新型整合素αvβ3受体拮抗剂的设计与抗肿瘤活性

新型整合素aP3受体拮抗剂的设计及抗肿瘤活性v3程刚英、倪广慧、张曼、赵娟、朱一婧、姜凤超*

华中科技大学同济医学院药学院，武汉（430030）摘要：目的：构建a徐受体拮抗剂的药效团模型，设计新型a徐受体拮抗剂的先导化3 3合物。方法：选择对a卩3受体具有较高拮抗活性（ICvl.5nmol・L-i）的四个类型的30个化3 50合物为训练集，构建整合素a卩3受体拮抗剂药效团模型。结合药效团模型和设计出新型结3构的先导化合物，合成并利用MTT法检测化合物对人脐静脉内皮细胞（ECV304）与宫颈癌细胞株（Hela）的抑制作用。结果：最佳药效团含一个芳环中心，一个疏水中心和两个氢键受体，其相关系数与权重值数系数为：RMS=0.44,Correl=0.90,Weight=1.31,Config=16.26。合成的8个目标化合物经UV、IR、旧-NMR,13C-NMR等光谱确证，目标化合物对ECV304和Hela细胞的生长均有一定的抑制活性。在浓度为50ymol/L条件下，对ECV304细胞生长的抑制作用大于50%，对Hela细胞生长的抑制作用大于40%，最高达78%。关键词：整合素aP3受体拮抗剂；药效团模型；抑瘤活性；先导化合物v3肿瘤血管生成抑制剂［1］是一类能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物，整合素［2］是一种跨膜糖蛋白，分布于多种肿瘤细胞表面，是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质粘附作用的主要因子。其中avP3在肿瘤诱导的血管生成过程中起重要作用⑶，近来被认为一种血管新生的标志。a卩3受体拮抗剂通过占据受体胞外区的特异性识别位点，阻止受体与内源性配体结合,v3从而抑制血管内皮细胞的生成以及促进血管内皮细胞的凋亡，有效地阻止肿瘤血管生成，达到有望控制肿瘤的生长和转移的目的［4］。av卩3受体拮抗剂包括含RGD三肽序列（图2）的小分子肽和拟肽化合物及模仿RGD三肽结构设计的非肽分子。由于aIIb卩3、av卩5和a5卩］亦能识别RGD三肽序列，故设计av卩3拮抗剂时不仅要考虑其对avP3受体的拮抗活性:还需注意选择性。 "本文选择已报道的a卩3受体拮抗剂中拮抗活性较高的化合物为样本，构建a卩3受体拮v3 v3抗剂药效团模型。设计相应的化合物，并利用所得的药效团模型进行虚拟筛选和类药性分析，对设计的化合物进行体外抗肿瘤活性实验，结果表明，设计的化合物对ECV304和Hela细胞均具有一定的作用。一、药效团模型构建选择30个文献报道的活性较好，不同结构类型的％卩3受体拮抗剂（IC50值在1.5nmol・L-】以下）作为训练集元素。根据结构类型不同，将训练集中化合物按照中间连接部分（如烷基酰胺、哌嗪、哌啶和Y-内酰胺等）不同分为相应的子集等。利用计算机辅助药物设计系统的CATALYST软件，构建出相应的av卩3受体拮抗剂的药效团模型。其中的优化模型含一个芳环中心（RA）,一个可阴离子化部位（NI），两个疏水作用基（HP），其相关系数与权重值数等分别为：RMS=0.73,Correl=0.90,Weight=1.17,Config=14.00。检验表明，构建的药效团模型具有较好的活性预测能力，可用来指导af3受体选择性拮抗剂的设计与筛选。ab图1药效团模型1(a)及其与化合物B-3的叠合图(b)二、设计与合成利用构建的药效团模型，在MDDR数据库中搜索符合模型的化合物，参照作用于整合素a芮受体的信号分子RGD三肽的基本结构，以合成的现实性与合理性为依据，对搜索得v3到的化合物进行结构修饰，设计了多种不同结构类型的化合物。对设计的化合物利用药效团模型进行虚拟活性预测，最后从中筛选出八个目标化合物(图2)。HOHOOCHNNOH NH2RGD=-OCH3,R2HOHOOCHNNOH NH2RGD=-OCH3,R2=H;C.R1=H,R2=-OCH3;R1.NHNH-Br,R2=H图2RGD及设计的新化合物类药性分析结果表明，设计的新型化合物符合利平斯基规则，初步显示无明显口服生物利用度或代谢分布差问题。无致癌性，膜刺激性，致敏性，免疫毒性和神经毒性，除了化合物II中个别化合物具有一定致突变性外，较安全。化合物的合成路线如下所示(图3)：H至R1R,R,cooc2h52 5COOC2H至R1R,R,cooc2h52 5COOC2H5 b.C.R1RO1aR1=R2=HbR11=O2CH3;cR1=H;R2=OdR1=Br;R2=图3.