1、徐蔚海-颅内动脉粥样硬化的内科治疗策略（12.13）

颅内动脉粥样硬化的内科治疗策略

徐蔚海中国医学科学院北京协和医院神经科2颅内动脉狭窄长期不被关注多数尸检研究观察不到颅内动脉粥样硬化1970年代美国Fisher：心源性栓塞，颈动脉粥样硬化狭窄，腔梗（少部分有MCA斑块）当时几乎没有中国的卒中研究者！颅内动脉粥样硬化研究的历史脉络3FeldmannE,etal.Neurology.1990;40(10):1541-5.最早的关注：白人颅外动脉狭窄发生率高，中国人颅内动脉狭窄发生率更高共纳入24例白种人和24例中国患者，均伴有症状性缺血性脑血管疾病（TIA、卒中）P=0.022P=0.022P=0.015P=0.015患者比例41999年黄家星／黄一宁：33%－50%GorelickPB,etal.Stroke.2008Aug;39(8):2396-9.ICAS（颅内动脉狭窄）全球负担（2008）调查：在世界各国卒中/TIA患者中，ICAS所占比例亚洲欧美2007年黄家星：中国无症状颅内狭窄6.9%5CICAS是一项前瞻性、多中心的队列研究，纳入2007.10-2009.6期间在全国22家医院急性缺血性卒中/TIA症状发生7日内的患者2864例。对全部患者进行磁共振血管造影（MRA）检查，随访时间1年。颅内动脉狭窄定义为MRA检测血管直径至少减少50%。62014年中国CICAS研究：46.6%的缺血性卒中/TIA合并有颅内动脉狭窄中国颅内动脉狭窄或闭塞性研究（CICAS）WangY,etal.Stroke.2014Mar;45(3):663-9.患病率（%）46.6%7男，56岁头痛2周来诊有高血压史和吸烟史查体（－）。头颅MRI（－）无症状狭窄！头晕头痛，CT上有腔梗不算病例引导病例引导2老年男性，70岁，眩晕、走路不稳入院。既往史：HT，高脂血症查体：BP150/90mmHg,水平眼震，双侧跟膝胫试验（+），双侧病理征（-），Romberg（+）。情绪低落，失眠。2006Aug312006Sep07症状性狭窄：明确的新发卒中病灶症状性和无症状性狭窄的区别？活火山死火山症状性颅内狭窄的1年复发率：

WASID时代

23%一项多中心的随机、对照、双盲研究，入组了569例因颅内主要动脉狭窄50%-99%导致TIA或缺血性卒中患者，平均随访1.8，KasnerSE,etal.Circulation.2006;113:555-563.无症状性颅内狭窄的1年复发率：0.5%症状性狭窄的易损性差异狭窄度高危因素的多少——内环境背景血流／灌注／侧枝循环——个体解剖背景斑块特性ICAS的卒中复发：

与狭窄度和危险因素有关危险因素：年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、脑血管缺血病史（缺血性卒中或TIA）、出血性卒中病史、心血管疾病、吸烟、酗酒、以及高同型半胱氨酸血症WangYJ,etal.Stroke.2014;45:663-669.控制危险因素对ICAS患者的二级预防治疗尤为重要Liebeskindetal.AnnNeurol.2011侧枝循环的预警标记作用死火山之间也有差异无症状狭窄的易损性差异第一步：前瞻性的观察无症状狭窄的易损因素——大样本第二步：随机对照实验研究对这些因素的干预：更大样本从颈动脉狭窄的经验看，积极控制高危因素就可以了。认知的干预研究在卒中之后。无症状动脉狭窄的非生物学效应焦虑生活质量下降增加医疗花费跟患者讲清楚“易损性”，不宜在普通人群大规模筛查概率比较2:微栓子RCT和前瞻性研究

奠定微栓子监测的地位CARESS（症状性颈动脉狭窄）CLAIR（症状性颅内外动脉狭窄）ACES（无症状颈动脉狭窄）————部分替代临床事件的影像标记物临床实践在SAMMPRIS和SPARCL后的时代，微栓子的检出率越来越低有用，但是耗时太长（30-60分钟）还可用于非脑血管病和脑血管病的鉴别（如TIA和其他发作性疾病），卒中亚型的鉴别治疗关键词：双抗强化降脂长期控制血压长期改善生活方式还是先看一下历史脉络24WASID研究：控制危险因素可降低ICAS患者事件风险，但卒中复发率仍较高NEnglJMed,2005;352:1305–1316AsprinWarfarin缺血性卒中、脑出血或其他血管性原因导致的死亡22.1%21.8%缺血性卒中20.4%17.0%缺血性卒中、心梗或其他血管性原因导致的死亡23.6%24.6%平均随访时间1.8年WASID研究：狭窄程度≥70%KasnerSE,etal.,Circulation.2006;113:555-563经过调整年龄、性别和种族之后进行分析WASID研究：血压和血脂的重要性TuranTN,etal.Stroke2009;40:2257-2261.WASID研究是一项在颅内动脉狭窄为（50-99%）的缺血性卒中/TIA患者中比较阿司匹林（1300mg/d）和华法林（INR2.0—3.0）的疗效及安全性的随机双盲多中心临床研究，该研究因华法林组患者安全性的问题中止，共入组569例患者，平均随访时间为1.8年，主要终点为缺血性卒中、脑出血或其他血管性原因导致的死亡。140mmHg200mg/dL281.CircCardopvascQualOutcomes2012;5(5):e51-602.Neuroepidemiology.2003Mar-Apr;22(2):106-17.SAMMPRIS较WASID研究

