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GMP认证相关管理学问

精工制药做百年企业精工制药，企业的榜样：北有同仁堂南有胡庆余堂同仁堂简介：北京同仁堂是中药行业著名的老字号，创建于清康熙八年（1669年），在三百多年的历史长河中，历代同仁堂人恪守“炮制虽繁必不敢省人工，品尝虽贵必不敢减物力”的传统古训，树立“修合无人见，故意有天知”的自律意识，确保了同仁堂金字招牌的长盛不衰。自雍正元年（1721年）同仁堂正式供奉清皇宫御药房用药，历经八代皇帝，长达188年，造就了同仁堂人在制药过程中兢兢当心、精益求精的严细精神，其产品以“配方独特、选料上乘、工艺精湛、疗效显著”而享誉海内外。精工制药做百年企业炮制虽繁必不敢省人工品尝虽贵必不敢减物力精工制药做百年企业”修合无人见故意有天知“其意思是在无人监管的状况下，做事不要违反良心，不要见利忘义，因为你所做的一切，上天是知道的。中国制药人的准则：“炮制虽繁必不敢省人工，品尝虽贵必不敢减物力”。与大家共勉！精工制药做百年企业胡庆余堂简介：是国内保存最完好的国药字号，也是国内保存最完整的清代徽派商业古建筑群。胡庆余堂是清末著名红顶商人胡雪岩集巨匠、摹江南庭院风格耗白银三十万两于1874年创立，整座建筑犹如仙鹤停驻在吴山脚下。其名取自《周易》,积善之家，必有余庆；积不善之家，必有余殃。胡庆余堂承南宋太平惠民和剂局方，广纳名医传统良方，细心调制庆余丸、散、膏、丹、济世宁人。

精工制药做百年企业精工制药做百年企业其经久不衰的缘由有那些呢？1、是乃仁术2、真不二价3、戒欺精工制药做百年企业1、是乃仁术胡庆余堂门楼上现今还保留着创始人胡雪岩所立“是乃仁术”四个大字，它表达了胡庆余堂创办药业是为了济世、广济于人。这四个字出自《孟子o梁惠王上》：“医者，是乃仁术也。”更反映了当时就有难能珍贵的诚恳守信和治病救人的仁义。数百年来胡庆余堂始终牢记这一祖训。

精工制药做百年企业

2、真不二价

胡庆余堂制药遵守祖训：“采办务真，修制务精”，所生产药品质量上乘，所以在竞争上提倡货真价实，“真不二价”。“真不二价”的横匾至今还悬挂在国药号大厅。（白云山有句广告：药材好，药才好。）

精工制药做百年企业3、戒欺胡庆余堂崇尚戒欺经营，著名的“戒欺”匾额系胡雪岩清光绪四年四月亲笔所写店训，它告诫属下：“凡百贸易均着不得欺字，药业关系性命，尤为万不行欺”。戒欺的理念，涵盖方方面面，反映在经营上，首推的是“真不二价”，即做生意讲诚信，老少无欺，贫富无欺，不能有丝毫掺假，“采办务真，修制务精”。“戒欺”是胡庆余堂以“江南药王”饮誉130多年的立业之本。精工制药做百年企业建安二十六年，关羽走麦城，兵败遭擒，拒降，为孙权所害。其坐骑赤兔马为孙权赐予马忠。

一日，马忠上表：赤兔马绝食数日，不久将亡。孙权大惊，于是找来精通马语的伯乐之后——马忠，抚其背叹道：“从前曹操做《龟虽寿》，‘老骥伏枥，志在千里。烈士暮年，壮心不已’，吾深知君念关将军之恩，欲从之于地下。然当日吕奉先白门楼殒命，亦未见君如此相依，为何今日这等轻生，岂不负君千里之志哉？”

赤兔马哀嘶一声，叹道：“予尝闻，‘鸟之将死，其鸣也哀；人之将死，其言也善。’今幸遇先生，吾可将肺腑之言相告。吾生于西凉，后为董卓所获，此人飞扬跋扈，杀少帝，卧龙床，实为汉贼，吾深恨之。”

后李儒献计，将我赠予吕布，吕布虽为天下第一勇将，众皆言，‘人中吕布，马中赤兔。’想来当不负我之志也。”

精工制药做百年企业但吕布此人最是无信，为荣华而杀丁原，为美色而刺董卓，投刘备而夺其徐州，结袁术而斩其婚使。‘人无信不立’，与此等无诚信之人齐名，实为吾平生之大耻！后吾归于曹操，曹操将吾赠予关将军；吾曾于虎牢关前见其武勇，白门楼上见其恩义，仰慕已久。关将军见吾亦大喜，拜谢曹操。曰：‘吾知此马日行千里，今幸得之，他日若知兄长下落，可一日而得见矣。’其人诚信如此。常言道：‘鸟随鸾凤飞腾远，人伴贤良品质高。’吾敢不以死相报乎？”

