内科学交流课件：哮喘讲课

哮喘的最新定义GINA2014是异质性疾病气道的慢性非特异性炎症疾病呼吸系统的特点包括在时限和强度上可变

的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽并伴有可变的气流受限。对哮喘的认识：从现象到本质19世纪早期1,2：一种临床表现，支气管痉挛是病因缓解症状，对症处理20世纪中期1,2：气道高反应性疾病降低气道高反应性成为必需20世纪中后期1,2：气道慢性炎症性疾病抗炎治疗受到重视TheGlobalAsthmaReport2011.Paris,France:TheInternationalUnionAgainstTuberculosisandLungDisease,2011.DiamantZ,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:378–388公元前450年，希波克拉底第一次用哮喘描述了“急促的呼吸”这一症状1,220世纪70-80年代2：ICS应用开始普及炎症与哮喘患者的气道改变气道平滑肌收缩空气被困于肺泡内有炎症的气道支气管细支气管--支气管的更小分支肺泡--空气通过的气球样囊平滑肌--支气管被平滑肌包裹粘液分布于支气管内粘液分泌增多炎症、肿胀的气道正常人的气道哮喘患者的气道哮喘急性发作时的气道正常人和哮喘得到充分控制时，气道（支气管）内膜是平滑的，空气进出自如。哮喘患者的气道呈高反应性。哮喘未得到控制时，气道发炎、肿胀，管腔变得狭窄，但空气仍能通过。哮喘急性发作时，气道进一步肿胀，粘液分泌增多。气道周围的平滑肌收缩，空气困在肺泡中。难以通过气道。ControllingYourAsthmaPatientEducationGuide.AmericanCollegeofChestPhysiciansandtheChestFoundation./downloads/patients/guides/controllingYourAsthma_eng.pdfAcuteonchronicinflammation慢性炎症结构改变急性炎症

发作激素疗效

反应时间哮喘炎症发展过程BarnesPJ短效B2激动剂

＋全身激素吸入型激素吸入激素＋长效B2激动剂＋茶碱支气管哮喘的含义气道的慢性非特异性炎症疾病许多炎症细胞和炎症因子参与了哮喘的发病慢性炎症导致了气道高反应性，气道高反应性进一步引起了临床症状哮喘的临床症状包括：反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽，这些症状易发于夜间或凌晨并且这些症状与广泛而且可变的气流阻塞有关，气流阻塞可自发或经药物治疗而缓解哮喘的定义

症状AHRAsthmaisachangingmixofthese4keyelements炎症气道阻塞/气道慢性非特异性炎症反应是哮喘发病的“核心”

炎症气道高反应气流受限症状加重因素环境危险因素炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞淋巴细胞树突状细胞巨噬细胞中性粒细胞组织细胞气道上皮细胞气道平滑肌细胞气道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤维细胞气道神经细胞炎症介质趋化因子半胱氨酰白三烯细胞因子组胺一氧化氮前列腺素效应支气管痉挛血浆渗出粘液分泌气道高反应性气道重塑参与支气管哮喘发病的细胞和生物介质GINA2006气道炎症

：与哮喘症状发展的关系CytokinesIgEMastCellEosinophil+AllergenMediatorsofInflammationDamagetoepitheliumStimulationofnervesSwellingMucussecretionContractionofairwaysmoothmuscleInhaledAllergenAntigenPresentingandT-cellsASTHMAAirwaySurfaceGlobalInitiativeforAsthma哮喘发病的危险因素1.宿主因素：遗传易感性特应质性别种族/经济状况2.环境因素：室内过敏原：螨虫、动物皮毛、蟑螂、真菌室外过敏原：花粉、真菌职业因素：主动和被动吸烟空气污染：室内外3.呼吸道感染4.寄生虫感染5.社会经济状况6.家庭结构7.饮食和药物8.肥胖NormalAsthmaFatalasthmaAirwayObstructioninAsthma哮喘的病理学特征粘液栓粘膜水肿、粘膜下炎症细胞浸润上皮脱落气道壁增厚上皮下纤维化平滑肌细胞数目增加肌成纤维细胞增生粘液腺化生Hypothesisofasthmapathogenesis哮喘：“Th2细胞病”GenesEnvironmentalExposureAsthmagene1gene2gene3environmentalfactorsasthmaGao,Jetal.Thorax2006;61:466-471

