注射用地塞米松磷酸钠制备工艺研究

注射用地塞米松磷酸钠制备工艺研究王育红;郑剑峰【摘要】目的:研究注射用地塞米松磷酸钠的处方和生产工艺.方法:通过相关试验考察注射用地塞米松磷酸钠的性状、pH值、可见性异物、含量及有关物质,得到优选的处方及制备工艺.结果:本品在室温条件下进行长期稳定性试验18个月,各项质量指标均在合格范围内.结论:处方和工艺合理，利于生产操作，能保证产品质量.【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷)，期】2012(025)002【总页数】3页(P235-237)【关键词】地塞米松磷酸钠;制备工艺;稳定性【作者】王育红;郑剑峰【作者单位】辽宁广播电视大学，沈阳110034;沈阳绿洲制药有限责任公司，沈阳110300【正文语种】中文【中图分类】R944.1+1地塞米松磷酸钠是皮质激素类药物，在临床上具有非常重要的地位，具有疗效高、副作用小、临床用途广泛等特点，主要用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病、活动性风湿病、红斑狼疮［1］、严重支气管哮喘、术后呕吐［2］、眼部疾病［3］、关节紊乱［4］等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗，曾被誉为〃皮质激素药物之王”。地塞米松磷酸钠注射液更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品［5］。近十几年来，临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药弓I起的药物过敏及治疗病毒性感冒弓I起的发烧等症，使地塞米松需求量逐年增加，临床应用广泛［6,7］。地塞米松类药物临床用量大，且多为注射液，这为药品的运输及贮存带来了隐患。而冻干粉针剂具有易于贮藏、方便运输且更能保证无菌无热原等特点。本文根据地塞米松磷酸钠注射液的上市规格，参考其用法用量，并考虑到临床用药方便，研制了注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，规格为2mg似C22H28FNa2O8P计）。1药品与仪器1.1药品地塞米松磷酸钠（浙江仙琚制药股份有限公司，批号:20070305），甘露醇（青岛明月海藻集团有限公司），无水亚硫酸钠，注射用水。地塞米松磷酸钠对照品（中国药品生物制品检定所，批号:100016-20011B）。1.2仪器LC-10Avp型高效液相分析仪（日本岛津），LGJ-V型冻干机（上海医用分析仪器厂），SYG-120A型液体灌装机（山东蓬莱制药机械有限公司），AL-140型电子分析天平（梅特勒）、PHS-3C数字式酸度计（梅特勒），所有仪器与设备均经检定或校正合格。2方法与结果2.1处方及制备方法经过对溶剂用量、赋形剂用量、活性炭用量、抗氧剂、pH值等进行了筛选，最终将注射用地塞米松磷酸钠的处方确定如下：地塞米松磷酸（以C22H28FNa2O8P计）2mg甘露醇70mg无水亚硫酸钠2mg无菌注射用水加至1mL制备方法:称取处方量甘露醇及无水亚硫酸钠，溶于总配制量约70%的注射用水中，调节pH至8.0-8.3，加入处方量地塞米松磷酸钠搅拌使溶，加入配制量约0.05%的活性炭，室温搅拌30分钟，脱炭过滤至澄明，加注射用水至全量，用0.22pm微孔滤膜除菌过滤后，测定pH值和含量，调整装量，按每支灌量约为1ml灌装入西林瓶中，冷冻干燥，压塞，即得。2.2高效液相测定方法2.2.1色谱条件色谱柱:HypersilODS2C18(250mmx4.6,5pm);流动相:甲醇-0.34%磷酸二氢钾溶液(60:40);检测波长:240nm;柱温25°C;进样量:20pL。2.2.2含量测定方法取供试品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含地塞米松磷酸钠40pg的溶液，作为供试品溶液;另取减压干燥至恒重的地塞米松磷酸钠对照品适量，同法稀释，作为对照品溶液，分别精密量取供试品溶液及对照品溶液各20pL进样，按外标法以峰面积计算含量。2.2.3有关物质测定方法取供试品适量，加流动相制成每1mL中约含地塞米松磷酸钠0.2mg的供试品溶液和4pg的对照溶液。照“2.2.1”项下色谱条件，分别精密量取供试品溶液和对照溶液20pL，注入液相色谱仪，记录色谱图。色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(6.0%)。2.3处方筛选及工艺研究2.3.1地塞米松磷酸钠溶解度确定根据地塞米松磷酸钠的理化性质，在水或甲醇中溶解。经试验发现，2mg的地塞米松磷酸钠可溶解在1mL的水溶液中，加入70mg的甘露醇，固体物完全溶解，不影响主药地塞米松磷酸钠的溶解性。因此，无需加入增溶剂或助溶剂。2.3.2赋形剂的考察由于本品主药较少，应加入一定量的甘露醇作为赋形剂，以保证冻干制品的外观性状。按表1中处方设计，配制样品，同机冻干。结果，处方1和处方2外观均不饱满，处方4的冻干品再溶解性差，故确定处方3为本品的处方。结果见表1。