急性早幼粒细胞白血病(APL)

急性早幼粒细胞白血病(APL)中国诊疗指南医院血液科

12/25/2023第一部分初诊患者入院检查、诊断APL诊疗指南22/25/202312345年龄此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗)有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病﹝CNSL﹞1．病史采集及重要体征32/25/2023实验室检查骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)血常规、血生化、出凝血检查免疫分型细胞遗传学t(15;17)分子学检测：PML-RAR(或少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b－RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变2．实验室检查42/25/2023

具有典型的APL细胞形态学表现，细胞遗传学检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RAR阳性者为典型APL(非典型APL为少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Statb5－RAR等分子改变)。本治疗指南只适用于典型APL患者。3.诊断52/25/2023占成人AML10-15%85%患者白细胞明显减少凝血异常(出血常见，占74%-92%，凶险原因)T(15,17)染色体异位PML-RARα融合基因（典型）对蒽环类药物非常敏感全反式维甲酸诱导分化砷剂可诱导细胞凋亡不良预后因素：WBC>10*10^9/L多数患者可以治愈典型APL具有与众不同的特点62/25/2023APL危度分级低危中危高危WBC（×109/L）≤10≤10＞10PLT（×109/L）＞40≤40不定72/25/2023APL诊疗指南第二部分急性早幼粒细胞白血病的治疗82/25/2023APL能耐受以蒽环类为基础化疗者*不能耐受以蒽环类为基础化疗者低/中危组(诱导前外周血WBC10×109/L)高危组(诱导前外周血WBC10×109/L)ATRA＋ATO治疗a*

化疗起始时间：低危组患者可于ATRA诱导72小时后开始，但高危组患者可考虑与ATRA诱导同时进行诊断诱导治疗骨髓评价初始诱导失败患者的治疗完全缓解巩固治疗ATRA＋ATO巩固治疗6个疗程

临床研究Allo-HSCT诱导治疗见APL-2诱导治疗见APL-3APL-1巩固治疗APL的治疗具有典型的APL细胞形态学表现：细胞遗传学检查t（15；17）阳性分子生物学检查PML-RAR阳性a

药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：

ATRA20mg/m2/dpo至血液学完全缓解ATO0.16mg/kg/divgtt至血液学完全缓解92/25/2023*

骨髓评价一般在第4－6周、血细胞计数恢复后进行。此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断﹟

巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）低/中危组(诱导前外周血WBC10×109/L)ATRA+IDA/DNR+

ATOaATRA+IDA/DNRa初始诱导失败骨髓评价*完全缓解巩固治疗﹟维持治疗见APL-4

临床研究

Allo-HSCT初始诱导失败骨髓评价*完全缓解ATRAb+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/d×3d共2疗程维持治疗见APL-4ATO再诱导Allo-HSCTAPL-2a

诱导治疗药物使用剂量：ATRA20mg/m2/dpo至血液学完全缓解ATO0.16mg/kg/divgtt至血液学完全缓解IDA8-12mg/m2/d

iv第2,4,6,或第8天DNR45-90mg/m2/d

iv第2,4,6或第8天b巩固治疗每一疗程：ATRA20mg/m2/d口服14天

APL的治疗诱导治疗能耐受以蒽环类为基础化疗者ATRAb+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/d×3d共2疗程102/25/2023巩固治疗﹟高危组（诱导前外周血白细胞10×109/L或FLT3-ITD阳性）ATRA+ATO+IDA或DNRaATRA+IDAaATRA+DNR±

(Ara-C)a完全缓解骨髓评价*初始诱导失败患者的治疗ATRAb+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/d×3d+Ara-C150mg/m2/d×7d共2疗程