TNF2asanAsthmaRiskFactorbyMeta-Analysis

1OR=1.37(95%CI=1.02to1.84,P=0.04)2OR=1.36(95%CI=1.03to1.79,P=0.03)Gene–environmentinteractionsinhumanpopulationsEder,etal.JACI2004,113:482EffectsofGGinteractionsonasthmasusceptibilityKabescheMetal.JACI2006,117:269气道慢性非特异性炎症反应是哮喘发病的“核心”

气道炎症环境中危险因素气道高反应气流受限症状哮喘的诊断（1）1.

病史和症状是否有反复的喘鸣？是否有夜间咳嗽？是否运动后喘鸣或咳嗽是否接触过敏原后有喘鸣、胸闷或咳嗽患者是否感冒累及肺部或10天以上才能康复症状是否能为抗哮喘治疗缓解哮喘的主要症状

气短喘鸣胸闷

>1周的咳嗽诊断依据1：可变性呼吸道症状史气急咳嗽胸闷喘息典型症状1,2症状特点1,2：反复发作性喘息夜间扰人的咳嗽明确的促发因素：运动、过敏原、病毒感染过敏体质儿童时即有症状

“感冒”往往持续10天以上，

并“影响到胸部”GINA2014revised支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志2008;31(3):177-185哮喘的诊断（2）QuestionstoConsiderinDiagnosisofAsthma哮喘的诊断（3）2.体征：双肺广泛哮鸣音，可变性3．肺功能的测定：阻塞性通气功能障碍?（FEV1下降、FEV1/FVC降低、PEF下降）4．过敏状态：（1）皮肤划痕试验（2）血清总IgE水平（3）过敏性鼻炎?气道高反应性：PD20或PC20<8mg/ml气道可逆性：FEV1>12%(15%)并且FEV1>200ml(400ml)PEFR>20%?

气流受限的生理类型哮喘

COPDACOS成人：治疗4周后，FEV1自基线增加>12%且>200ml(或PEF增加>20%)，除外呼吸道感染情况一般只用于成年人使用标准剂量乙酰胆碱或组织胺后，FEV1自基线降低≥20%，或通过标准过度换气、高渗盐水或甘露醇刺激，FEV1自基线降低≥15%使用沙丁胺醇200-400ug或等效剂量药物10-15分钟后，FEV1自基线增加：成人：>12%且>200ml儿童：>12%每日PEF平均变异率：成人：>10%儿童：>13%诊断依据2：可变性呼气气流受限的确定GINA2014revised如何选择肺功能检查项目通气功能正常/不正常均可PEF日内变异率FEV1<70%预计值支气管舒张试验FEV1>70％预计值支气管激发试验评估气道反应性评估气流受限可逆性临床诊断与监测留永健，韩江娜.中华临床免疫和变态反应杂志.2014;8(1):3-9评估与哮喘相关的气道炎症，可作为气道炎症的无创性标志物，有助于选择最佳哮喘治疗方案1哮喘的其他辅助检查及临床意义GINA2014revised.支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志2008;31(3):177-185痰液嗜酸性粒细胞计数及呼出气NO(FeNO)1，2

