高血压药物的应用及现况研究课件

高血压药物的应用及现况研究高血压的流行病学调查高血压(定义为收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg以上)1959年为5.11%,1979年为7.73%,1991年为11.88%,呈明显上升趋势。近10年来,经济的发展及生活水平的提高,人们的生活方式也发生了很大的变化,各地流行病学研究明确提示人群高血压患病率较10年前明显增高。既往调查显示,我国北方高血压患病率高于南方,近年来,各地流行病学调查表明,这些差距虽依然存在,但南北方高血压患病率增长速度是相似的。我国各地高血压的流行病调查1、北京地区历来是我国高血压病高发区,王苏中等对北京方庄社区44个居委会登记的37080人中进行多阶段抽样调查,调查人群年龄确定为35~64岁,高血压标化患病率男性23.85%,女性24.33%,男女总高血压标化患病率23.38%2、江浙地区江苏省高血压患病率接近北方地区,尽管患病率仍有城乡差别,但农村人群高血压患病率已属高发区之列,如调查苏北农村35岁以上常住居民20364例,高血压标化患病33.7%,男性患病率(34.3%)高于女性(32.6%),高血压患病率随年龄增长呈明显上升趋势,60岁以上老年人现患率高达57.7%南方地区资料南方地区高血压患病率虽明显低于全国高发区,但已高于1991年的全国平均水平。陈维芊等随访调查柳州市15岁及以上成人41057例,标化患病率男性15.08%,女性10.84%,总标化患病率12.85%。西北地区西北地区发病率略低于东北地区,但也已进入全国高发区之列。方怀天等于1999年使用整群调查法,对甘肃省金昌地区金川区乡村、永昌县乡村、市区十二区居民4136例(年龄15~82岁)调查,高血压患病率19.02%。夏晓利等调查新疆哈族(946例、>18岁)、汉族(941例、>18岁),哈族患病率16.06%,其中男25.6%,女15.14%,汉族患病率8.7%,其中男10.8%,女5.6%。高血压病因和发病机制病因：1、遗传和基因2、环境因素发病机制：1.交感神经活性亢进2、RAAS系统激活3、钠水潴留4、血管重建5、血管内皮受损6、胰岛素抵抗2.环境因素高血压可能是遗传易感性和环境因素相互影响的结果。精神应激、体重超重、膳食中高盐和中度以上饮酒是国际上业已确定的与高血压发病密切相关的危险因素（1）饮食钠盐摄入量与人群医学教育网收集整理血压水平和高血压病患病率密切相关。每天为满足人体生理平衡仅需摄入0.59氯化钠。国人食盐量每天北方约为12～189，南方约7~89，高于西方国家。每人每日食盐平均摄人量增加29，收缩压和舒张压分别增高2.0mmHg和1.2mmHg.饮食低钙与高血压有关。钾摄入量与血压呈负相关。膳食钠／钾比值亦与血压呈显著正相关。（2）国人平均体重指数（BMI）

BMI与血压呈显著的正相关，前瞻性研究表明，基线BMI每增加1，高血压发生危险5年内增加9％。胎儿营养不良导致出生时体重偏低，此种低体重婴儿以后发生高血压的几率增加，即使产后增加喂养亦不能改变其8岁时的血压水平，提示已经出现持久性的疾病标记。（3）饮酒我国人群每周至少饮酒一次者男性约30％-66％，女性约2％～7％。每日饮酒量与血压呈线性正相关。尤其是收缩压，男性持续饮酒者较之不饮酒者4年内高血压发生的危险增加40％。（4）精神应激城市脑力劳动者高血压患病率超过体力劳动者，从事精神紧张度高的职业者发生高血压的可能性较大，长期生活在噪音环境中听力敏感性减退者患高血压也较多，高血压患者经休息后往往症状和血压可以获得一定改善。发病机制1.交感神经活性亢进在高血压的形成和维持过程中交感神经活性亢进起了极其重要的作用。长期的精神紧张、焦虑、压抑等所致的反复的应激状态以及对应激的反应增强，使大脑皮质下神经中枢功能紊乱，交感神经和副交感神经之间的平衡失调，交感神经兴奋性增加，其末梢释放儿茶酚胺增多，从而引起小动脉和静脉收缩，心输出量增加，还可改变正常的肾脏一容量关系，使血压升高。2.肾素一血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

