医学专题-中性粒细胞缺乏患者感染的诊疗

全国基层(jīcéng)医疗机构

抗菌药物合理应用培训(péixùn)项目2009.4.成都第一页，共五十页。中性(zhōngxìng)粒细胞缺乏患者感染的诊疗刘霆四川大学(sìchuāndàxué)华西医院第二页，共五十页。概述(ɡàishù)定义白细胞减少症：外周血白细胞计数(jìshù)持续低于正常水平

(成人4X109／L)粒细胞减少症：中性粒细胞绝对计数低于2X109／L粒细胞缺乏症：中性粒细胞绝对计数低于0.5X109／L第三页，共五十页。病因生成障碍造血系统疾病恶性肿瘤放化疗后化学毒物及药物感染粒细胞减少破坏／消耗过多免疫性粒细胞减少严重感染脾功能亢进

第四页，共五十页。中性(zhōngxìng)粒细胞计数与感染风险

中性粒细胞感染风险＞1X109／L不大＜0.5X109／L很大＜0.1×109/L极大(jídà)严重感染及血液感染风险大粒细胞下降(xiàjiàng)速度与粒缺持续时间对感染风险有重要影响第五页，共五十页。感染(gǎnrǎn)流行病学

细菌感染常见致病菌

革兰阴性（G－

）菌革兰阳性（G＋

）菌

大肠(dàcháng)埃希菌金黄色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌铜绿假单胞菌溶血性链球菌不动杆菌属肠球菌

第六页，共五十页。中国细菌(xìjūn)耐药性监测(2006年)-菌种分布100.034468

合计其中2005年流感嗜血杆菌0.6%（139株），溶血性链球菌1.3%、肺炎链球菌0.4%。2006年均有增加！1.35467奇异变形杆菌1.77609流感嗜血杆菌0.77217草绿色链球菌3.211105肠杆菌属1.88596肺炎链球菌3.501207嗜麦芽窄食单胞菌2.07599

溶血性链球菌8.783026不动杆菌属7.721334肠球菌属10.233526克雷伯菌属9.301835金葡菌14.034837铜绿假单胞菌10.302721凝固酶阴性葡萄球菌17.916172大肠埃希菌革兰阳性菌

革兰阴性菌％株数细菌％株数细菌第七页，共五十页。卫生部全国(quánɡuó)细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布

2006-2007年度报告革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿(tónglǜ)假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）74859株革兰阴性菌分布(fēnbù)第八页，共五十页。感染(gǎnrǎn)流行病学近年G－菌的感染率及死亡率下降，而G＋菌的感染率上升侵袭性真菌感染率及死亡率上升，包括(bāokuò)念珠菌、曲霉菌及其它真菌病毒感染常见有疱疹病毒、巨细胞病毒等，合并免疫缺陷者常见其它病原微生物感染如结核等在粒缺患者中发病率亦高于普通人群第九页，共五十页。症状(zhèngzhuàng)及体征白细胞减少症粒细胞缺乏症起病缓慢迅速乏力轻或无明显发热少见常见(chánɡjiàn)咽痛少见常见严重感染少见常见第十页，共五十页。影像学检查(jiǎnchá)粒缺患者(huànzhě)常见肺部感染怀疑感染但未发现明确感染灶的粒缺患者应常规早期进行并定期复查胸部CT早期肺部感染者高分辨CT对检出微小病灶很重要对怀疑鼻窦感染的患者应进行鼻窦CT检查。第十一页，共五十页。实验室诊断(zhěnduàn)病原学检查抗感染治疗前及病程中应反复采集血液、痰液、咽拭子、中段尿、大便及静脉插管伤口部位的标本进行培养血培养标本应每日至少(zhìshǎo)2次，连续2～3天，成人每次10ml～20ml，以提高培养阳性率有静脉导管者需同时从外周静脉和静脉导管分别采集血样送检，并在拟导管源感染者拔管后采集导管尖端及表面粘附物送检肺部感染患者支气管肺泡灌洗及经皮穿刺肺活检有助于明确诊断第十二页，共五十页。实验室诊断(zhěnduàn)血常规

-白细胞计数减少(jiǎnshǎo)-中性粒细胞绝对计数减少

-分类：淋巴细胞相对增多，粒细胞胞浆中可见核固缩、空泡及毒性颗粒第十三页，共五十页。实验室诊断(zhěnduàn)骨髓检查

-各阶段粒细胞明显减少-单纯粒细胞减少／缺乏者红系及巨核系正常-其它(qítā)造血系统疾病或恶性肿瘤骨髓转移表现为相应的骨髓像第十四页，共五十页。鉴别(jiànbié)诊断粒细胞减少／缺乏的鉴别(jiànbié)诊断