可证实哮喘患者的过敏反应状态，帮助了解导致个体发生和加重哮喘的危险因素，也可帮助筛选出特异性免疫治疗的患者1过敏原皮试或血清特异性IgE测定1，2

哮喘的特殊类型咳嗽变异型哮喘ACEI类药物相关哮喘胃食管返流阿司匹林哮喘运动诱发哮喘哮喘的鉴别诊断上气道阻塞或吸入异物声带功能异常慢性鼻炎-鼻窦炎其它类型的阻塞性肺疾病，如COPD非阻塞类型的肺疾病，如弥漫性肺间质疾病非呼吸系统原因，如左心功能不全过度通气综合征哮喘的特殊类型咳嗽变异型哮喘ACEI类药物相关哮喘胃食管返流阿司匹林哮喘运动诱发哮喘哮喘的鉴别诊断上气道阻塞或吸入异物声带功能异常慢性鼻炎-鼻窦炎其它类型的阻塞性肺疾病，如COPD非阻塞类型的肺疾病，如弥漫性肺间质疾病非呼吸系统原因，如左心功能不全过度通气综合征哮喘的分级（1）1级---间歇发作（intermittent)：症状<1次/周发作时间短夜间症状<2次/月肺功能：FEV1或PEF80%预计值；PEF或FEV1变异<20%2级---轻度持续（Mildpersistent）：1次/周<症状<1次/天发作影响睡眠和活动夜间症状>2次/月肺功能：FEV1或PEF80%预计值；PEF或FEV1变异在20-30%哮喘的分级（2）3级---中度持续（Moderatepersistent）：症状每天都有发作影响睡眠和活动夜间症状>1次/周，每天使用短效2激动剂肺功能：FEV1或PEF60-80%预计值；PEF或FEV1变异>30%4级---重度持续（Severepersistent）：症状每天都有经常急性发作经常夜间症状肺功能：FEV1或PEF60%预计值；PEF或FEV1变异>30%GINA2014:哮喘的总体控制目标

可控制，不能治愈哮喘的总体控制目前控制达到症状活动缓解药肺功能定义降低未来风险定义不稳定/恶化加重肺功能损失药物副作用哮喘治疗哮喘患者的教育：避免危险因素的接触哮喘的药物治疗导致哮喘症状持续不缓解和加重的因素室内外过敏原、污染呼吸道感染运动和高通气气候变化二氧化硫食物、药物、食物添加剂情绪激动吸烟喷雾剂和颜料的味道哮喘药物的分类控制药：需要每天使用，如吸入的糖皮质激素是目前最有效的控制药。缓解药：快速支气管舒张剂。药物作用途径：吸入（MDI和DPI）、口服和胃肠外（皮下、肌肉和静脉）途径。哮喘的药物分类吸入糖皮质激素丙酸倍氯米松（必可酮）布地奈德（普米克都保）氟替卡松（辅舒酮）吸入长效2激动剂（LABA）沙美特罗（舒立迭）福莫特罗（奥克斯都保）其它：

噻托溴胺（tiotropium)白三烯受体拮抗剂（顺尔宁）茶碱色甘酸钠/奈多米纳系统性糖皮质激素吸入短效2激动剂

(SABA)：万托林、喘康速口服短效2激动剂：美喘清

吸入抗胆碱药：溴化异丙托溴胺茶碱系统性糖皮质激素快速缓解药长效控制药EffectsofInhaledCorticosteroidsonAirwayInflammationPre-andpost-3–monthtreatmentwithbudesonide(BUD)600mcgb.i.d.LaitinenLA,etal.JAllergyClinImmunol.1992;90:32-42.吸入糖皮质激素和2肾上腺素受体激动剂的作用机制modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191抗原病毒?气道高反应性巨噬细胞嗜酸性粒细胞T-淋巴细胞吸入糖皮质激素2激动剂病毒?腺苷运动空气污染肥大细胞支气管收缩血浆渗出感觉神经激活GINA更新的2受体激动剂分类体系速效长效短效慢效非诺特罗吡布特罗丙卡特罗沙丁胺醇特布他林福莫特罗—班布特罗沙美特罗(GINA