合成反应路线(a)乙酰乙酸乙酯，哌啶，95%乙醇，20°C〜50°C；(b)KOH，回流；(c)HCl；(d)乙酸酐，回流；(e)3，丙酮，室温；(f)硫脲，碘，微波辐射；(g)乙醚，浓氨水；(h)3丙酮，回流三、实验熔点由X-5型显微熔点测定仪测定，温度未校正。UV：紫外光谱仪：756PCSpectrum(上海光谱仪器有限公司)；IR：SpectrumOne傅立叶红外光谱仪测定。iH-NMR,13C-NMR:均采用ParianMercuryVX-300型核磁共振仪。3.1中间体的合成2,4-二乙酰基-3-芳香基戊二酸二乙酯（la〜Id）的合成搅拌下缓慢将4.0ml六氢吡啶滴加到将0.1mol芳香醛，26.0ml乙酰乙酸乙酯（0.2mol）,100ml95%乙醇的混合溶液中，滴加完后缓慢升温,当反应瓶中出现固体后停止加热,继续搅拌两小时。减压过滤,滤饼用95%乙醇洗涤（20mlX3），得白色固状物。粗产物用95%酒精重结晶，得白色针状结晶，即为2，4-二乙酰基-3-芳香基戊二酸二乙酯［5］（1a〜1d）。1a，产率：91.0%，mp.155.4-156.5°C；1b，产率：93.9%，mp.148.2-151.5C；1c，产率：96.8%，mp.148.7-149.3C；1d，产率：93.9%，mp.145.7-148.2C；2,3-芳香基戊二酸（2a〜2d）的合成在55C搅拌条件下，将0.05mol2,4-二乙酰基-3-芳香基戊二酸二乙酯（1a〜1d）,分批加入到50ml浓度约为50%的KOH溶液中，加完后加热回流半小时后若反应体系为浊液，则加入少量水至反应体系澄清。回流1小时，停止加热，冷却至室温后用浓盐酸将反应液调至PH=2,冷却。过滤所得固体，用水洗滤饼至洗液PH=5-6后，用蒸馏水重结晶，干燥，得白色晶体，即3-芳香基戊二酸（2a〜2d）。2a，产率：83.8%,mp.179.0-181.4C；2b,产率：85.2%,mp.181.5-182.9C；2c,产率：89.0%,mp.185.1-187.6C；2d,产率：85.3%,mp.190.1-191.9C；3-芳香基环戊二酸酐（3a~3d）的合成将0.03mol3-芳香基戊二酸（2a〜2d）与10ml乙酸酐混合，搅拌下加热回流8小时，冷却至室温，过滤析出的固体，用乙醚洗涤（10mlX3），所得粗品，用丙酮/石油醚混合液重结晶，干燥得白色晶体，即3-芳香基环戊二酸酐［6］（3a〜3d）。3a,产率：69.2%,mp.105.4-107.9C；3b,产率：72.4%,mp.143.3.0-144.8C；3c,产率：75.0%,mp.115.4-117.9C；3d,产率：63.4%,mp.161.5-163.8C；4-苯基噻唑-2-胺（4）的合成称取7.6克硫脲（0.1mol）,12.7克碘（0.05mol）,研细后加入250ml单口瓶中。装上微波反应装置，粉末搅拌均匀后加入5.2ml苯乙酮（0.05mol）°P=160W,1min；而后P=80W,5min。反应体系稍冷后加入50ml乙醚搅拌10min,析出黄色沉淀。抽滤，用20ml乙醚洗涤滤饼至黄色。抽干后弃去滤液，滤饼投入200ml的80C热水中。固体立即溶解，趁热过滤。弃去沉淀，在滤液中滴加浓氨水至pH=8，产生白色絮状沉淀。冷却后抽滤，20ml蒸馏水洗滤饼两次，95%乙醇重结晶，干燥后得浅黄色针状结晶8.7克，即4-苯基噻唑-2-胺［7］（4），产率为49.4%，熔点：147.7〜150.0C。3.2目标化合物的合成3.2.1目标化合物（la〜Id）的合成将0.01mol3-芳香基环戊二酸酐（3a〜3d）溶于30ml丙酮后滴加到15ml含有1.8克N-苄基哌嗪（0.01mol）的丙酮溶液。滴加完毕后继续搅拌两小时。过滤，白色固体用丙酮（10mlX3）洗涤，用95%乙醇重结晶，真空干燥，得目标化合物（Ia〜Id）。5-（4-苄基哌嗪基）-3-苯基-5-氧代戊酸［5-（4-benzylpiperazin-1-yl）-5-oxo-3-phenylpentanoicacid,Ia］，白色晶体，产率68.2%；mp.172.9〜174.6C；UV（0.001mol/LNaOH水溶液，九/nm）：277.00（VW,B带，n—n*跃迁），211.03（VS,E1带，n—n*跃迁）；IR（KBr,o/cm-1）： 3440.23（v O-H）, 3036.56（v =C-H），2955.82 （v C-H）， 1690.96, 1629.50（v C=O）,1461.60,1518.73（vCC,苯环骨架振动），749.05,705.99（5Ch，苯环单取代）；1H-NMRC=C =C-H（300MHz，NaOH，D2O）5/ppm：7.205〜7.147（2H，H-20，H-22，m），7.135〜7.001（2H，H-9，H-13，m），7.098〜6.999（3H，H-10，H-11，H-12，m），6.925，6.912（2H，H-19，H-23，d），6.738，6.724（H-21，d），3.495〜3.582（H-17，m），3.229〜3.156（2H，H-3b，H-5b，m），3.112〜3.135（2H，H-7，m），3.076〜2.856（2H，H-3a，H-5a，m），2.579〜2.501（1H，H-16b，q），2.424〜2.3043（3H，H-6b，H-2b，H-16a，m），2.090〜2.023（2H，H-2a，H-6a，dd），1.767〜1.520（1H，H-24b，d），1.128〜0.886（1H，H-24a，d）；13C-NMR（300MHz，NaOH，D2O6/ppm：180.464(C-25),172.538(C-14),142.772(C-18),135.939(C-8),135.473(C-20,2)C-22), 131.583(C-19,C-23), 129.95(C-9,C-13), 128.858(C-10,C-12), 128.508(C-11),127.707(C-21),62.100(C-7),55.282(C-2,C-6),41.193(C-24),40.450(C-16),40.158(C-17),38.993(C-3),38.235(C-5)5-(4-苄基哌嗪基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸(Ib,5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-5-oxopentanoicacid),白色结晶，收率：60.5%,mp.176.1〜178.2°C。UV(0.001mol/LNaOH水溶液，X/nm)：208.03(s,E2带)，225.02(s,K带)，278.00(w,B带)。IR(KBr,O/cm-1)：3452.03(sb,vO-H),3031.37(v=C-H),2939.65,2837.14(vC口)，1702.49,1630.48(vCO),1512.27,1461.82(vCC,苯环骨架振动)，830.86,743.78,C-H C=O C=C702.12(5=CH,苯环1,4取代)；1H-NMR(300MHz,NaOH,D2O)5/ppm：7.231〜7.197(2H,=C-H 2H-9，H-13，m)，7.098〜7.087(3H，H-10，H-11，H-12，m)，7.034〜7.021(2H，H-19，H-23，m)，6.778-6.764(2H，H-20，H-22，m)，3.661(3H，H-28，s)，3.523〜3.503(2H，H-7，s)，3.140〜3.069(1H，H-17，m)，2.909(2H，H-3b，H-5b，t)，2.616〜2.575(2H，H-3a，H-5a，t)，2.404，2.398(2H，H-16，m)，2.387〜2.349(2H，H-6b，H-2b，m)，2.325，2.132(2H，H-2a,H-6a,m),1.820,1.194(2H,H-24,d)；13C-NMR(300MHz,NaOH,D2O)5/ppm：180.604(C-25)，172.711(C-14)，157.801(C-21)，135.568(C-8)，135.337(C-18)，130.213(C-19，C-23)，128.905(C-9，C-13)，128.597(C-10，C-12)，127.936(C-11)，114.226(C-20，C-22)，61.989(C-7)，55.388(C-2，C-6)，51.849(C-24)，45.648(C-24)，44.171(C-16)，41.217(C-17)，40.278(C-3)，39.078(C-5)。5-(4-苄基哌嗪基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-5-氧代戊酸(Ic,5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-oxopentanoicacid),白色结晶，收率：65.6%,mp.158.9〜161.0C。UV(X/nm)：332.97(VW,R带，n—n*跃迁)，279.00(W,B带，n—n*跃迁)，211.03(M,E1带，n—n*跃迁)；207.03(M,E1带，n—n*跃迁)，226.02(VS,E1带，n—n*跃迁)；IR(KBr,O/cm-1)：3061.41，3018.50(v=C-H)，2939.13，2838.40(vC-H)，1701.26，1630.31(vC=O)，=C-H C-H C=O1467.08,1511.86(vCC,苯环骨架振动)，743.44,701.71(5CH,苯环单取代)；1H-NMR(300C=C =C-HMHz，NaOH，D2O)5/ppm：7.253〜7.194(2H，H-9，13，m)，7.104〜7.033(3H，H-10，2)H-11，H-12，m)，6.784〜6.770(3H，H-19，H-23，H-21，m)，3.666(6H，H-29，H-30，s)，3.510〜3.532(1H，H-17，m)，3.285〜3.264(1H，H-7b，d)，3.225〜3.193(2H，H-3b，H-5b，t)，3.137〜3.116(1H，H-7a，d)，3.089〜3.055(2H，H-3b，H-5b，t)，2.936〜2.576(2H，H-3a，H-5a，t)，2.433〜2.360(2H，H-16，m)，2.325〜2.305(2H，H-2b，H-6b，m)，2.148〜2.129(2H，H-2a，H-6a，d)，1.838〜1.808(1H，H-24b，s)，1.206(1H，H-24a，s)；13C-NMR(300MHz，NaOH，D2O)5/ppm：180.639(C-25)172.759(C-14)，157.843(C-20，C-22)，135.596(C-18)，2)130.238(C-8)，128.917(C-9，C-13)，128.650(C-10，C-12)，127.997(C-11)，114.254(C-19，C-23)，62.028(C-21)，55.423(C-7)，51.891(C-2，C-6)，51.520(C-29，C-30)，45.658(C-24)，44.218(C-16)，41.250(C-17)，40.300(C-3)，39.113(C-5)5-(4-苄基哌嗪基)-3-(4-溴苯基)-5-氧代戊酸(Id,5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-(4-bromophenyl)-5-oxopentanoicacid)白色结晶，收率：69.6%,mp.199.1〜201.4C°UV(X/nm)：208.03(M,E1带，n—n*跃迁)，227.02(VS,E1带，n—n*跃迁)；IR(KBr,O/cm-1)：3031.39(v=C-H)，2928.29cm-1，2837.67(v=C-H)，1704.33，1628.64(vC=O)，1488.27，1462.64(vC=C，=C-H =C-H C=O C=C苯环骨架振动)740.58,700.41(5CH,苯环单取代)，631.39(vCB)；旧-NMR(300MHz,=C-H =C-BrNaOH，D2O)5/ppm：7.134(m，2H，H-20，H-22)，7.120〜7.059(m，4H，H-9，H-13，H-19，2)H-23)，6.878-6.865(m，3H，H-10，H-11，H-12)，3.184(m，1H，H-17)，3.112〜3.055(t，2H，H-3b，H-5b)，2.936〜2.916(m，1H，H-7b)，2.862〜2.453(t，2H，H-3a，H-5a)，2.663(m，1H，H-7a，)，2.380(m，2H，H-16)，2.366〜2.263(m，2H，H-2b，H-6b)，1.987〜1.969(d，2H,H-2a,H-6a),1.436(s,2H,H-24)；i3C-NMR(300MHz,NaOH,D2OQ/ppm：179.968(C-25),2)172.191(C-14),142.566(C-18),135.857(C-8),131.791(C-20,C-22),130.128(C-19,C-23),129.861(C-9,C-13),128.674(C-10,C-12),127.932(C-11),120.362(C-21),62.359(C-7),52.177(C-2,C-6),45.646(C-24),43.747(C-16),41.253(C-17),40.541(C-3),38.403(C-5)3.2.2目标化合物(Ila〜lid)将0.01mol3-芳香基环戊二酸酐(3a〜3d),溶于20ml丙酮，与10ml含有1.8克4-苯基噻唑-2-胺⑷(0.01mol)的丙酮溶液混合，搅拌下加热回流20小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得灰色固状物。