-详细询问病史及体检-血常规及分类-骨髓检查-其它相关检查-综合以上结果进行鉴别诊断第十五页，共五十页。鉴别(jiànbié)诊断感染的鉴别诊断临床表现影像学检查病原学检查对前期治疗的反应

注意鉴别发热是否(shìfǒu)由于非感染因素所致，尤其在经验性抗感染治疗无效时第十六页，共五十页。鉴别(jiànbié)诊断细菌感染-最常见-口腔、肛周及中心静脉导管插管处最易成为入侵门户-感染初起时多数仅表现为寒颤发热-影像学检查有助于肺部或鼻窦感染的早期诊断-应警惕无发热的特殊患者(huànzhě)（应用皮质类固醇激素后，局灶性感染，全身状况极差者）第十七页，共五十页。鉴别(jiànbié)诊断真菌感染-常见于持续粒缺及长期广谱抗生素治疗者-念珠菌属感染最常见，其次为曲霉菌属-粒缺患者(huànzhě)不明原因发热，广谱抗生素治疗无效者应高度警惕真菌感染第十八页，共五十页。鉴别(jiànbié)诊断病毒感染-粒缺合并免疫缺陷者常见-常见病毒感染有单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒和巨细胞病毒等其它-结核杆菌感染(gǎnrǎn)的发生率近年来有所上升第十九页，共五十页。治疗(zhìliáo)去除病因-停用可引起粒细胞减少的药物

-积极治疗原发病-控制感染刺激粒细胞恢复-重组(zhònɡzǔ)人粒系／粒-单系集落刺激因子（G-CSF／GM-CSF）支持治疗-大剂量丙种球蛋白-成分输血及营养支持

*危及生命的、其他治疗无效的、无严重肺部病变的重度粒缺的可考虑输单采白细胞（供体G-CSF/GM-CSF动员）第二十页，共五十页。治疗抗感染治疗

（一）经验性治疗1.首次发热(fārè)的治疗

-寻找发热原因-经验性抗生素治疗第二十一页，共五十页。治疗经验性治疗的抗生素选择原则

-根据本地区近年院内感染常见细菌及其药敏情况-最好选择最近一月内未曾使用过的抗生素

-选择具有(jùyǒu)抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素作为核心药物

第二十二页，共五十页。2006-2007年度

卫生部全国细菌耐药监测(jiāncè)结果全国革兰阴性杆菌耐药情况(qíngkuàng)报告第二十三页，共五十页。20987株大肠(dàcháng)埃希菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林(xīlín)/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉第二十四页，共五十页。10533株肺炎(fèiyán)克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林(xīlín)/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉第二十五页，共五十页。13720株铜绿(tónglǜ)假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林(xīlín)/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟第二十六页，共五十页。7613株鲍曼不动杆菌(gǎnjūn)对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林(xīlín)/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟第二十七页，共五十页。中性(zhōngxìng)粒细胞减少患者发热的处理IDSAGuideline.WTHughesetal.ClinInfectDis34:730,2002发热（体温≥38.3℃）+中性粒细胞减少（<500中性粒细胞/mm3）低危险性高危险性静脉口服需要万古霉素不需要万古霉素环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸（仅用于成人）单药治疗头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类两药联合氨基糖苷类+抗假单胞菌青霉素头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类万古霉素+万古霉素+头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类±氨基糖苷类3-5天后再评价第二十八页，共五十页。治疗

头孢他啶

头孢哌酮/舒巴坦

哌拉西林(xīlín)/他唑巴坦头孢吡肟

亚胺培南美罗培南氨基(ānjī)糖甙万古霉素联合(liánhé)治疗＋±

亚胺培南

美罗培南

头孢吡肟头孢他啶头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦单药治疗经验性治疗的可选药物第二十九页，共五十页。起始恰当(qiàdàng)经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。尤其在治疗呼吸机相关性肺炎时为避免不充分的抗生素治疗，最安全可靠的方法是应用“重锤猛击”原则，即早期应用强有力广谱抗生素，然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱......重锤猛击(měnɡjī)!(HittingHard)粒缺经验(jīngyàn)治疗的方法第三十页，共五十页。降阶梯(jiētī)治疗

(De-escalationTherapy)

第1阶段应用广谱抗生素改善预后(yùhòu)(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)第2阶段注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比粒缺经验治疗(zhìliáo)的方法第三十一页，共五十页。治疗首次治疗选择万古霉素？选择万古霉素？-近年MRSA