表1赋形剂用量的筛选试验处方组成/瓶(mg)处方1处方2处方3处方4地塞米松磷酸钠2222甘露醇04070110无水亚硫酸钠2222含固量(％)0.44.47.411.4注射用水加至(mL)1111结果未成形易溶于1mL水成形不饱满易溶于1mL水白色疏松块状物易溶于1mL水白色疏松块状物不易溶于1mL水中2.3.3活性炭用量的考察按“2.3.2”项下确定的处方，配制溶液，分别加入0%,0.03%,0.05%,0.1%的活性炭，室温吸附30min后脱碳。检测脱碳后药液可见异物，细菌内毒素和含量。结果表明，加入活性炭对药物有一定的吸附作用，综合考虑吸附可见性异物、细菌内毒素去除效果以及对药物的吸附，选择0.05%浓度的活性炭处理，结果见表2。表2活性炭用量吸附试验结果活性炭浓度(%)药物含量(%)吸附量(%)可见性异物细菌内毒素0100.00-不合格不合格0.0399.150.85不合格合格0.0597.471.53合格合格0.196.013.99合格合格2.3.4抗氧剂的选择由于地塞米松磷酸原料对空气中的氧气敏感，故分别加入0.2%的无水亚硫酸钠和无水焦亚硫酸钠作为抗氧剂。通过对比检测冻干制品的有关物质，最终选用0.2%的无水亚硫酸钠作为本品的抗氧剂。2.3.5pH值的选择按“2.3.2”项下处方3配制溶液，分别调pH值约为7.0、7.5、8.0、8.5样品，将样品溶液进行80OC高温破坏3小时，考查pH值对稳定性的影响。结果:4个不同pH值样品在高温(80C)条件下破坏3小时，pH值均有所下降，有关物质有所增加，但增加幅度均不大，考虑到加无水亚硫酸钠作抗氧剂会使样品碱度略有下降，故选择冻干前配制溶液调节pH值为8.0~8.3。试验结果见表3。表3pH值的选择试验结果(高温80C)时间检查项目样品一样品二样品三样品四0hpH值6.977.548.018.48有关物质(％)0.89851.08240.77210.90453hpH值6.857.467.928.20有关物质(%)1.44731.50491.15451.43362.3.6制备工艺的最终确定称取处方量甘露醇及无水亚硫酸钠，溶于总配制量约70%的灭菌注射用水中，调节pH至8.0~8.3，加入处方量地塞米松磷酸钠搅拌使溶，加入配制量0.05%的活性炭，室温搅拌30分钟，脱炭过滤至澄明，加注射用水至全量，用0.22pm微孔滤膜除菌过滤后，溶液经检测合格后，灌装，于冻干机中冻干。2.4稳定性试验2.4.1影响因素试验取按“2.3.6”项下方法制备供试品(批号:20080503)分别于光照(4500Lx)、高温(60C)、高湿(25C,RH92.5%)条件下放置10天，观察其性状、pH、可见性异物、含量及有关物质的变化。结果，本品在光照条件下放置，各项指标无明显变化;在高湿及高温条件下放置，澄明度无明显变化，pH值有所下降;有关物质增加明显，含量下降。提示本品应密封室温保存。结果见表4。表4影响因素试验考察结果(批号:20080503)条件性状pH值可见性异物有关物质(%)含量(标示量%)0时白色疏松块状物7.94符合规定1.0099.41高湿10day白色疏松块状物7.81符合规定4.2996.32高温10day白色疏松块状物7.81符合规定4.3396.64光照10day白色疏松块状物7.80符合规定1.3299.242.4.2室温长期稳定性实验取080503批样品，模拟包装，置于室温条件(25°CRH60%)下，分别于0、3、6、9、12、18个月取样检测性状、pH值、可见性异物、有关物质及含量，并与0时数据比较。结果，室温留样考察18个月后，与0月数据比较无明显变化。结果见表5。表5室温长期稳定性考察结果(批号:20080503)时间性状pH值可见性异物有关物质(%)含量(标示量％)0月白色疏松块状物8.2符合规定1.0599.353月白色疏松块状物8.2符合规定1.0399.276月白色疏松块状物8.2符合规定1.1598.879月白色疏松块状物8.2符合规定1.2898.7612月白色疏松块状物8.1符合规定1.3098.6318月白色疏松块状物8.1符合规定1.2898.703结论与讨论目前，临床上地塞米松磷酸钠多以小容量注射剂为常用，为更加适应临床使用，使药品易于贮藏、方便运输，且在有效期内保证药品质量，笔者研究了地塞米松磷酸钠冻干粉针。以溶剂用量、赋形剂用量、活性炭用量、抗氧剂、pH值范围为筛选对象，对地塞米松磷酸钠冻干粉针制备处方和工艺进行了筛选。结果表明:制备2mg/支规格的地塞米松磷酸钠冻干粉针，配液灌装量以1mL/支为宜，赋形剂甘露醇每支70mg即可满足冻干粉针的赋形要求，活性炭使用量为0.05%对药品能够达到脱色、去杂和除热原的要求，抗氧剂以无水亚硫酸钠为合适，pH值调到8.0~8.3可满足临床使用。影响因素试验结果，高温及高湿对药品的贮存期中的质量有影响。室温长期稳定性试验结果，在模拟市售包装贮存中，长期18个月的质量检测结果与0月比较无明显变化。因此，确定了产品的处方及工艺制备条件，该工艺适合工业大规模生产，有望为社会创造更大的效益。参考文献周彬，朱静，刘建等.鞘内注射甲氨蝶吟和地塞米松治疗狼疮脑病的临床观察[J].医学科技，2001,12(4):23-25.李云明，罗新龙，马军令等.地塞米松预防腹腔镜胆囊切除术后恶心呕吐的临床观察[J].腹腔镜外科杂志，2002,7(3):148-149.安彦，唐素芳.地塞米松磷酸钠滴眼液中两种抑菌剂的分析[J].中国药业，2011,20(9):14-15.朱成智，梅君，张艳等.透明质酸钠与地