ATRAb+HHT4mg/m2/d×3d+Ara-C1g/m2q12h×3d1疗程

无砷剂者含砷剂者ATO再诱导Allo-HSCT临床研究Allo-HSCT巩固后治疗见APL-4APL-3能耐受以蒽环类为基础化疗者APL的治疗诱导治疗a

诱导治疗药物使用剂量：ATRA20mg/m2/dpo至血液学完全缓解ATO0.16mg/kg/divgtt至血液学完全缓解IDA8-12mg/m2/d

iv第2,4,6,或第8天DNR45-90mg/m2/d

iv第2,4,6或第8天Ara-c150mg/m2/div第1-7天

b巩固治疗每一疗程：ATRA20mg/m2/d口服14天*

骨髓评价一般在第4－6周、血细胞计数恢复后进行。此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断﹟

巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）112/25/2023为什么要按危险度分层治疗初始高白的APL患者，累积复发率高APL93研究中位随访10年发现---初始WBC>5×109/L的患者：10年CIR达37.9%OS63.1%AdesL,etal.Blood2010;115:1690-1696122/25/2023巩固化疗方案LPA96与LPA99比较LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据复发危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了化疗剂量LPA99_Blood_2008132/25/2023LPA96、LPA99的DFS与CIR的比较LPA99中5年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为11%和84%。这一结果优于LPA96研究的结果（P值分别为0.017及0.03）LPA99_Blood_200814LPA99中高危患者5年复发率仍高！LPA99_Blood_2008不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P<.0001。如何进一步降低高危组复发率？如何优化中低危治疗方案？15分层巩固的持续优化--从LPA96、LPA99到LPA2005LPA2005在LPA99危险分层的基础上：1、高危加用阿糖胞苷2、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%MTZ减量40%LPA2005_Blood_2010162/25/2023LPA2005研究结果高危组LPA2005的CIR显著降低，P=0.03中低危组LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异LPA2005_Blood_2010172/25/2023分层巩固显著降低复发率（CIR）所有患者高危患者AIDA-2000GIMEMA_Blood_2010182/25/2023APL-4APL的维持治疗高危组中/低危组ATRA20mg/m2/d×14d，间歇14天(第1月)ATO0.16mg/kg/d×14d，间歇14天后同等剂量×14d(第2-3月)共完成5个循环周期ATRA20mg/m2/d×14d，间歇14天(第1月)ATOb0.16mg/kg/d×14d，间歇14天后同等剂量×14d(第2-3月)MTX15mg/m2/w×4w或者6-MP

c

50mg/m2/d×2-4W(第3月)共完成5个循环周期a采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因(主要是PML-RAR)，证实是否达到分子水平缓解bATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗APL，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷c6-MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。d2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因检测骨髓细胞融合基因a融合基因阴性4周内复查核实维持治疗融合基因阳性阴性阳性维持治疗期间骨髓监测dCR后维持治疗按复发处理首次复发APL患者的治疗见APL-6融合基因持续阴性者融合基因阳性者，4周内复查核实维持治疗后患者随访见APL-5维持治疗阴性阳性192/25/2023EuropeanAPL93十年随访结果EuroAPL9310年随访研究显示：间断ATRA+持续6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。Blood.2010;115:1690-1696)202/25/2023维持治疗后患者随访骨髓细胞融合基因监测a药物毒性反应随访b融合基因持续阴性融合基因阳性4周内复查核实阴性阳性按复发处理首次复发APL患者的治疗见APL-6继续观察继续观察a完成维持治疗后患者第一年建议每3-6个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变为每6-12个月；b对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心脏毒性和第二肿瘤等维持治疗后患者的随访APL-5维持治疗后患者随访212/25/2023强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯一般采用砷剂±ATRA进行再诱导治疗达二次缓解(细胞形态学)者进行融合基因检测再诱导未缓解融合基因阴性者融合基因阳性者Auto-HSCT砷剂巩固(不适合移植者)6个疗程Allo-HSCT临床研究临床研究Allo-HSCTAPL-6首次复发APL患者的治疗首次复发APL患者的治疗确认APL首次复发222/25/2023APL-7支持治疗临床凝血功能障碍和明显出血对高白细胞的APL患者APL分化综合征a

亚砷酸不良反应的监测b诱导治疗期间，一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。(除非粒缺感染)中枢神经系统白血病(CNSL)的预防输注血小板维持≥30-50×109/L，输注冷沉淀、纤维蛋白原和冰冻血浆维持FG>150mg/dL，PT和APTT值接近正常每日监测DIC直至凝血功能正常一般不推荐白细胞分离术应考虑停用ATRA，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松(10mgbid大于2周)直至低氧血症解除中/低危组患者高危组患者

或复发患者

3次预防性鞘内治疗6次预防性鞘内治疗警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发