WorkshopReport,2015)哮喘吸入治疗的优势吸入疗法的主要优势是：药物能直接达到气道，产生高的局部浓度，同时降低全身不良反应的风险。（见第28页）----GINA2014GINA2006revised常用的哮喘吸入装置吸入装置的种类压力定量吸入器(pMDI)压力定量吸入器(pMDI)+储雾罐(Spacer)干粉吸入器(DPI)---都保(Turbuhaler)

准纳器(Accuhaler)雾化器(Nebulizer)不同吸入装置将药物送入下呼吸道的效率不同

定量气雾剂多用于SABA给药干粉装置适合长期给药GINA2006revisedp28哮喘治疗原则长期、规范、持续、个体化发作期：快速缓解症状；解挛+抗炎缓解期：长期抗炎治疗，控制发作、降低AHR，避免触发因素哮喘用药原则支气管扩张剂不逆转气道炎症，气道高反应性用于缓解症状抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物糖皮质激素是最强的抗炎药

GlobalInitiativeforAsthma

抗炎药使用原则分级或适级治疗哮喘控制不好升级治疗早期足量用药长期用药阻断气道炎症的发展·

控制症状、改善肺功能降低气道的反应性联合用药在低－中剂量的激素治疗时联合用药比单纯增加激素剂量时效果更好治疗避免或控制激发因素STEP1:间歇性发作避免或控制激发因素STEP2:轻度持续避免或控制激发因素STEP3:中度持续避免或控制激发因素STEP4:严重而持续控制药：每天用药吸入激素如果需要，增加皮质激素的剂量或加用长效支气管扩张剂缓解药按需吸入ß2激动剂控制药：每天用药吸入激素和长效支气管扩张剂考虑使用抗白三烯制剂缓解药按需吸入ß2激动剂缓解药按需吸入ß2激动剂缓解药按需吸入ß2激动剂控制药：每天多次用药吸入激素长效支气管扩张剂口服激素不需用控制药在核实吸入技术的正确性和依从性后仍未控制者治疗方案向上调整控制后治疗下调每一阶段教育是基本的症状控制至少三个月后减少治疗药物持续监护GINAGuidelines1998影响哮喘疗效的因素正确诊断是否为哮喘合并其他疾病程度分级轻度间隙轻度持续中度持续重度持续经济性医疗费用误工，学成本有效治疗性质剂量副作用吸入方法和装置病人顺应性用药次数操作简易程度达到哮喘的控制:(%改善)100Woolcock,ERS2000年月天周无夜间症状PEFamFEV1AHR无需应用短效B2激动剂哮喘控制的治疗策略早期足量用药正确分级，充分考虑用药情况适级治疗，控制不满意者升级通过宣教，解除医生，患者对激素的恐惧坚持长期用药使用雾化吸入联合用药哮喘治疗新策略-联合用药抗炎+解痉联合治疗-在低－中剂量的激素治疗时联合用药比单纯增加激素剂量时效果更好哮喘病人的治疗方案加吸入长效ß2激动剂加倍剂量吸入激素加缓释茶碱加抗白三烯药物

如控制不好:低剂量吸入激素平滑肌功能障碍气道炎症炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚支气管狭窄气道高反应性过度增生炎症介质释放症状/哮喘恶化长效2受体激动剂激素长效2受体激动剂与激素的互补作用模式激素与2受体激动剂之间的相互作用ß2-受体

激素对ß2-受体的作用

激素受体激素抗炎作用

ß2-激动剂对激素受体的作用ß2-受体激动剂支气管扩张作用BarnesNice2001Busse,JAllergyClinImmunol,19991020304001234时间(周)********沙美特罗50µgbd+ICS扎鲁司特20mgbd+ICS*p<0.05,***p<0.001vsZAF清晨PEF(L/min)较基线值的改变吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特糖皮质激素受体ß2-肾上腺素受体