用0.2mol/L的Na2CO3溶液100ml处理上述固体，充分搅拌后过滤。滤液用稀盐酸，调节至PH=4,有固体析出。过滤所的固体,用水洗涤(20mlX3)，得粗产物。粗产物用丙酮/石油醚重结晶，干燥得目标化合物(IIa〜IId)。3-苯基-5-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-氨基]-5氧代戊酸(Ila,5-oxo-3-phenyl-5-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]pentanoicacid)，白色结晶，收率：46.4%,mp.108.1〜111.5°C。UV(X/nm)：304.99(W,R带n—n*跃迁)，206.03(S,E1带，n—n*跃迁)，231.02(VS,E1带，n—n*跃迁)；IR(KBr,O/cm-1):3184.27(v口)，3058.85,3029.07(v口)，2965.99(v口)，=O-H =C-H C-H1692.39(vC=O),1550.15(vC=C，苯环骨架振动)，770.76,729.82(6=^，苯环单取代)；1H-NMR(300MHz,丙酮-6D)6/ppm:11.107(1H,OH,s),8.066〜7.840(2H,H-5,H-12,s)，7.461〜7.368(6H，H-10，H-11，H-13，H-14，H-18，H-22，m)，7.356〜7.254(2H，H-19,H-21,m),7.185〜7.161(1H,H-20,s),3.836〜3.788(1H,H-16,m),3.056〜2.968(2H,H-23,m),2.889〜2.724(2H,H-15,dd)；13C-NMR(300MHz,丙酮-6D)6/ppm：173.319(C-24),170.265(C-7),158.633(C-2),150.416(C-4),144.131(C-17),135.961(C-9),129.406(C-18,C-22),129.222(C-19,C-21),128.514(C-12),128.383(C-11,C-13),127.198(C-20),126.683(C-10,C-14),108.196(C-5),42.620(C-15),40.605(C-23),39.581(C-16)3-(4-甲氧基苯基)-5-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-氨基]-5氧代戊酸(Ib,3-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-5-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]pentanoicacid)白色结晶,收率：47.9%,mp.98.7〜100.0C。UV(X/nm)：206.03(S,E1带，n—n*跃迁)，231.02(VS,E带，n—n*跃迁)；IR(KBr,O/cm-1)：3184.52(v口，bm),3058.31(v口)，2958.49,TOC\o"1-5"\h\z1 O-H =C-H2834.81(v C口)，1690.64(v C O), 1547.31,1513.36(vCC,苯环骨架振动)，774.97, 729.53C-H C=O C=C(6Ch，苯环单取代)，831.59(6CH，苯环对位取代)；旧-NMR(300MHz，丙酮-6DQ/ppm：=C-H =C-H )11.100-11.000(1H，OH，s)，7.878〜7.865(2H，H-5，H-12，m)，7.399〜7.364(2H，H-10，H-14，m)，7.297〜7.254(4H，H-11，H-13，H-18，H-22，m)，6.824〜6.812(2H，H-19，H-21，m)，3.805〜3.741(3H，H-27，s)，3.712〜3.697(1H，H-16，m)，3.038〜2.923(2H，H-23，m),2.847〜2.810(1H,H-15b,dd),2.711〜2.672(1H,H-15,dd)；13C-NMR(300MHz,丙酮-6D)6/ppm：173.640(C-24),172.333(C-7),170.502(C-2),159.493(C-20),158.447(C-4),136.375(C-9)，134.59(C-17)，129.405(C-18，C-22)，129.321(C-12)，128.505(C-11，C-13)，126