AT-Ⅱ是循环RAAS的最重要成分，通过强有力的直接收缩小动脉或通过刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮而扩大血容量，或通过促进肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺，均可显著升高血压。此外，体内其他激素如糖皮质激素、生长激素、雌激素等升高血压的途径亦与RAAS有关。局部RAAS存在于心脏、脑、肾上腺皮质以及血管壁，尤其大动脉之中。除了肾素的来源仍有争论外，其他成分如血管紧张素原、ACE、AT-Ⅱ等均可在局部合成、分泌。血管壁局部AT-Ⅱ激活平滑肌受体，刺激血管收缩以及促进交感神经末梢释放儿茶酚胺，从而使血压升高。3.肾脏潴留过多钠盐各种原因引起的肾性水钠潴留，通过全身血流自身调节使外周血管阻力和血压升高。根据盐负荷后诱发高血压的状况，高血压人群可分为盐敏和盐耐两类。摄人钠盐后平均动脉压显著上升者称为盐敏性高血压。业已证明，许多途径可诱导肾脏潴留过量摄人的钠盐，使体液容量增大，而个体对钠盐的敏感性存在明显差异，由此可解释过多的钠盐仅使一部分人产生升压反应。5、内皮细胞功能受损内皮细胞不仅是一种屏障结构，而且具有调节血管舒缩功能、血流稳定性和血管重建的重要作用。血压升高使血管壁剪切力和应力增加，去甲肾上腺素和AT-Ⅱ等血管活性物质增多，均可明显损害血管内皮及其功能。内皮受损后使血管通透性增加，血流中大分子物质如LDL、胰岛素以及各种细胞生长因子可进入血管壁；NO与前列环素（PGI2）释放减少，而具有强力缩血管作用的内皮素和血栓素（TXA2）释放增加，导致血管舒张减弱和收缩增强；此外，内皮的抗血栓形成能力亦明显减弱。这些改变继发于血压升高，系高血压的必然结果，但又促进了动脉粥样硬化的发生和发展。白细胞的粘附和迁移可为动脉粥样硬化的最早期病理改变。因此，内皮功能障碍可能是高血压导致靶器官损害及其合并症的重要原因。6.胰岛素抵抗高血压病患者中约半数存在胰岛素抵抗现象。胰岛素抵抗指的是机体组织的靶细胞对胰岛素作用的敏感性和（或）反应性降低的一种病理生理反应。其结果是胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面的作用明显受损一定量的胰岛素产生的生物学效应低于预计水平，导致代偿性胰岛素分泌增加，发生继发性高胰岛素血症（高胰岛素原或其分子片段血症），可使电解质代谢发生障碍，通过Na+-K+交换和Na+-K+ATP酶激活，细胞内钠增加，并可使APⅡ刺激醛固酮产生和作用加强，导致钠滞留；还使血管对体内升压物质反应增强，血中儿茶酚胺水平增加，血管张力增高。高胰岛素血症可影响跨膜阳离子转运，使细胞内钙升高，加强缩血管作用，并增加内皮素释放，减少扩血管的前列腺素合成，从而影响血管舒张功能。上述这些改变均能促使血压升高，诱发动脉粥样硬化病变。抗高血压药物一线药物：利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI类、ARB类新型药物：5-羟色胺S2受体拮抗剂、前列环紊合成促进剂、钾外流促进剂利尿降压药主要通过减少钠和体液潴留,降低血容量而使血压下降。最主要的是噻嗪类,有氢氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮等。它们能减轻左心室肥大(LVH),其效果比其他常用抗高血压药更明显。近期一些长期临床研究表明,在大剂量使用噻嗪类药物时发现它可引起高糖、高血脂、高尿酸及降低胰岛素敏感性等代谢上的副作用。非噻嗪类利尿药吲哒帕胺(indapamide)和托拉塞米除有与氢氯噻嗪相似的降压作用外,尚有一定的抗钙作用,对血糖、血脂、血钾和尿酸的影响很小,是氢氯噻嗪较好的替代药。β受体阻断药作用机制：1．β受体阻断作用（1）心血管系统：阻断心脏β1受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出量减少，心肌耗氧量下降，血压略降。β受体阻断药还能延缓心房和房室结的传导，延长心电图的P-R间期（房室传导时间）。（2）支气管平滑肌：在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有时可诱发或加重哮喘。（3）代谢：1）脂肪代谢2）糖代谢（4）肾素：β受体阻断药通过阻断肾小球旁器细胞的β1受体而抑制肾素的释放，这可能是其降血压作用原因之一。2．内在拟交感活性有些β肾上腺素受体阻断药与β受体结合后除能阻断受体外，对β受体具有部分激动作用（partialagonisticaction），也称内在拟交感活性（intrinsicsympathomimeticactivity，ISA）。3．膜稳定作用实验证明，有些β受体阻断药具有局部麻醉作用（localanestheticaction）和奎尼丁样作用，这两种作用都由于其降低细胞膜对离子的通透性所致，故称为膜稳定作用。这一作用在常用量时与其治疗作用无明显相关。4．其他普萘洛尔有抗血小板聚集作用。β受体阻断药尚有降低眼内压作用，这可能是由于减少房水的形成所致。以心得安为代表的非选择性β-受体阻断剂可收缩骨胳肌血管,导致降压效果不理想,且谷/峰比值(T/P比率)小,所以一般不作为高血压的治疗药。目前临床大都倾向于使用选择性β1-受体阻断剂、如阿替洛尔[2]或美托洛尔(贝他洛克)等。其中阿替洛尔较好、1次/d可有效控制血压。钙拮抗剂作用机制：1．对心肌的作用（1）负性肌力作用（2）负性频率和负性传导作用2．对平滑肌的作用（1）血管平滑肌：血管收缩时所需要的Ca2+主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药的作用很敏感。该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。脑血管也较敏感，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。（2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。3．抗动脉粥样硬化作用4．对红细胞和血小板结构与功能的影响5．对肾脏功能的影响伲福达（硝苯地平缓释片20mg/片）：20mg

p.o

bid

拜新同（控释片

30mg*7＃）：30mgp.oq.d

硝苯地平

，不能掰开，24h恒速释放硝苯地平，抗动脉粥样硬化，谷峰比达100%，单药控制率70%以上，对冠心病心绞痛也有效果。波依定（非洛地平缓释片5mg/片

2.5mg/片*10#）5-10mg

p.o

qd-bid（维持量）晨服10mg/d。注意事项：应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂（即地尔硫卓，维拉帕米）与β受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用。注意药物间的相互作用。当发生心衰合并有高血压或者心绞痛时，CCB宜选用氨氯地平或者非洛地平，长期应用安全性高。ACEI类作用机制：1、阻止AngⅡ的生成及其作用：ACE抑制剂阻止AngⅡ的生成，从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生作用，有利于高血压、心力衰竭与心血管的重构的防治。2、保存缓激肽的活性：ACE抑制剂可减少缓激肽的灭活，从而保存缓激肽的作用。NO与PGI2都有舒张血管，降低血压，抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。3、保护血管内皮细胞：可能与抗氧化作用有关抗心肌缺血与心肌保护作用：能减轻心肌缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基的损伤作用。此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。4、对胰岛素敏感性的影响：能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。特别适用于伴有心衰，心梗后，IGT或糖尿病的高血压患者。禁用于：高钾血症，妊娠妇女，双侧肾动脉狭窄患者，Scr﹥225μmol/L。（心梗后EF<50%者必用）服ACEI的老人和糖尿病患者发生心肌梗死和心力衰竭少于服CCB者。PROGRESS研究证明培哚普利预防卒中再发有良好疗效。HOPE证明雷米普利可以预防心脑血管疾病事件。目前还没有足够的证据表明新型ACEI可以取代传统的卡托普利和依那普利。此类药物的主要不良反应：刺激性干咳（缓激肽聚积）,（首剂）低血压，高血钾，血管神经性水肿，肝功能异常、味觉和胃肠功能紊乱，肾功能减退、蛋白尿等。

起始治疗后1-2周应监测肾功能和血钾。ACEI对于心衰患者（除非有禁忌症）应无限期、终生应用，一般与利尿剂合用。不良反应可能早期发生，但不妨碍长期应用。治疗心衰疗效在数周或者才出现。开博通（卡托普利12.5mg*20片）：25mgp.otid开富特（复方卡托普利，卡托普利10mg/氢氯噻嗪6mg_）：1-2＃，bid-tid，。雅施达（培垛普利4mg*10片）：高血压：4mgp.oq.d高血压伴冠心病：8mgp.oq.d心衰：2-4mgp.oq.d一般从2mgq.d开始，逐步加量。饭后服，可改善动脉内皮依赖性血管舒张功能的降压药。洛汀新（贝那普利10mg/片）：10-20mgp.oq.d<40mg/d降压最好与噻嗪类利尿剂合用。治疗期间应监测白细胞计数，出现面部浮肿(血管水肿)或胆汁淤积型黄疸时应停用，双通道代谢。蒙诺（福辛普利10mg*14片）：正常初始量10mg，p.o，qd<40mg/d肝肾双通道代谢