采取了更为严格的危险因素管理模式还是分开内容详细同一个PISAMMPRIS研究1WASID研究2

危险因素评估和管理：神经科医生和患者主治医生依据指南进行危险因素管理抗血小板治疗阿司匹林650mgbid，若患者伴有胃灼热或消化不良，阿司匹林可减少至最小剂量325mg/d危险因素管理团队：神经科医生、协调者、INTER×VENT生活方式教练神经科医生与协调者合作对主要危险因素进行控制，并与其他研究外的医生合作控制次要危险因素；生活方式教练推荐并强化具体的健康生活行为临床终点的评估：2个独立的神经科医生更为明确的危险因素控制目标和方案：主要危险因素血压SBP<140mmHg(糖尿病<130mmHg)LDL-C<70mg/dL次要危险因素非HDLs<100mg/dL，HbA1c<7.0%，戒烟，控制体重，每天进行中等强度锻炼至少30分钟抗血小板治疗阿司匹林325mg/d+氯吡格雷75mg/d（治疗90天）强化内科药物治疗、积极控制危险因素是否可以进一步降低事件，带来获益？TuranTN,etal.CircCardiovascQualOutcomes2012;5:e51-e60.ChimowitzMI,etal.JStrokeCerebrovascDis.2011;20(4):357-368.强化内科药物治疗，积极控制危险因素作为ICAS的基础治疗，能否进一步降低事件？积极控制危险因素在积极控制危险因素基础上进行血管内治疗，是否能使患者进一步获益？血管内治疗颅内大动脉70-99%狭窄患者发病30天内的患者主要终点事件1年随访结果：强化内科药物组显著治疗优于支架治疗组ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1003.1年终点事件率20%1年终点事件率12.2%3年随访结果：强化内科药物治疗组依然优于支架治疗DerdeynCP,etal.Lancet.2014;383(9914):333-341.3年终点事件率23%3年终点事件率15%ChimowitzMI,etal.Lancet2014;383:333–4132历史对照：与WASID研究重度颅内动脉狭窄亚组相比，

SAMMPRIS研究中药物治疗组主要终点事件发生率明显降低发生率（%）ChimowitzMI,etal.NEnglJMed.2011;365(11):993-1003对于狭窄程度70%~99%，且使用wingspan支架系统的患者，SAMMPRIS研究中积极药物治疗组的30天及1年的卒中或死亡发生率明显低于WASID研究SAMMPRIS研究中积极药物治疗组卒中发生率低于预期尽管WASIDA研究提示降低LDL-C和SBP可减少卒中发生风险，但是SAMMPRIS研究中的卒中发生率减少程度和速度却令人惊讶原因：在降低早期卒中发生风险方面，阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗发挥了重要作用3年随访结果：血压和血脂两大主要危险因素均得到较好控制ChimowitzMI,etal.Lancet2014;383:333–41血压<140mmHg的比例血脂<1.8mmol/L的比例从WASID到SAMPPRIS34一个摸索的过程：回想10年前，我们很确信把颅内狭窄的患者血压降到140mmHg以下吗？敢双抗吗？敢这么强的降脂吗？TIA定义为局灶性脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能障碍，持续时间至少为10分钟，但可在24小时内缓解352015年：VISSIT研究一项国际、多中心研究（27个地区：美国23个、中国3个、欧洲1个）ZaidatOO,etal.JAMA.2015;313(12):1240-8.支架置入＋药物治疗（n=59）药物治疗（n=53）主要疗效复合终点：随机后1年内同一血管支配区卒中或TIA主要安全性复合终点：随机后30天内卒中、TIA、全因死亡、颅内出血N=112年龄：18-85岁入组前30天内发生TIA或卒中，伴随症状性颅内动脉狭窄，血管造影检测管腔狭窄≥70%，狭窄部位是：颈内动脉、大脑中动脉、颅内椎动脉或基底动脉1：1研究设计两组药物治疗方案相同，包括：阿司匹林（81~325mg/d，整个过程）+氯吡格雷（75mg/d，前3个月）危险因素管理：LDL-C<100mg/dl；血压SBP≦140mmHg手术医师要求入组前12个月术者至少为10例动脉瘤或动脉粥样硬化患者行颅内支架置入术，该研究中主要使用球囊扩张型支架（PharosVitesse支架）研究计划入组250例，由于SAMMPRIS研究支架组阴性结果公布，VISSIT研究者在计划外进行了一次分析同样得到的结果不能达到支架组优于药物组的预期，从而停止入组。随访时间：1年36VISSIT研究1年结果：药物治疗组

累积无事件生存率显著高于支架置入组83.7%ZaidatOO,etal.JAMA.2015;313(12):1240-8.累积无事件生存率（%）时间（月）药物治疗组支架置入组62.2%回到我们的病例：2006年，还没有SAMPPRIS2006Sep072006Oct31强烈交待未来卒中复发的高风险性！治疗单抗：氯吡格雷降压：钙离子拮抗剂+ACEI降脂抗焦虑3年后……无临床脑缺血事件发生！2009Feb再通无变化回顾所有的医生都惊讶患者的预后如此的好。患者有三个儿子，每次都是一起陪着父亲来看病。每天有一个儿子值班看着父亲吃药。父亲的血压有儿子定期测量控制。定期门诊随诊。病例二

男性，54岁突发失语，右侧肢体偏瘫吸烟高血压（间断服药）高血脂

一致通过进行颅内支架治疗！遭到断然拒绝！