吸入糖皮质激素抗炎作用2激动剂支气管扩张吸入糖皮质激素和2肾上腺素受体激动剂有利的相互作用modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191吸入糖皮质激素联合2激动剂合理性的分子基础吸入糖皮质激素联合2激动剂合理性的分子基础吸入糖皮质激素联合2激动剂合理性的分子基础按需短效2-激动剂(SABA)按需SABA或低剂量ICS/福莫特罗*GINA2015:阶梯式哮喘治疗STEP1STEP2STEP3STEP4STEP5低剂量

ICS考虑低剂量ICS白三烯受体调节剂(LTRA)低剂量茶碱中/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA/+茶碱)加Tio高剂量

ICS+LTRA(or+茶碱)加Tio加用低剂量OCS低剂量ICS/LABA中/高剂量ICS/LABA推荐按需加用e.g.抗-IgE首选控制药物其他控制药物缓解药物*对于使用布地奈德/福莫特罗或二丙酸倍氯米松/福莫特罗的患者Tio:Tiotropium吸入糖皮质激素白三烯受体拮抗剂细胞因子白三烯气道炎症哮喘XX双通道机制DevillierP.etal.PharmacologicalResearch,Vol.40,No.1,1999FEV1气道重塑IsFEV1ausefulParameter?Structuralchangesduetochronic-repetitivedamage/exacerbations?BiochemicalPathwaysoftheFormationandActionoftheLeukotrienesandSitesofActionofLeukotriene-ModifyingDrugs成人每天使用ICS间的等效剂量哮喘的控制水平CharacteristicControlled(Allofthefollowing)Partlycontrolled

(Anypresentinanyweek)UncontrolledDaytimesymptomsNone(2orless/week)Morethan

twice/week3ormorefeaturesofpartlycontrolledasthmapresentinanyweekLimitationsofactivitiesNoneAnyNocturnalsymptoms/awakeningNoneAnyNeedforrescue/“reliever”treatmentNone(2orless/week)Morethan

twice/weekLungfunction

(PEForFEV1)Normal<80%predictedorpersonalbest(ifknown)onanydayExacerbationNone

Oneormore/year1inanyweekcontrolledpartlycontrolleduncontrolledexacerbationLEVELOFCONTROLmaintainandfindlowestcontrollingstepconsidersteppinguptogaincontrolstepupuntilcontrolledtreatasexacerbationTREATMENTORACTIONTREATMENTSTEPSREDUCEINCREASESTEP1STEP2STEP3STEP4STEP5REDUCEINCREASE正确用药症状发作时尽早使用支气管舒张剂记住支气管舒张剂只能减轻症状，不能减轻气道炎症抗炎药物---糖皮质激素哮喘急性加重

AsthmaExacerbation哮喘急性加重:症状恶化和肺功能下降肺功能下降:FEV1和PEF肺功能下降是哮喘加重的客观指标症状恶化则更为敏感哮喘急性发作模式哮喘急性发作治疗模式的”进化”哮喘急性发作治疗模式早期或轻度加重晚期或重度加重增加缓解药尽早增加控制药评估治疗反应如果PEF或FEV1<60%个人最佳值,或48小时治疗反应不好继续缓解药继续用控制药加泼尼松龙40-50mg/d5-7d*缓解药SABA:4-10喷,q20min,1小时重症哮喘急性发作的定义

（statusasthmatics）虽经吸入糖皮质激素（>1000g）和应用长效2受体激动剂，症状仍然恶化；哮喘呈爆发性发作，短时间进入危重状态乃至呼吸衰竭甚至死亡。按照guideline，满足1个或以上下述条件：（1）辅助肌肉活动（2）矛盾脉搏25mmHg（3）心率>110次/分（4）言语受限（5）PEFR或FEV1<50%预计值（6）SaO291-92%PEF或FEV1<35%预计值预示发生了危及生命的哮喘。重症哮喘急性发作的原因1.哮喘诱发因素的持续存在2.呼吸道感染：细菌、病毒、肺炎支原体和肺炎衣原体等。3.糖皮质激素使用不当：二丙酸倍氯米松>800g/天，突然停用危险。4.水、电解质紊乱和酸中毒5.精神因素