伯喜闻之，叹曰：“人皆言关将军乃诚信之士，今日所闻，果真如此。”

赤兔马泣曰：“吾尝慕不食周粟之伯夷、叔齐之高义。玉可碎而不行损其白，竹可破而不行毁其节。士为知己而死，人因诚信而存，吾安肯食吴粟而苟活于世间？”言罢，伏地而亡。

伯喜放声痛哭，曰：“物犹如此，人何以堪？”精工制药做百年企业树立我傲慢，我是制药人的骄傲感摆正做事，更是做事业的心态秉着精工制药，有做诚信药的质量意识质量是企业生存的唯一法宝。GMP认证相关管理学问一、怎样申请GMP认证二、申请GMP认证易出现的问题三、新版GMP检查标准的特点四、企业重点把握的环节和内容五、GMP认证中易出现的问题六、几点建议怎样申请GMP认证一、依据《安徽省药品生产质量管理规范(GMP)认证管理方法》(皖食药监安〔2006〕231号)二、申报时间：1、首次认证：取得药品批准文号、试生产三批后即可申报认证。2、5年到期再认证：有效期届满前3-6个月，省级认证最少要提前2个月。怎样申请GMP认证三、申报资料：15项1、《药品GMP认证申请书》一式三份，同时附申请书电子文档；2、《药品生产许可证》和《营业执照》复印件；3、药品生产管理和质量管理自查状况（包括企业概况及历史沿革状况、生产和质量管理状况、证书期满重新认证企业软、硬件的变更状况、前次认证不合格项目的改正状况）；4、企业组织机构图（包括各部门名称、相互关系、部门负责人）；怎样申请GMP认证5、企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例状况表；6、企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂型和品种表(注明常年生产品种)，包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件材料的复印件；常年生产品种的质量标准；7、企业总平面布置图，以及企业四周环境图；仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图(含动物室)；怎样申请GMP认证8、药品生产车间概况(包括所在建筑物每层用途和车间的平面布局、建筑面积、干净区、空调净化系统等状况。其中对β-内酰胺类、避孕药、激素类、抗肿瘤类、放射性药品等的生产区域、空气净化系统及设备状况进行重点描述)，设备安装平面布置图（包括更衣室、盥洗间、人流和物料通道、气闸等，并标明人、物流向和空气干净度等级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；9、认证剂型或品种的工艺流程图，并注明主要过程限制点及限制项目；10、关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证状况；怎样申请GMP认证11、检验仪器、仪表、量具、衡器校验状况；12、企业生产管理、质量管理文件书目；13、企业符合消防和环保要求的证明文件；14、申请企业应当对其申报资料全部内容的真实性负责。15、新开办药品生产企业、药品生产企业新增生产范围申请药品GMP认证，除报送上述材料外，还须报送认证范围涉及品种的批生产记录复印件。

怎样申请GMP认证四、办理程序：

申请企业向省食品药品监督管理局（以下简称“省局”）设在省政府政务服务中心的窗口报送《药品GMP认证申请书》（三份）(附电子文档)及有关资料一份；

怎样申请GMP认证药品GMP认证工作流程图

申请GMP认证易出现的问题一、电子文档填成Word文档；固定资产投资应填发生变更的数据；二、证书期满重新认证企业软、硬件的变更状况不详实，少数企业还是套用上一次的申报资料；三、总图、工艺平面图等不清晰；缺少周边环境图或未标明周边单位或企业名称；仓储平面图中未标明取样位置和干净级别；缺少对认证生产车间的概述；申请GMP认证易出现的问题四、工艺设备安装布局平面图中未标明设备名称或型号；空调净化系统送风、回风、排风平面布置图无法区分回风、排风状况。五、少数中药饮片企业申报的饮片数量过多，而企业不能对原药材、饮片做全检。新版GMP检查标准的特点

国家局新修订的《药品GMP认证检查评定标准》（国食药监安〔2007〕648号）于2008年1有1日实施；一、提高认证检查评定标准

在原标准基础上调整和增加了项目老标准新标准增减总条款235259+24关键项5892+34一般项177167-10新版GMP检查标准的特点固体制剂关键项+16生物制品关键项+24二、强化软件管理主要增加了对企业在人员资质、生产过程、质量限制、验证文件等软件管理方面的技术要求，以进一步加强对药品生产企业质量管理薄弱环节的监管，确保药品质量。新版GMP标准的特点机构与人员：原标准：13项*项2个现标准：17项*项8个人员资质方面增加了“主管生产和质量管理的企业负责人应对本规范的实施和产品质量负责”“企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法规培训”“从事药品质量检验的人员应具有基础理论学问和实际操作技能”

新版GMP标准的特点0403*要“具有中药专业学问”不指学历0606*要“专业培训”：企业是培训主体，关键在实际操作。生产管理：原标准：34项*项7个现标准：39项*项13个质量管理：原标准：18项*项5项现标准：19项*项7个新版GMP标准的特点强化了质管管理部门的独立性，赐予了质量管理部门对物料供应商选择的质量推翻权等更多责任。“质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，全部偏差应有记录，重大偏差应具有调查报告”3901*“企业依据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核状况，确定原料药生产用物料质量限制项目”(辅料不做全检的，鉴别项必需做)新版GMP标准的特点

验证管理：原标准：6项*3个新标准：6项*5个新版GMP标准的特点三、强调与药品注册文件要求相匹配*6601药品应严格依据注册批准的生产工艺生产。原为是否有工艺规程。*6804原料药批生产记录由原来的“从粗品的精制工序起先”修改为“原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录”。新版GMP标准的特点*6601、*6801：强调按注册批准的工艺生产。必需执行报批工艺，变更要按程序批准，批准后方可变更。生产监管是监督企业执行批准的工艺。四、修订了“结果评定”方法取消了检查不合格时可以整改后再检查的内容。通过或不通过(不允许有严峻缺陷)新版GMP标准的特点未发觉严峻缺陷，且一般缺陷≤20%，能够马上改正的,企业必需马上改正；不能马上改正的,企业必需供应缺陷整改报告及整改支配，方可通过药品GMP认证。缺陷项目假如在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。新版GMP标准的特点五、增加了：在检查过程中，企业隐瞒有关状况或供应虚假材料的，按严峻缺陷处理。检查组应调查取证并具体记录。六、体内植入放射性制品、中药饮片、医用气体不在本修订范围，仍按原检查评定标准执行。中药饮片111项*18项医用气体76项*15项重点把握的环节与内容何为合格药品：符合预定用途按注册批准的处方和工艺生产符合GMP规范要求(最大限度削减药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险)符合药品质量标准重点把握的环节与内容（11）一、关键岗位人员：企业负责人、质量受权人、质量保证和质量限制部门负责人及其工作人员、药品生产及物料管理负责人的专业、学历、资格、培训状况及其履行职责的实际实力。变更按规定备案。二、质量保证部门：按规定独立履行对物料、半成品的运用、成品放行及不合格产品处理等职责；实施生产（配制）全过程的有效监控；具有对物料供应商质量保证体系审计、评估及决策等质量推翻权。重点把握的环节与内容三、质量限制部门：能否按规定独立履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样并出具检验报告的职责；检验记录（包括图谱）的真实完整。如有托付检验，其被托付方选择的原则、资质、协议及其执行状况。四、物料供应商：对物料供应商的考核方式、评估内容、认可标准、考核人员组成及其选择的原则符合规定；按规定建立物料供应商档案。重点把握的环节与内容五、物料管理：生产所用物料的购入、储存、发放、运用等管理制度执行状况应符合规定；有特殊储存条件要求的物料、产品应按规定条件储存；对退货、不合格物料或产品应严格管理。六、生产管理：严格依据批准的生产工艺组织生产；变更应按规定办理补充注册申请；生产条件及主要生产设备的变更状况；生产批记录是否真实完整；工艺验证尤其是新品种的工艺验证数据是否完整、真实；依据GMP规范实施生产管理的状况。重点把握的环节与内容七、注射剂类药品中无菌生产执行状况，有关无菌或灭菌工艺、设备验证状况(包括关键生产条件变更及验证状况)。八、药品销售及不良反应报告：产品销售制度、退回和召回产品的处理程序；药品不良反应报告制度及其执行状况等应符合GMP规范要求。九、自检与整改：企业应定期组织自检；企业自检或接受检查、跟踪检查发觉的缺陷项目应刚好、细致整改。重点把握的环节与内容十、托付生产、检验：药品托付生产、检验是否符合规定；托付生产或受托生产药品质量限制状况。十一、质量受权人制度的落实状况，质量受权人履行职责状况。一、人员原则建立并保持良好的质量保证体系，药品生产及其它活动均依靠于人必需有足够数量、合格的人员各人必需明确自身职责(书面的个人工作职责)全部的人都应明确GMP与自身的关系组织机构没有空缺或重叠明确授权（质量受权人，QA、QC独立于生产）人员员工必需接受GMP培训：药品的生产质量取决于操作者的操作上岗培训重点SOP操作现场考核怎么培训（明确岗位、职责，管理、技术文件、SOP）接着培训转岗培训培训目的建立质量保证体系维持质量保证体系关键人员关键人员的岗位包括：企业负责人质量管理负责人生产管理负责人质量管理部门负责人：QA、QC生产管理部门负责人物料管理部门负责人关键人员关键人员的资质：专业学历：药学、化学工程、生物化学、药理学、微生物学等相关专业大专以上学历实践阅历：经过培训和实践能解决生产和质量质量管理中遇到的问题关键人员药品质量受权人应具有药学或相关专业高校本科以上（含本科）学历或具有中级以上（含中级）相关专业技术职称，并具有五年以上（含五年）药品生产和质量管理实践阅历，熟悉和了解企业自有产品生产工艺和质量标准。其主要职责包括：遵守和实施有关产品质量的法规或技术要求，负责最终产品的批放行，参与或负责药品研发和技术改造，实施（必要时并建立）质量体系，监控企业内部的质量审计或自检，监管质量限制部门，同时还应参与外部质量审计（供应商审计）、参与验证以及药品不良反应报告、产品召回等工作。药品质量受权人经培训后方能上岗履行其相应职责人员培训效果90%×90%×90%×90%×90%=？结果是59%这就是过程限制效应。过程限制的基础是培训，培训要100%，执行要100%，执行过程不能打折否则就是不合格!!关键岗位人员变更备案

质量受权人分管质量的企业负责人分管生产的企业负责人质量管理部门负责人生产管理部门负责人二、质量管理部门独立于生产系统的质量管理部门QA/QC.-质量保证QA-质量检验QC-化学检验室-包装材料检验室-微生物检验室QA的主要职责-贯彻执行GMP规范，监督检查GMP的执行状况-组织实施GMP培训-组织起草和完善生产管理和质量管理文件，并监督检查执行状况-组织内部自检（内部审计）完成自检报告，并监督检查改进和落实状况-协调组织验证工作QA的主要职责QA的主要职责-实施对生产过程的监督检查及偏差处理-负责审核批生产记录，并进行评价-组织对供应商的质量审计-负责处理有关产品质量问题的客户投诉并监督检查整改措施的落实-组织实施产品年度回顾工作-参与产品质量改进工作，从GMP角度监督新产品、新技术的引入QC的主要职责-制定原辅料、包装材料、中间产品、成品质量检验方法（经过验证的检验方法）和标准（注册所批准的标准），并依据标准进行检验和推断合格与否-取样、留样、对偏差的调查、各种记录-对环境、设施进行测试样品测试的主要步骤样品接收：正确的样品、数量、包装、样品登记等测试准备：正确的人员按正确的文件(标准、方法、记录)用正确的设备试液进行测试：精确和刚好的记录试验数据、现象和计算过程，确保“一次做对”数据审核、评估和报告：审核试验报告(数据、现象和计算过程)、评估历史数据分析后样品处置：保留或报废影响检验结果的因素人员：基本条件、培训上岗、效果仪器设备：安装、调试、检定(自校、检验方法应经过验证)、维护保养、期间核查。标准物质：用于鉴别、检查、含量测定。菌种、比照药材、比照品、标准品(一般由中检所供应)标准：药典、注册标准、部颁标准、炮制规范环境：工作环境、仪器环境三、物料管理药品生产的目的

-生产成品

-各种物料的组合用于物料的组合

-药物活性组份

-辅料

-包装材料企业的物料管理对药品质量至关重要物料管理关键环节物料质量标准物料选购 物料接收物料贮存配料生产物料的运用成品贮存成品发放都要有物料数量变更和去向的记录!物料管理选购 程序供应商审查-干脆向制造商选购 -质量部门参预-现场考察-共同探讨(限制、包装、标签、不合格判定)-定期评估

物料管理供应商审计-质量管理部门应会同其他相关部门批准合格供应商-确保供应商能牢靠供应符合标准物料（原料药主要考核：杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶型、粒度）、稳定性和可能的污染和交叉污染）-避开偿试检验来源可疑的原料-批准供应商前应进行评估-考虑供应商的历史-符合GMP的实力物料供应商的质量体系审计组织：由质管部门牵头，会同生产技术、供应（物料选购 ）部门组成审计小组审计内容市场准入资格的考察。质量保证体系的审计，内容：人员与机构、厂区环境、厂房设施、设备、物料与物料管理、生产工艺、生产过程管理、质量检验与质量管理、质量标准、生产实力、合同保证实力、包装、运输、价格等。物料的质量水平小样检查、上机试验、收率、稳定性考察。物料供应商的质量体系审计审计程序候选供方选择：候选名单的供应、市场准入资料收集、样品检验、小样试验、稳定形试验。制定审计方案，确定参与人员审计方案实施：现场审计或基本状况信函调查，现场审核后提出存在的问题，提出看法与要求提出审计结论撰写审计报告物料供应商的质量体系审计审计程序选出供应商初步名单审核批准供应商名单：分发供应、仓储、质量供应商的整改、提高再审计或复评，至少每年进行一次资料整理、归档：评估方案、记录、报告，检验记录与报告书，上机试验记录与报告，再审计或复评记录等。物料供应商的质量体系审计审计标准的驾驭原则审计的关键是审核人员能正确的把握影响产品质量的重要因素要依据原料、辅料、包装材料、印刷品等其本身的质量特性及其对产品影响的程度做出不同的审计标准。如：化学原料药可按GMP中原料药的要求为标准进行对原工艺的再验证，甚至要做稳定性试验，作为技术支持数据。物料接收-外包装是否破损一次交货数批购成-逐批登记-分批存放-每批取样-取样后标识-每批检验、放行运用

物料取样取样：取样制度和程序取样人员、取样步骤、取样方法、最终样品的制作、取样工具、盛样工具取样方法应能保证样品的代表性（合理确定取样数、随机取样、从不同部位取样、匀整制作最终样品）取样操作应当保证所取样品与所取药品质量一样，并保证取样单元内药品的质量不因取样而发生变更取样量一般为检验用量的3倍，应将最终样品等分成3份，分别供检验、复核和留样取样应刚好送达试验室，并保证样品不变质、不破损、不泄漏物料物料标识

-物料名称及代码

-供应商批号及本厂编号

-物料状态(待验、合格、不合格、退货等)-物料有效期或复验日期

物料运用只能运用合格的物料称量配料-指定人员-书面规程-精确称量-干净容量并有标签独立复核-物料正确-重量或体积正确-应有记录集中存放物料运用包材及印刷包材内包材：-选购 、处理及限制与原料要求相同印刷性包材-储存区域受控-未经同意不得进入-防止混淆(存放、核对)-发放和返回：SOP-废弃或过期包材销毁有记录

物料运用中间产品及待包装产品-适当的储存条件：温度、相对湿度-规定的储存期限-明确标识

物料运用成品待检直至批准放行储存条件：温度、相对湿度产品放行程序(生产、检验记录检查)

物料运用不合格物料有清晰标记单独存放、严格限制物料运用收回的产品和退货收回产品-标记-单独存放-限制进入-按SOP处理退货-SOP：处理确定(最好的方法是销毁)-产品性质和储存条件-经验、时间-记录四、工艺验证验证含义：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统的确能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。[规范]附则第八十五条设计确认(DQ)运行确认(OQ)安装确认(IQ)性能确认(PQ)工艺验证每一产品均应有相应的经正式批准的工艺规程报批工艺（中试）阅历证的生产工艺规程批生产记录

工艺验证概述工艺验证是证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品

。即通过验证,证明被验证的产品工艺处于“受控状态”工艺验证的相关内容

工艺验证必需在以下相关内容验证的基础上进行，解除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、牢靠。工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。（一）厂房验证

适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空间和面积；适应制药卫生的生产环境；适应剂型要求的干净度级别及其控制参数等。（二）设施验证

空气净化系统（十万、万级、百级）、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。（三）设备验证

设备验证是指对药品生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评估，证明该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的须要。（四）物料验证

药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。

内容1、物料供应商质量体系的评估；2、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准。（五）清洗验证

清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所接受的清洗方法确能避开产品及洗涤剂残留的污染。（六）检验方法验证：为确保检验方法的精确、牢靠进行的验证。

（七）产品验证

证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。产品验证（产品性能验证），按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行的系统的全过程工艺的验证。 产品验证是验证工作的最终阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，事实上是在特殊监控条件下的试生产。 工艺验证方式与条件

1、前验证(预验证)前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产运用前，必需完成并达到设定要求的验证。前验证常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；靠生产限制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。（1）条件

1)有较充分和完整的设计开发资料;2)试验记录，记录中反映出数据没有明显的异样波动状况；3)设计参数已经优选确定，限制范围已明确；4)产品的稳定性试验已有结论。（2）步骤

预验证------从中试起先，确认工艺条件的（合理性）；运行验证----确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）性能验证----验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）产品验证----按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）

2、同步验证—正常批量

同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件生产条件较稳定，有相当的阅历和把握；各环节生产操作的工序实力较充分；过程监控支配较完善；相关内容的验证结论稳定、牢靠。（2）步骤

确定验证对象；确定验证的文件依据；确定变量标准及限度范围；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；确定取样、检测、数据分析方式和方法；按规定进行验证试验，并记录；数据分析、结果、结论、评价等；批准结论。3、回顾性验证-12个月10-25批

回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证明正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；产品的质量数据能准确的反映出相应的工艺条件；有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。（2）步骤

确定验证对象；依据验证对象确定选用的历史资料；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按规定方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按推断原则得出结论；结论经规定程序审核、批准；按供应的信息改进、提高。4、再验证-一段时间或变更

再验证是指对产品已阅历证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产确定周期后进行的验证。以下状况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产确定周期后；影响产品质量的主要因素发生变更时；趋势分析中发觉有系统性偏差；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证须要再验证。工艺验证程序

1、确定验证项目依据企业验证支配，提出具体验证项目，会审、批准后立项。2、制定验证方案方案由各验证项目小组负责起草，并依据专业分工，分别编制。

3、组织实施验证1）准备工作---设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等；2）修改或补充方案---实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；3）填写记录---实施状况细致记录在事先设计好的表格中，细致分析；4）小结与评价---分阶段做好小结与评价工作。4、验证报告及审批

1）核对审查---依据验证方案核对各阶段的验证工作；2）整理汇总---数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；3）验证报告---小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；4）审核批准---验证总负责人审核、批准并签署看法。

5、发放验证证书

验证总负责人签发验证证书。6、验证文件管理验证立项、方案、记录、报告、证书等应归档保管；

确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达。7、再验证按验证报告中再验证支配定期实施工艺验证与产品验证关系

药材粉碎提取浓缩配料制粒整粒总混压片包衣内包外包

感冒片*******ᅀ

健胃片*****×

*ᅀ

消炎片*******ᅀ

活血片

×******ᅀ

安神片*

×*****ᅀ工序品种产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证

粉碎提取配料整粒压包内浓缩制粒总混片衣包工艺验证

五、生产管理生产和质量管理部门负责人的共同职责：批准SOP和其他文件，包括其修订环境监测，工厂清洁卫生工艺验证和校验培训批准并监督物料供应商确定、监控储存条件保存记录监督GMP的执行生产管理生产管理部门负责人的职责依据相关文件生产和储存药品（物料管理部门）批准并确保严格执行生产规程，质量中间限制规程在批生产记录移交QA前批阅并指定人员签名维护生产部门的厂房设备进行工艺验证和校验培训生产人员：上岗培训和接着教化生产管理生产现场管理方面的要点干净区管理规定：十万级、万级、局部百级、温、湿度、压差、缓冲区人员、物料进入干净厂房干净程序人员工作服及着装效果生产操作人员严格按SOP操作(如计算、称量、投料均须要复核，操作人、复核人均应签字等)干净车间的物料、半成品存放(中间产品存放时限要经过验证，如原液、膏剂中间品、中药提取物)生产现场管理方面的要点

干净车间及设备、用具的清洁、存放各种状态标记清场批生产记录及其它记录的填写(即时)执行无菌药品生产过程的特殊要求无菌药品生产要有时限规定，如灭菌后的容器具、内包材以及从配液到灭菌的时限。物料的接收、请验、取样、码放、保管、发放批生产记录-药品生产全过程应能通过批生产记录比较全面反映

-即通过批生产记录应能追踪整个生产和质量管理全过程批生产记录追踪检查随机抽取批次记录（批记录管理/批次管理/生产指令---）原辅料供应商管理系统（选择/审计/评价/档案---）原辅料库管理（接收/取样/检验/贮存/复验----）质量标准配料工艺规程（依据/流程/限制点---）物料运用（FIFO/计量管理/标签/过程限制---）批生产记录追踪检查生产过程工艺规程工艺参数/环境限制/设备清洁/过程限制/水系统--工艺验证/变更--收率与物料平衡检验（标准取样/方法/验证/计量/标签---）清场（方法/记录--）偏差管理系统---批生产记录追踪检查物料/产品转移成品库管理不合格品管理批生产记录审核批准/产品销售批准/销售管理返回产品处理客户申诉与不良反应批生产记录追踪检查选定批生产记录中某员工人员档案（健康/培训---）培训管理系统相关文件记录管理

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药品生产工艺中运用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。饮用水：自来水(原水)，符合《生活饮用水卫生标准》。纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。工艺用水系统纯化水系统

纯化水制备、储存设施能防止微生物的滋生和污染储水罐、输水泵、管道及阀门材质、种类，储水罐密封性、通气口疏水性过滤器输水管道避开死角、盲管防止液位显示装置的污染运用点、取样点设置要合理(储罐、总送、总回)现场备有检测仪器设备、试剂。纯化水系统

纯化水系统现场记录纯化水制备记录纯化水监测记录纯化水系统清洁消毒记录留意：1、体现制备全过程的操作及参数2、按规定间隔和项目进行岗位水质检测3、紫外灯运用记录4、回答及记录与岗位SOP的规定相一样注射用水系统除符合纯化水的一般要求外，还应

储存应80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。储罐和各回水管处应设有温度计，储水罐（夹层）、输水泵、管道及阀门材质、种类应符合要求。储水罐通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。具备产生纯蒸气的设备。

物料平衡理论产量实际产量废品量取样量回收量（尾量）全部可见产出与投入的比值物料平衡与收率收率合格产品与投入的比值意义平衡：检查物料误用或流失（有规定的标准并依据标准限制）收率：检查合格产品量（无规定标准，主要用于成本管理。物料平衡与收率返工不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工或重新加工。只有不影响成品质量、符合质量标准，且依据预定、经批准的操作规程对相关风险评估后，才允许返工或重新加工处理。返工或重新加工应有相应记录。只有经预先批准，方可将以前生产的全部或部分批次合格的中间产品、待包装产品和成品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险（包括可能对产品有效期的影响）进行适当评估后，方可按预定的操作规程进行回收处理。回收应有相应记录。超过有效期的产品不得回收。灭菌工艺的选择

产品能否121℃湿热灭菌15分钟产品能否湿热灭菌F0≥8分钟，达到SAL≤10－6产品药液能否除菌过滤无菌原料，无菌配制无菌灌封选用湿热灭菌121℃15分钟药液除菌过滤和无菌灌封否是否是否是运用湿热灭菌F0≥8分钟无菌药品生产关注的重点无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒偏差管理对在生产过程中发生的差异、难以说明的不符合产品质量要求的缺陷，实行慎重而牢靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。当与下列规定发生差异时，必需马上报告并作相应记录SOP的相关规定及IPC结果在生产过程中，发觉生产设备异样、IPC设备异样或运用的生产物料出现异样重大事务水、环境等监测报告在批产品放行之前，偏差报告必需得到审批。有关偏差报告的文件，应成为批记录的一部分。偏差管理责任生产部门负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时，试验室负责人负责提出差异报告；如纯化水或尘埃粒子数当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部负责提出偏差报告；由工程、生产、QA共同进行风险评估，以确定对所生产的产品质量的影响。QA部负责给出评估。是否影响产品质量是否须要实行更进一步措施；避开再次发生的措施负责对偏差实行措施进行跟踪，以免再次发生。当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理看法。产品放行评价该批药品的生产符合GMP要求主要生产工艺和检验方法经过验证已完成全部必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录。全部与该批产品有关的偏差已经调查和处理。药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它确定。每批经批准放行的药品均应有药品放行责任人签名。生物制品和血液制品的放行还应符合《生物制品批签发管理方法》的要求六、自检原则一保证按GMP组织生产运作有利于保证质量的持续提高应当-包含生产和质量管理的全部方面-用于找出实施GMP的偏差必需-假如发觉偏差，提出订正措施-设定完成纠偏措施的时辰表六、自检原则二特殊状况下需进行额外的自检-产品收回状况下-生产中重复出现不合格-监管部门通知检查前六、自检原则三由有实力客观评价的人员组成自检小组自检程序应的书面文件有效的追踪支配全部建议的纠偏措施都应落实六、自检自检周期非正式的(每天)马上订正正式的(每季度)改进体系内部质量审计(每半年)确认符合GMP六、自检自检支配的范围书面的规程涉及GMP的全部方面-人员-厂房、设施及其维护-原辅料、包材、成品的储存及管理-设备-生产及中间限制-质量限制

六、自检自检支配的范围涉及GMP的全部方面-文件体系-清洁和卫生-验证和再验证支配-仪器仪表校验-收回程序-投诉管理-标签管理-上次自检结果及实行的纠偏措施

六、自检国家局设计:自检模版质量管理部门审计、生产管理部门审计、产品工艺验证审计、供应商审计、药品托付生产审计等，审计内容全面、详实，操作性很强，企业细致比照检查，可查出存在的问题和缺陷，可提高企业生产、质量管理水平。七、托付生产药品托付生产《药品生产监督管理方法》（局令第14号）药品托付生产的托付方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业。药品托付生产的受托方应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。托付方负责托付生产药品的质量和销售。托付方应当对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行具体考查，应当向受托方供应托付生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。受托方应当依据《药品生产质量管理规范》进行生产，并依据规定保存全部受托生产文件和记录。

七、托付生产注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市的药品托付生产申请，由国家食品药品监督管理局负责受理和审批。

疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理局规定的其他药品不得托付生产。其他药品托付生产申请，由托付生产双方所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责受理和审批。《药品托付生产批件》有效期不超过2年，届满须要接着托付生产的，托付方应当在有效期届满30日前，依据规定办理延期手续。

七、托付生产中药提取托付加工国家药品监督管理局《关于加强中药前处理和提取监督管理工作的通知》（国药监安[2002]84号）省局《关于加强中药提取物监督管理工作的通知》（皖药监安[2004]84号）中药前处理和提取是中药生产过程中的重要工序，也是保证中药质量的关键环节。各中药生产企业在GMP改造中，应依据工艺要求，设置中药前处理和提取车间。