（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）感染率上升-提高治疗成功率-减少(jiǎnshǎo)死亡率不选择万古霉素？-G＋菌感染进展相对缓慢-减少万古霉素耐药-节省治疗费用第三十二页，共五十页。治疗区别对待法

-临床高度怀疑G＋菌感染

-导管源性感染

-病情危重者(有血液动力学障碍(zhàngài))-MRSA感染率较高的单位以上情况初始治疗即联合万古霉素，其他患者初始治疗48小时无效后或培养结果阳性时再加用万古霉素第三十三页，共五十页。治疗耐万古霉素菌株感染的治疗利奈唑胺：一种(yīzhǒnɡ)合成、全新类别的噁唑烷酮类抗菌药物对绝大多数万古霉素耐药/敏感阳性菌株显示出抗菌活性为减少细菌耐药的发生，建议利奈唑胺应仅用于确诊或高度怀疑其敏感菌所致感染的治疗或预防第三十四页，共五十页。治疗是继续(jìxù)使用好转(hǎozhuǎn)经验性治疗(zhìliáo)48小时否培养+检测+病原学依据有

再分析更广谱的联合或针对之前方案未涉及的可疑病原菌针对性治疗无第三十五页，共五十页。治疗停用抗生素指征

1.中性粒细胞高于0.5×109/L,无发热-优点：减少感染复发-缺点(quēdiǎn)：对粒细胞恢复缓慢者增加治疗费用、诱导耐药菌产生2.退热5天以上、一般情况良好、未发现明确感染灶（中性粒细胞低于0.5×109/L）

-停药后密切观察，如有感染复发征象重新治疗第三十六页，共五十页。治疗抗生素应用原则

-足量-严格按照药代动力学/药效学特性使用

-时间依赖性抗生素分次给药，间隔6～8小时

-浓度依赖性抗生素每日一次性给药-根据最新研究β-内酰胺类、碳青霉烯类抗生素持续给药的疗效(liáoxiào)优于快速滴注给药第三十七页，共五十页。治疗2.中心静脉导管感染的治疗-处理伤口局部-包括(bāokuò)万古霉素的联合抗生素治疗-感染迅速控制，保留导管-感染控制不佳，拔除导管-需重新留置导管者，拔除导管并抗生素治疗24小时后，于其他部位重新插管第三十八页，共五十页。治疗3．持续发热／退热后再次发热的治疗-调整抗生素后再治疗48～72小时发热仍持续未退-退热后尚未停用抗生素又再次发热者

以上情况高度(gāodù)怀疑真菌感染，应即进行相关检查并经验性抗真菌治疗第三十九页，共五十页。侵袭性真菌感染的高危(ɡāowēi)人群急性白血病/MDS亚型急性髓性白血病(复发)高危ALL造血干细胞移植(yízhí)(HSCT)清髓和非清髓(包括低强度预处理)慢性白血病CML急变期晚期CLL(单克隆抗体治疗)淋巴瘤和骨髓瘤：多次复发重症再生障碍性贫血第四十页，共五十页。癌症患者(huànzhě)念珠菌血症：

血液系统恶性肿瘤VS.实体瘤血液系统(xìtǒng)恶性肿瘤（n=281）实体肿瘤（n=354）白色(báisè)念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌热带念珠菌氟康唑预防性治疗抗真菌治疗反应率HannaHetal.ICAAC2005;abstract#M-989第四十一页，共五十页。血液/肿瘤疾病(jíbìng)侵袭性真菌感染的主要菌种变化趋势0.60.40.20.01981198619911996YearRateper100.000population念珠菌

其他(qítā)真菌曲霉菌-ClinicalInfectiousDiseases2001:33

第四十二页，共五十页。血液(xuèyè)/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则真菌定植(dìngzhí)

（无疾病）发热、抗生素治疗(zhìliáo)无效确诊治疗微生物/组织学确诊经验性治疗抢先治疗预防治疗HRCT/GM第四十三页，共五十页。EJCSUPPLEMENTS5.2007:32–422007ECIL指南调查(diàochá)

—中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗中性粒细胞患者伴持续性发热患者经验性抗真菌药物的选择a：根据患者接受治疗(zhìliáo)的情况；b：根据患者临床症状和情况第四十四页，共五十页。EJCSUPPLEMENTS5.2007:32–422007ECIL指南推荐

—中性粒细胞减少伴发热患者(huànzhě)的经验性抗真菌治疗第四十五页，共五十页。抗真菌活性的比较(bǐjiào)两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑PCZRCZ