《贝诺酯的合成工艺（论文）》

贝诺酯的合成工艺研究报告目录TOC\o"1-2"\h\u8531前言 4292471.1贝诺酯的物理性质 535081.2阿司匹林与贝诺酯的应用与发展 668091.2.1阿司匹林的发展史 6308011.2.2贝诺酯的现状与发展 711107第二章贝诺酯合成工艺路线比较 7248802.1以阿司匹林为原料直接合成贝诺酯 7306362.2以阿司匹林酰氯法两步法生成贝诺酯 8239992.3乙酰水杨酸酐两步法 8315832.4以阿司匹林酰氯为原料 934982.5以含水杨酸的酯为原料 9177182.6阿司匹林与氯化亚砜反应 98862.7课题设计思路 1018807第三章实验部分 1099553.1实验试剂与仪器 10110773.2实验原理 1218853.3单因素实验 14147973.4结果与讨论 141802参考文献 141948致谢信 15前言随着医学事业的发展，解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球使用量最大的药物之一，大多数有解热、镇痛和抗炎的作用。少数药物仅有解热镇痛而无抗炎作用。贝诺酯因其不良反应小，在同类镇痛消炎药中成为不可或缺的一部分。贝诺酯（benorilate）又名扑炎痛、解热安、苯乐安，是非甾体抗风湿，解热镇痛药，是扑热息痛与阿司匹林经结构拼合成形成的孪药，既保留了两者原有的作用，也兼有协同作用，临床上主要通过抑制前列腺的合成而产生的解热、镇痛和消炎的作用[1]。贝诺酯最早在荷兰合成[2]。我国于1975年研制投产并在多个省份进行生产，制备工艺不断改进，生产技术不断提高[3]。目前贝诺酯的合成路线大多数是以乙酰水杨酸和扑热息痛为原料，工艺生产中比较廉价的起始原料有乙酰水盐酸、乙酰水杨酰氯，含水杨酸的酯，分别经过酯化或酯化得到的扑热炎[4]。贝诺酯是对乙酰氨基酚和阿司匹林的酯化物，其作用机制与对乙酰氨基酚和阿司匹林相同，疗效与阿司匹林相同，但是不良反应比阿司匹林少。因该药具有对胃刺激小，毒性低、作用时间长的特点，所以广泛应用于临床。该药生产采用的工艺如下[5]该合成的工艺所存在的问题是:当乙酰水杨酸B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯键，使B部分水解而使收率低于65%。改进方法，以丙酮作溶剂，但存在反应时间过长，产率低（约70%）和成本高等特点[6]。本实验选用单因素实验方法考察的阿司匹林、扑热息痛的用量以及反应时间对酯化率的影响，从而得出贝诺酯合成最佳的合成方案，产品质量符合颁布标准。贝诺酯的物理性质名称乙酰水杨酸氯化亚砜扑热息痛吡啶贝诺酯分子式C10H10O4SOCl2C8H9NO2C5H5NC17H15NO5结构式CAS登录号530-75-67719-09-7103-90-2110-86-15003-48-5相对分子质量300.26118.97151.16379.10313.31相对密度（g/cm3）1.3461.6381.2930.98271.286g/cm3熔点/℃153-150-105168-172-41.6177-181沸点/℃361.578.8387.8115.2537.8°Cat760mmHg溶解度微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于较强的碱性溶液，同时分解。可混溶于笨、氯仿、四氯化碳等。溶于热水，醚，氯仿等。溶于水和醇、醚等多种有机溶剂。易溶于沸乙醇、沸甲醇，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶。性状白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭。淡黄色至红色、发烟液体，有强烈刺激性气味。白色结晶粉末，无味无色或微黄液体，有恶臭。白色结晶或结晶性粉末，无臭。毒副作用吞咽有害，对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。对眼睛、粘膜、皮肤上或呼吸道有强烈刺激，可引起灼烧。会引起过敏反应，对肝肾有损害作用。属低毒类，对眼结膜和上呼吸道粘膜有刺激作用。呕吐、消化不良及便秘，嗜睡、头晕或定向障碍。阿司匹林与贝诺酯的应用与发展1.2.1阿司匹林的发展史阿司匹林又名乙酰水杨酸，是一种白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸阿司匹林在临床上的应用，证明了具有缓解疼痛和抑制神经痛等效果，对感冒发烧也具有解热的作用。近年来发现发现阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，临床上用于预防短暂性脑血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘及其他术后血栓的形成[7]其实早在两千多年前，古希腊杰出的医学家波克拉底就记载过，通过咀嚼柳树皮可以缓解疼痛和发热；古罗马的医生也常常用杨树皮浸出的液体治疗坐骨神经痛；美洲的印第安人也用喝柳树皮泡的水来退烧，这一切都证明树皮中有一种退热止痛的成分。1800年，科学家们从杨柳科植物的树皮中提取出了一种溶于水的酸性盐类，取名为水盐酸盐类，而且通过实验也证明了它确实有解热镇痛的作用。1853年，德国化学家杰尔赫利用了苯酚钠和二氧化碳反应，用硫酸处理，首次合成了纯水杨酸。但是虽然纯水杨酸具有解热镇痛的作用，但是由于味道刺激、毒性大，因此很难在医疗中应用。1893年，德国化学家霍夫曼为了治疗自己的风湿病，所以在杰尔赫研究的基础上寻找别的方法。他用纯水杨酸和酸酐反应，生成了乙酰水杨酸。乙酰水杨酸不仅具有解热镇痛的作用，还降低了纯水杨酸的毒性和刺激性气味。所研究出来的乙酰水杨酸就是后来的阿司匹林，而后来的阿司匹林为医学事业的发展做出了巨大的贡献。1.2.2贝诺酯的现状与发展随着医学事业的发展，解热镇痛药等非甾体抗炎药成为全球所使用的量最多的药物之一。因为少数药物仅具有解热、镇痛作用，而无抗炎作用。贝诺酯因其不良反应少，在同类镇痛消炎药中成为不可或缺的一部分。贝诺酯是阿司匹林与扑热息痛的酯化产物，具有解热镇痛的作用，主要治疗与类风湿性关节炎、急慢性关节炎、风湿病、感冒发烧、手术后疼痛及神经痛等。贝诺酯的药效比阿司匹林小，对胃刺激小，能够较少的引起胃肠道出血，病人容易耐受。贝诺酯目前分类为一级呼吸系统药物，二级解热镇痛及抗感冒药，三级解热镇痛及其他感冒药。1838年，因为在植物中发现了水杨酸并提取，1860年Kolbe首次用苯酚和二氧化碳成功合成了水杨酸，从此水杨酸开始在市面上使用。1875年Buss（巴斯），因为水杨酸钠具有解热镇痛抗炎作用，所以第一次将水杨酸钠作为药物用于临床。1886年，在床上合并使用水杨酸苯酯，1859年首次合成得到乙酰水杨酸，40年后用于临床正式改名为阿司匹林贝诺酯是对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物，因为作用机制基本和阿司匹林与对乙酰氨基酚相同，而疗效与阿司匹林相似，但是不良反应比阿司匹林少，对胃部刺激小，较少引起胃出血，病人易耐受，作用时间也比阿司匹林长。很多资料报道，贝诺酯因其优越性大大超过其他非甾体抗炎药，所以比其他同类药物更受欢迎。第二章贝诺酯合成工艺路线比较目前制备贝诺酯的方法主要分为两种：一种是直接合成法，缺点是原料价格昂贵且实验反应不稳定，很难有实用价值；另一种是阿司匹林酰氯两步法，缺点是在反应过程中阿司匹林易酯化水解，所以导致产率不高，而且反应过程长，消耗溶剂大，反应不易控制。所以我们要寻找一条价格低廉、温度易控制、反应时间短且稳定的优质高产环保路线。2.1以阿司匹林为原料直接合成贝诺酯用阿司匹林和对乙酰氨基苯酚为原料酯化直接生成贝诺酯，而其中运用了二环已基碳二亚胺、苯磺酰氯等作为缩合剂，加入一定量的吡啶作为催化剂，隔夜搅拌，搅拌完全，除去沉淀物，用乙醇提纯，得到的就是贝诺酯。该方法的理论产量可以达到68%。实验原理:特点：本实验反应时间过长，使用原料价格较贵等缺点。但是反应步骤少，操作简单。2.2以阿司匹林酰氯法两步法生成贝诺酯两步法即为两个步骤，第一步是对阿司匹林进行酰氯化，然后在与对氨基苯酚生成酯化作用生成贝诺酯。但是因为反应中酰氯不能立刻发生酯化作用所以生产过程中易发生水解作用，而吡啶作为催化剂因为具有强烈的刺激性所以可以增加酰化活性，但是本实验采用的一切操作均是无水操作，所以很大程度的降低了酰化活性，所以收率仅为40%，张明玉等[8]采用丙酮作为溶剂，但是反应过程中的水解问题仍然存在所以收率也仅仅提高了10%左右。实验原理：特点：本实验因为阿司匹林酰氯不能立即酰化所以反应过程中会发生水解作用，因此收率较低，虽然实验中也可以采取丙酮作为溶剂，但是收率也是仅仅提高了10%作用，不能从根本少上解决反应中水解的问题。2.3乙酰水杨酸酐两步法ErikMiller[9]是不制备酰氯，改制成酸酐，用苯和吡啶的混合物中加入浓盐酸，然后是乙酰水杨酸成酐，第二步则是与对乙酰氨基苯酚反应，直接酯化生成贝诺酯。实验原理：特点:因为避免了酰氯的制备改为制备酸酐，所以实验过程中需要大量的浓盐酸，这就造成了大量浓盐酸的浪费，并且实验的后处理和提取酸酐的过程也比较麻烦。2.4以阿司匹林酰氯为原料本实验的方法是利用了阿司匹林酰氯和对乙酰氨基苯酚直接生成了贝诺酯。在实验中，以阿司匹林为原料，我们在吡啶溶液中利用叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基苯酚的酯化生成贝诺酯[10],收率可观。AndrewRobertson[11]是在对乙酰氨基苯酚汇和阿司匹林酰氯中加入氢氧化钠溶液，经过回流反应直接生成贝诺酯。实验原理:特点：加入叔胺的实验中虽然收率可观，但是叔胺作为一种昂贵的试剂，并不适用于大量生产部贝诺酯；而在实验中加入氢氧化钠溶液虽然实验步骤简单，只需一步就可以得到贝诺酯且原料价格低廉，但是因为没有从根本上解决酰氯的水解问题，所以产率仍然不高。2.5以含水杨酸的酯为原料CasoliveBenguerel[12]等在实验中利用乙酰氯为酰化剂，丙酮和三乙胺为溶液，此实验只需要一步就可以从水杨酸和对乙酰氨基苯的酰化作用下得到贝诺酯。实验原理：特点：此实验反应步骤简单，收率可观，但是生成后马上反应，所以反应过程不稳定。2.6阿司匹林与氯化亚砜反应我们第一步是制备乙酰水杨酸酰氯，用阿司匹林和氯化亚砜反应；第二步是加入对乙酰氨基苯酚直接生成贝诺酯。实验原理：特点:此方法是生产贝诺酯使用的最多的一个方法，因为原料价格廉价，反应过程稳定易控制，所以成为使用最多的合成路线。以阿司匹林和氯化亚砜为原料生成阿司匹林酰氯，然后再与对乙酰氨基苯酚作用直接生成贝诺酯，但是分子中存在不稳定的酯键，同样也是因为水解作用，所以虽然生产路线简单，但是收率仍然不是很高2.7课题设计思路本题是贝诺酯的合成工艺路线比较，以上的五条合成路线，分别是原料的选取不同，由阿司匹林、阿司匹林酰氯和含水杨酸的酯，通过酯化或者酰化的作用下生成贝诺酯。但是因为每条路线都有一定的优缺点，最常见的问题是因为水解问题导致的产率低下，或者因为溶剂的选取有一定的副反应导致后处理麻烦或者提取困难等。在本次实验中我们选取的是阿司匹林和氯化亚砜反应，吡啶作为催化剂，生成的乙酰水杨酰氯再与对乙酰氨基苯酚和扑热息痛反应，该方法产率较低，易发生水解作用，而且氯化亚砜作为有毒气液体，刺激性气味比较强，我们在原始的工艺上进行单因素实验设计进行优化，保证低耗、绿色环保。我们的实验理念是“优质、环保、低耗、高产”研究贝诺酯合成工艺，希望在研究合成工艺过程中达到提高产率，减少污染，高能低耗的要求。第三章实验部分3.1实验试剂与仪器3.1.1研究目标运用了阿司匹林、氯化亚砜、扑热息痛为原料，丙酮为溶剂，在吡啶的催化下通过酯化反应生成贝诺酯，利用阿司匹林、氯化亚砜、扑热息痛的摩尔比和反应时间等几个因素，设计单因素实验方案，从中寻找最佳的实验方案，并利用最佳的合成条件提高产率。3.1.2实验主要仪器（见表3-1）表3-1实验主要试剂一览表药品名称用量规格生产厂家乙酰水杨酸10g药用氯化亚砜4.4ml分析纯成都强盛功能化学股份有限公司丙酮6ml化学纯扑热息痛7.6g化学纯吡啶两滴分析纯成都科龙化工试剂厂水45ml蒸馏水无水乙醇适量分析纯江苏强盛功能化学股份有限公司氢氧化钠适量化学纯江苏永丰化学试剂有限公司3.1.3实验仪器实验过程中需要用到的仪器有玻璃棒、量筒若干个、烧杯若干个、四口烧瓶2个、铁架台2个、搅拌棒、恒压滴液漏斗、三角漏斗、滤纸若干、球形冷凝管1个、药匙2个、玻璃毛细管若干、布氏漏斗1个、称量纸若干、玻璃皿2个、电热套1个、橡胶管1个、电子调温电热套、、电子天平1台、可调式封闭电炉、精密鼓风干燥箱、旋转蒸发器、循环水式真空泵、智能数显多功能油水浴锅（见表3-2）表3-2主要试剂一览表名称型号规格生产产家电子天平WT5002K0.01g常州市衡正电子仪器有限公司可调式封闭电炉DL-10-220℃北京市永光明医疗仪器厂精密鼓风干燥箱BAO-250A0-300℃施都凯仪器设备（上海）有限公司循环水式真空泵SHZ-D(Ⅲ)220v常州英峪予华仪器有限公司旋转蒸发器R201D220v常州英峪予华仪器有限公司电子恒温电热套HDM-250B220v金坛市荣华仪器制造有限公司熔点仪RD-10-250℃天津市国铭医药设备有限公司智能数显多功能油水浴锅HH-wo0-300℃巩义市予华仪器有限责任公司玻璃毛细管无0.9-1.1mm上海欣鹏玻璃仪器有限公司3.2实验原理本实验是利用了阿司匹林和对乙酰氨基苯酚经过拼合原理得到贝诺酯。阿司匹林和氯化亚砜经过吡啶的催化作用下得到乙酰水杨酰氯，然后加入对乙酰氨基苯酚，丙酮作为溶剂，反应生成贝诺酯。3.2.1阿司匹林的制备一、实验目的：（1）熟悉酚羟基酰基化的实验原理，掌握乙酰水杨酸的制备方法。（2）掌握好普通回流装置的搭建和重结晶法提纯。二、实验原理：阿司匹林又名乙酰水杨酸，白色晶体，熔点135℃。阿司匹林是通过酯化反应进行，以水杨酸和乙酸酐为原料，通过酰化反应，生成了乙酰水杨酸。而在实验中加入一定比例柠檬酸作为催化剂。柠檬酸的作用是为了加速实验的进行，从而使酯化反应比较容易完成，反应如下:上图乙酰水杨酸反应方程式[13]实验药品和仪器仪器：三口烧瓶、球形冷凝管、减压过滤装置、电热套、表面皿、烧杯药品：水杨酸、乙酸酐、柠檬酸、冰水、乙醇实验步骤1.在100ml的圆底烧瓶中加入称量好的9g水杨酸、14.2ml乙酸酐和4.8g柠檬酸。搭建回流装置，通水后，放在电热套上加热，控制温度在70-75度之间，反应时间50分钟。2.反应结束后，拆下冷凝装置，将反应液倒在100ml的冷水中，放在冰水中用玻璃棒搅拌，直至晶体完全析出，然后利用减压蒸馏装置，抽出晶体。将滤饼移至表面皿，烘干，称取质量。3.将粗品阿司匹林放入烧杯中，加入适当的乙醇加热，加热过程中用玻璃棒搅拌至全部溶解，再加入适当的冷水搅拌，析出大量晶体。再用减压蒸馏装置减压过滤，用少量冷水洗涤压紧抽干。4.将晶体移至表面皿，烘干称量，计算产率。5.用毛细管放入少量晶体，放入熔点仪中测量熔点，如果产品熔点符合质量标准。实验注意事项1.乙酸酐有强烈的刺激性与毒性，称量产品时注意不要接触到皮肤，加入物料应尽快安装回流装置。2.加热时防止温度过高过过低，过低则反应不完全；过高则易发生副反应。3.2.2乙酰水杨酸酰的制备在装有搅拌器，温度计的150ml四口烧瓶中（上端连球形冷凝管通入到NaOH吸收液）中加入阿司匹林（10g，0.10mol），在恒压分液漏斗中加入量取好的氯化亚砜（4.4ml，0.144mol）及吡啶2滴，在冰水浴中搅拌10分钟；氯化亚砜滴加完毕撤冰水浴改加热装置。用电热套加热，维持温度在70-75度，反应大约两个小时，至气体无放出，稍微冷却后，得到黄色透明乙酰水杨酰氯。3.2.3贝诺酯的合成在装有搅拌器、温度计的四口烧瓶中加入称取好的对乙酰氨基苯酚（7.6g，0.047mol）蒸馏水在冰水浴下开始搅拌，量取丙酮溶液6ml，待扑热息痛溶解后，用恒压分液漏斗缓慢滴加乙酰水杨酰氯的丙酮溶液，加入氢氧化钠溶液调节PH值至12，，滴加结束后撤冰水浴改加热装置开始加热，再次滴加氢氧化钠溶液调节PH值，水浴温度控制在20-25度，持续搅拌反应一个半小时，抽滤干燥烘干，用乙醇提纯，继续抽滤烘干得1.18g白色晶体贝诺酯精品。