七、托付生产中药提取托付加工经省局批准：可在省内异地建立中药前处理、提取车间（分厂）；同一集团内部中药生产企业可以共用一个前处理提取车间，该车间应归属于集团内部的一个生产企业；可以托付其他已取得药品GMP证书的中药企业进行中药前处理、提取加工。中药无菌制剂的提取不得托付加工。七、托付生产中药提取托付加工受托双方必需建立切实可行的质量保证体系和管理措施，制定严格的提取物质量限制标准，并应在运输过程中实行有效措施，保证提取物质量。托付加工期间，托付方应派质量技术人员进行生产全过程的质量监控和技术指导。中药提取的批生产记录和检验记录应由托付方和受托方按规定各保留三年。七、托付检验国家局2004年108号文原辅料、包装材料的检验中照试验室缺乏大型检验仪器设备（如核磁、红外等)制剂产品：动物试验可托付检验，但菌、疫苗制品的动物试验不得托付检验受托方应有资质、双方合同等应依据要求在省局备案GMP认证中易出现的问题2008年省级药品GMP认证企业缺陷项目统计合计34家企业，一般缺陷条款371条，平均每家企业10.9条其中制剂企业20家，一般缺陷条款共196条，平均每家9.8条。中药饮片企业14家，一般缺陷条款共175条，平均每家12.5条。GMP认证中易出现的问题2008年对14家大容量注射剂生产企业进行了飞行检查其中2家企业存在严峻缺陷，存在一般缺陷共151项，超过10项以上的企业有11家GMP认证中易出现的问题严峻缺陷项目：*1903干净室（区）与非干净室（区）之间应设置缓冲设施，干净室（区）人流、物流走向应合理。非干净区与干净区、十万级干净区与万级干净区缓冲间门锁损坏，生产中无法关闭（1903）*5703关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。07年度至今空调净化系统未验证、灭菌柜未验证；本月以来因设备故障药液滤过未做起泡点试验（5703）GMP认证中易出现的问题*6601药品应严格依据注册批准的工艺生产。A线3号灭菌柜温度不能有效限制，如第19架次所灭菌的批号为080208-4的5%葡萄糖注射液灭菌温度达121度两分钟，超过115度7分钟（6601）*6602生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得随意更改，如需更改时应按规定程序执行。批号为08031251、08022252的0.2%乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的投料量未严格按工艺规程规定执行（6602）GMP认证中易出现的问题*6901药品应按规定划分生产批次，并编制生产批号。现场发觉A线第24架氯化钠注射液依据灭菌记录批号应为080503－4，但在贴签过程中批号改为080503-5（6901）*7510最终灭菌的无菌药品成品的无菌检查应按灭菌柜次取样检验。批号为080531-1、080531-2、080531-3三批5%葡萄糖注射液（500ml）库中待验，现场检查发觉080531-2和080531-3两批产品合在一起做无菌检查(霉菌与细菌均为同一个集菌器)，而批号为080531-1的产品未见无菌检查集菌器（7510）GMP认证中易出现的问题0701应按本规范要求对各级员工进行定期培训和考核GMP认证中易出现的问题0701部分从事生产、检验、保管人员培训效果不佳如中药材仓库保管人员对中药材防虫蛀、养护学问驾驭不够相关专业学问、实际操作技能欠、业务技能欠佳考核不规范，缺乏对员工培训效果的评估或检测体系以确保相应培训的效果检验人员对检验学问驾驭不够全面等GMP认证中易出现的问题2601仓储区应保持清洁和干燥，应安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度限制应符合储存要求，按规定定期监测。GMP认证中易出现的问题原料库、标签库、成品库的温、湿度记录不真实，未按规定定期监测，无通风、避光、除湿设施或通风措施效果不佳未设置原药材阴凉库往往无换气次数和风量的检测直排的房间无防止倒灌的装置设置了捕尘式直排，而没有送风系统

GMP认证中易出现的问题1602空气干净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间（区域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。GMP认证中易出现的问题3501用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，应有明显的合格标记，应定期校验3701生产、检验设备应有运用、修理、保养记录，并由专人管理GMP认证中易出现的问题3501检验用高效液相色谱仪、原料库的台秤、滴定管、热风循环烘箱上的温控仪、锅炉房压力表未刚好校验灌装间运用的压缩空气装置上未配备压力表空气净化系统于空调箱相连接的蒸汽管道无压力表，送回风无温湿度指示GMP认证中易出现的问题3701部分生产、检验设备运用记录内容不完整，如高效液相色谱仪和电光分析天同等检验仪器使用记录中未记录检品批号等内容热风循环烘箱设备运用记录中未记录烘干物料的品名、批号数量等内容部分生产、检验设备档案资料不全，修理、保养记录不完整取样车运用记录内容不完整，未记录样品批号GMP认证中易出现的问题4101物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，变更供应商须要申报的应按规定申报，供应商应经评估确定。对供应商评估状况、供应商资质证明文件、质量管理体系状况、购买合同等资料应齐全,并归档。GMP认证中易出现的问题4101药用活性炭、辅料盐、药用铝桶密封圈供应商资质证明文件不全部分物料（如亚硒酸钠、VB1）供应商审计档案内容不完整，如：缺少购买合同复印件等干脆接触药品的包装材料未经注册批准未对供应商的质量保证体系进行评审GMP认证中易出现的问题5203不同空气干净度级别运用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质，应