7)悦宁定、依苏（依那普利10mg/片）：10-20mgp.oq.d。ARB类此类药物的主要不良反应：刺激性干咳（缓激肽聚积）,（首剂）低血压，高血钾，血管神经性水肿，肝功能异常、味觉和胃肠功能紊乱，肾功能减退、蛋白尿等。

起始治疗后1-2周应监测肾功能和血钾。ACEI对于心衰患者（除非有禁忌症）应无限期、终生应用，一般与利尿剂合用。不良反应可能早期发生，但不妨碍长期应用。治疗心衰疗效在数周或者才出现。ARB类与ACEI相比,ARB具有以下优点:(1)可以从受体水平完全阻断各种途径生成的血管紧张素Ⅱ的作用,不发生血管紧张素Ⅱ、醛固酮逃逸;(2)仅作用于血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体,不影响AT2、AT3、AT4受体可能介导的有益作用;(3)对激肽系统无影响,咳嗽不良反应与安慰剂相似;(4)其中氯沙坦具有尿酸排泄作用。LIFE试验证实,氯沙坦与阿替洛尔相比,卒中发生减少25%,逆转左室肥厚效果也较后者好。PRIME试验证明伊贝沙坦比氨氯地平更能减缓糖尿病肾病恶化和终末期肾病的进展。代文（缬沙坦80mg*7）：80mgq.d/bid适用于治疗轻、中度原发性高血压。还可增强高血压患者的胰岛素敏感性，效力较弱，可增强性功能（而其他多种降压药可引起性功能障碍）。科素亚（氯沙坦钾50mg/片100mg*7片）：适用于治疗原发性原发性高血压。治疗3-6周达到最大抗高血压效应。50mgp.oq.d海捷亚（(氯沙坦钾50mg/氢氯噻嗪12.5mg）治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。常用起始和维持剂量为每日1次，每次1片。对此剂量反应不足的患者，剂量可增至每日1次，每次2片。最大服用剂量为每日1次，每次2片。通常在服药后三周内达到抗高血压疗效。老年患者不需调整起始剂量。饭前、饭后均可服用。可与其它抗高血压药联合使用。新型药物1、5-羟色胺S2受体拮抗剂2、前列环紊合成促进剂3、钾外流促进剂新型药物1、5-羟色胺S2受体拮抗剂酮舍林(ketanserin)是一种S2受体拮抗剂，大剂量时兼有a1受体阻断作用。该药的特点是疗效确切，尤对老年人降压效果更好，系比利时Janssen公司研制生产，现已上市，为一有前途的新药[1]。其作用原理，尚无定论。单纯以S2阻断或a1阻断均不能解释其降压作用。有研究表明，它能抑制交感神经放电，可能有中枢机制参与[7]。也有人提出其降压作用与其对减压反射的影响有关[3]。酮舍林对正常血压的人或动物无明显的降压作用，但能显著地降低高血压病人或动物的血压。降压作用主要由于外周阻力的降低，对心输出量影响不大。降压时不伴有反射性心动过速。我们发现酮舍林还能降低清醒SD大鼠的血仄波动性，且其降压作用与动物的基础血压波动性有关。2、前列环紊合成促进剂Cicletanine属呋喃吡啶类[8]，由法国Beaufour研究所研制，现已上市，它能增加前列环素的合成，能与动员胞内钙离子的各类物质相互作用，有直接松弛血管平滑肌的作用。对血管壁脆化、组织水肿等有保护作用。它还有H1受体阻滞作用和轻度的利尿作用。Cicletanine作用温和，副作用少，不仅对高血压本身，而且对防治冠心病亦有益处。3、钾外流促进剂钾通道开放，钾外流增多，细胞膜超极化，膜兴奋性降低。提高钾电导的物质是较强的血管扩张剂。这类新药的代表是Pinaesdil和BRL34915。目前人们把长压定和Nicorandn也归入这一类。这类药物的降压效应是是降低外周阻力的结果，降压的同时常伴有反射性心动过速和心输出量增加。血管扩张作用具有选择性，见于冠状动脉、胃肠道血管和脑血管，而不扩张肾或皮肤血管。Pinacidil和BRL34915是有效的临床抗高血压药，但单用往往效果欠佳。若与利尿药和(或)β受体阻断剂合用，则可纠企其水钠储留和(或)反射性心动过速的副作用。Pinacidil在丹麦已被批准应用于高血压治疗。临床研究评价