.690(C-10，C-14)，114.527(C-19，C-21)，108.196(C-5)，55.429(C-27)，43.143(C-15)，41.058(C-23)，38.858(C-16)3-(3，5-二甲氧基苯基)-5-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-氨基]-5-氧代戊酸(Ic，3-(3，5-dimethoxyphenyl)-5-oxo-5-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]pentanoicacid)，白色结晶，收率：53.9%,mp.108.2~110.0CoUV(X/nm)：277.00(W,B带，n—n*跃迁)，208.03(M,E1带，n—n*跃迁)；227.02(VS,E,带，n—n*跃迁)；R(KBr,O/cm-1)(附图15)：3101.35(vCH),1 =C-H2945.17 (v C-H), 1802.12, 1761.09 (v C=O), 1460.38,1589.08 (v C=C，苯环骨架振动)；1H-NMR(300MHz，丙酮-6D)6/ppm：6.540(9H,H-5,H-12,H-10,H-14,H-18,H-22,H-11，H-13，H-20，m)，3.794〜3.760(6H，H-27，H-29，m)，3.098〜3.075(1H，H-16，m)，2.900〜2.600(2H，H-23，m)，2.088〜2.052(2H，H-15，m)3-(4-溴苯基)-5-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-氨基]-5氧代戊酸(IId,3-(4-bromophenyl)-5-oxo-5-[(4-phenyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]pentanoicacid)白色结晶，收率:49.4%,mp.184.4〜186.0°C。UV(X/nm)：296.99(VW,R带，n—n*跃迁)，207.03(W,E1带，n—n*跃迁)；227.02(VS,E带，n—n*跃迁)；IR(KBr,O/cm-1)：2500〜3300(v口，b,m),3036.56(v口)，1712.441O-H=C-H(vC=o)，1495.30(vC=c苯环骨架振动)，824.59(5=C-H苯环对位取代)；旧-NMR(300MHz,丙酮^6D)5/ppm：10.9〜10.4(1H,OH,s),8.0〜7.8(1H,H-5,m),7.471〜7.457(5H,H-12,H-10,H-14,H-18,H-22,m),7.319〜7.305(4H, H-11,H-13,H-19,H-21,m),3.606〜3.576(1H,H-16,s),2.823〜2.785(2H, H-23,d),2.690〜2.648(2H,H-15,s)3.3抗肿瘤活性测定肿瘤细胞选取av卩3受体高度表达的人脐静脉内皮细胞(ECV304)与宫颈癌细胞株(Hela)。将目标化合物2和II的8个化合物先配制成0.02mol/L的药物原液，再用含10%胎牛血清的DMEM-1640培养液稀释至所需的五个浓度 100ymol/L、50卩mol/L、25卩mol/L、12.5ymol/L、6.25ymol/L,供生物活性筛选。每个药物五个浓度，以50卩mol/L的5-氟尿嘧啶(5-Fu)为阳性对照、空白对照、溶剂对照(1%DMSO)进行实验。利用MTT法检测化合物对肿瘤细胞生长的抑制作用。四、结果与讨论目标化合物均为白色固体，难溶于水、苯、乙醚、氯仿等，易溶于DMF、DMSO。Ia〜Id不溶于丙酮，在乙醇中溶解度小，溶于NaHCO3溶液；IIa〜IId溶于丙酮，在乙醇中溶解度较大，不溶于NaHCO3溶液，溶于Na2CO3溶液。目标化合物对ECV304细胞和Hela细胞的抑制作用分别见图4和图5,由图可以看出目标化合物对于ECV304细胞和Hela细胞均有一定的抑制作用，但活性均低于阳性对照5-Fu,并且I的活性略低于II。同时目标化合物的Ib和IIc对ECV304细胞的活性较强，目标化合物Ic与IIb对Hela细胞的活性略高于其他化合物。图4冃标化合物对ECV3O4细胞的抑制作用Compound5_FuIaIbIcId5_FuIIaIIbIIcIIdCoiTLpOUIld图5目标化合物对Hela^Q胞的抑制作用目标化合物对ECV304和Hela细胞具有有一定的抑制活性，但是抑制活性不强。由于目标化合物拟在于通过抑制细胞膜表面的aP3受体，