合征引产儿

肝脾大，胎盘大而脆

(HbBart,s胎儿水肿综合征)

肝脾明显增大

(HbBart,s胎儿水肿综合征

)脐带血Hb分析

几乎都是HbBart（γ4）或同时少量HbH(β4)

无HbA、A2、F

α中间型

HbH病

αthalassemiamedium

临床:幼儿期发病，

可轻、中、重度贫血，

重者可有地贫外貌;

肝脾肿大,

脾大为甚

轻-中度黄疸，

感染/服用某些药物可加重贫血

HbH病

外貌、黄疸

肝脾肿大

HbH病

实验室检查

血象骨髓象如β重红细胞脆性实验

Hb分析HbH

0.024~0.44HbAA2、F正常

包涵体（Inclusionbodies)

生成试验[＋]

α轻型

αthalassemiaminor

无症状见于家系调查

RBC形态轻度大小不一

HbA2、F正常/稍低出生时HbBart,s3.4~14%，

3个月开始，至6个月消失

α静止型

α-silentcarrier

无症状见于家系调查

RBC形态正常脐血HbBart,s1~2%，3个月消失

临床诊断困难(需基因诊断）

地贫诊断1.病史自幼发病，阳性家族史2.临床慢性溶贫，肝脾肿大，特殊外貌3.实验室血象、血红蛋白分析、基因分析鉴别诊断differenciataldiagnosis

1缺铁性贫血：小细胞低色素性贫血？

----喂养史、铁生化

2传染性肝炎：黄疸、肝大？

----肝炎病史/接触史、消化道症状、肝功能异常、肝炎病原学

3遗传性球形、椭圆形红细胞增多症贫血、黄疸、肝脾大？遗传性球形红细胞增多症

贫血、黄疸、肝脾肿大，脾大为主

外周血球形红细胞形态遗传性椭圆形红细胞增多症

治疗

地贫需要治疗吗如何治疗能根治吗

轻型

无需治疗

中、重型治疗

1.预防感染，加强营养适当补充叶酸、vitE

长期输血不补铁

2.定期输血

regularbloodtransfusion

高量输血

Hypertransfusion

适于重型β地贫

低量输血

Hypotransfusion

适用于中型地贫

主张高量输血

优点

1、保证生长发育

2、无明显地贫外貌

3、肝脾大不明显

缺点

铁负荷过量—含铁血黄素沉着症3.去铁治疗chelationtherapy

铁螯合剂—去铁胺Deferoxamine

正规：5天/周费用：300元/周

1400元/月

17000元/年

静脉注射祛铁剂腹壁皮下注射祛铁剂定期输血+祛铁治疗β重型的预后如正常人生活学习运动英国地贫协会主席Mr.Mike先生自幼每2~4周输血一次每周祛铁5天英国地贫协会患者参加马拉松赛跑

4.脾切除

splenectomy

效果：HbH病较重型β地贫好

内科切脾----大部分脾动脉栓塞同位素照射外科切脾----传统手术切脾微创切脾

微创切脾只在腹部留下几个小疤痕5.干细胞移植stemcelltransplantation

是目前根治地贫的方法

a、骨髓造血干细胞

b、脐带血造血干细胞

c、外周血造血干细胞

4岁半男孩05年成功骨髓+外周血造血干细胞移植6.基因活化治疗

增加γ基因表达,减少α基因表达，减少4形成，对β重型地贫减轻溶血

（HbA22

）预防Prevention

人群普查，遗传咨询婚前指导，产前诊断1、在民众中宣传、普及地贫知识2、人群地贫筛查3、婚前地贫检查4、产前地贫诊断

今年5月国际地贫日大型宣传咨询活动，自觉检查地贫的人数明显增多产前诊断（一）侵入性产前诊断

1.绒毛活检妊娠56~65天（8~9周）

2.羊膜腔穿刺取羊水/脐带血（妊娠20~23周）(二)无创性产前诊断从孕妇外周血分离胎儿细胞

[小结]地贫是常染色体上的基因病，为慢性溶血性贫血中国南方发病率高，广西20%临床表现典型的患儿常是β重型/α中间型血象中MCV↓、MCH↓，要进一步检查地贫诊断依赖血红蛋白分析、肽链分析，必要时基因诊断目前治疗以对症定期输血+祛铁治疗，造血干细胞移植可根治预防地贫儿出生最重要思考题1.

2岁以上正常小儿有几种血红蛋白？其肽链组成如何？2.Cooley贫血是α还是β地贫？临床表现及血红蛋白分析的特点如何？3.地中海贫血高量输血的优点和缺点,

如何克服缺点？【选用和参考教材】1.《儿科学》,薛辛东主编,人民卫生出版社2.《实用儿科学》第七版，胡亚美江载芳主编，人民卫生出版社迪拜风光迪拜风光

全社会都来重视地贫的危害性！广西本地医务工作者的重视对降低广西地贫人口出生率有重要意义！谢谢同学们4珠蛋白生成障碍性贫血

又名地中海贫血（Thalassemia)或海洋性贫血遗传性的珠蛋白基因缺失珠蛋白链合成缺如或不足广泛分布于世界许多地区我国广东、广西、四川多见。α珠蛋白生成障碍性贫血（α地中海贫血）

正常人α珠蛋白基因（αα/αα）若一个α基因异常（α-/αα）

--------α珠蛋白生成障碍性贫血静止型若两个α基因异常（α-/α-或--/αα）

--------α珠蛋白生成障碍性贫血标准型若三个α基因异常（α-/--）

--------HbH病若四个α基因异常

--------血红蛋白Barts病（胎儿水肿综合征）轻型α珠蛋白生成障碍性贫血：

α珠蛋白生成障碍性贫血静止型无血液学异常

α珠蛋白生成障碍性贫血标准型无贫血或轻微贫血

MCV↓MCH↓MCHC↓RDW正常RBC常增加HbH病（HemoglobinHdissease)

又称中间型α地中海贫血，表现为：轻度或中度贫血伴有黄疸、肝脾肿大

HbH及HbBarts带红细胞包含体试验含包含体细胞增加，热不稳定试验阳性异丙醇试验阳性血红蛋白Bart’s病又称胎儿Bart’s水肿综合征，重型α地中海贫血，表现为：

30~40周时死于宫内或早产或流产有的出生后数小时死亡。胎儿一般全身水肿、皮肤苍白、黄疸、心脏肥大、脾肿大、体腔积液、器官畸形。

β珠蛋白生成障碍性贫血

轻型β珠蛋白生成障碍性贫血无贫血或轻微贫血小细胞均一性贫血MCV↓MCH↓MCHC↓

RDW正常RBC常增加（代偿）

HbA2

轻度增高>3.5%（主要的诊断依据）

重度β珠蛋白生成障碍性贫血又称cooly’s贫血或重型地中海贫血，表现为：出生3-6个月后贫血、黄疸、肝脾肿大，发育迟缓、地贫面容（骨髓过度增生导致骨骼畸形）

血常规小细胞不均一性贫血MCV↓，MCH↓，MCHC↓RDW明显增加（多>0.2)RBC减少

血片：RBC大小不均，形态各异，易见靶形红细胞

HbF比率增高>0.4（主要的诊断依据）中间型β珠蛋白生成障碍性贫血

2~5岁出现贫血症状介于轻、重型之间

HbF比率增高,但<0.4（主要的诊断依据）实验室检查与重型类似。地贫面容地中海贫血红细胞：明显的大小不均，形态各异，易见靶形红细胞。各型地中海贫血的检验和诊断指标

类型贫血HbA2(%)HbF(%)异常Hb(%)