3.2.4成品的鉴别我们用熔点仪进行成品的鉴别。首先，我们用熔点仪微量法分别测原料和贝诺酯的熔点，测后发现阿司匹林熔点为135℃、扑热息痛为169-171℃，贝诺酯为174℃，这就证明了产品中不含阿司匹林和扑热息痛的原料杂质。3.3单因素实验3.3.1最优方案我们通过单因素实验，得到的最佳方案是以阿司匹林（10g，0.10mol）、二氯亚砜（4.4ml，0.144mol）、对乙酰氨基苯酚（7.6g，0.047mol）为原料，丙酮（6ml）为试剂，吡啶（2d）为催化剂，反应时间为1.5h，反应温度控制在70-75度，最终产率达到，因为没有仪器的不完全，我们只能使用电热套进行温度的控制，可是电热套并不能很好的控制温度，而且此反应会发生水解作用，所以导致在做单因素实验中会产生一定的误差。3.4结果与讨论3.4.1结果本实验采用阿司匹林、二氯亚砜、对乙酰氨基苯酚为主反应物，丙酮为试剂、在吡啶的催化下发生拼合反应，合成了解热镇痛、抗炎的贝诺酯。该方法是传统的合成方法，是使用生产最多的一条合成路线，实验过程中污染小、实验安全、收率尚可，我们通过单因素实验多次实验来确定原料比，以达到高能低耗，提高产率的目的，遵循“优质、高产、低耗、环保”的实验理念。3.4.2讨论1、在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么?答:可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化?2、扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化?答:由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应;此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。3.在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，--般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，请问这种物质时什么?怎样解决这个问题?答:白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查你体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。4.在纯化酰氯时，怎样将氯化亚砜蒸出来呢?答:制备时控制在55度，1.5小时，得到无色透明液体，但旋蒸是65度，15min，便呈现黄色液体，影响最后贝诺酯的颜色.这是由于氯化亚砜的原因造成的么?5.催化剂对制备酰氯的影响？答:在制备乙酰水杨酰氯时，加入DMF后，可明显降低酰氯的反应温度，当DMF摩尔分数为阿司匹林的5%时催化效果达到最佳。6.溶剂对贝诺酯收率的影响？答:在合成贝诺酯时，使用不同的溶剂对贝诺酯合成的收率影响都不同，无论是水溶液还是丙酮，丙酮--水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺点，或是收率低或是时间长，而在苯-水及甲苯-水反应介质中。贝诺酯的收率均较高，时间短，且差别不大，考虑到苯的毒性较大，故选用甲苯一水作反应介质。7.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量的吡啶?吡啶量若加多了会发生什么后果?答:吡啶仪起催化作用，降低反应的活化能，加速反应的进行。用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。8.苯乐来的合成中为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠再与乙酰水杨酰氯进行酯化?答:扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应;此外，酚钠成酯，还可避免生成氯