《药理学》 第二章 药代动力学

研究药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、转化(biotransformation)、排泄(excretion)等体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律第二章药代动力学

‹#›‹‹‹#›‹‹掌握药物在体内跨膜转运的规律和影响因素，首过消除、血浆蛋白结合、肝药酶及肾脏排泄的意义和影响因素，一级动力学的特点和基本参数的概念，连续给药时的血药稳态浓度熟悉零级消除动力学的特点‹#›‹‹

第一节药物的转运

一药物转运的概念二药物跨膜转运的类型1主动转运（activetrasport)2被动转运(passivetransport)

①简单扩散(simplediffusion)

②膜孔滤过(filtration)

③易化扩散（facilitateddifussion)

‹#›‹‹

图2－1药物通过细胞膜的方式‹#›‹‹需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运‹#›‹‹需要载体饱和性竞争性易化扩散顺浓度差转运不消耗能量‹#›‹‹不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散顺浓度差转运不消耗能量‹#›‹‹影响被动转运的因素脂溶性大易通过分子量小易通过解离度极性高、解离度大、脂溶性小不易通过细胞膜离子障iontrapping‹#›‹‹

离子障（iontrapping）离子型药物被限制在膜的一侧，不可自由穿透，称为离子障

[非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]‹#›‹‹离子障‹#›‹‹转运规律的应用举例弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收弱碱性药在胃内离子型多，主要在小肠吸收酸性或碱性强药物、季铵盐在胃肠难吸收

‹#›‹‹体液pH对药物简单扩散的影响体液pH 弱酸性药弱碱性药 酸性非离子型多非离子型少脂溶性高脂溶性低扩散易 扩散难碱性非离子型少非离子型多脂溶性低脂溶性高扩散难 扩散易‹#›‹‹第二节药物的体内过程吸收分布生物转化排泄‹#›‹‹吸收定义：药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程意义：药物作用的快慢与其吸收速度相关‹#›‹‹影响吸收的因素1.理化性质脂溶性、分子量2.给药途径3.其他

药物方面剂型机体方面po与胃排空速度、蠕动快慢有关注射时与注射部位血管多少有关‹#›‹‹不同给药途径的吸收速度排序：(静脉、)吸入、舌下或直肠、肌注、皮下、口服、皮肤口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道，有“首关消除”Firstpasselimination：经胃肠吸收的药物，经门静脉进入肝脏，有些药物首次通过肝脏就发生转化，进入体循环的药量减少。‹#›‹‹分布定义：药物通过血液循环向全身各部输送的过程影响因素：血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的pH、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）‹#›‹‹血浆蛋白结合DD+PDP临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收.在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除.

‹#›‹‹两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：保泰松+双香豆素→出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒‹#›‹‹局部器官血流量与再分布以肝、肾、脑，心血流量多IV硫贲妥钠：（再分布）先到血量多的脑，迅速麻醉（起效快）;后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）‹#›‹‹药物与组织的亲和力碘→

甲状腺钙→

骨骼氯喹→

肝庆大→

角质蛋白(皮肤、毛发、指甲)‹#›‹‹体液pH与药物pKa胞内pH7,胞外pH7.4

弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑→血，再肾排出‹#›‹‹

特殊屏障

血脑屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的药物胎盘屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)‹#›‹‹生物转化biotransformation

药物代谢metabolism药物在体内发生的化学结构上的变化部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾转化的结果1.失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一‹#›‹‹2.活化前体激活无活性的前体物质转化为有活性的物质如左旋多巴多巴胺代谢激活母体和转化物均有活性

转化不是解毒生物转化的方式I相反应：氧化、还原、水解-使多数药物灭活II相反应：结合-形成水溶性代谢物‹#›‹‹生物转化的主要酶系统1.专一性酶MAOAchE2.非专一性酶肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统‹#›‹‹肝药酶的特点1.专一性差2.个体差异大3.酶活性有限单位时间内代谢底物量少4.易受到药物的诱导或抑制某些药物加强细胞色素P450酶系统酶诱导剂：苯巴比妥

某些药物抑制细胞色素P450酶系统酶抑制剂：西咪替丁、乙醇等‹#›‹‹排泄

药物以原形或代谢产物通过排泄器官排出体外的过程。排泄消血药浓度↓生物转化除分布‹#›‹‹肾脏是药物的主要排泄器官也可通过胆汁,唾液,汗液，粪便和肺部排泄‹#›‹‹药物经肾小球滤过后部分在肾小管

重吸收，尿液的pH可影响重吸收‹#›‹‹

有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（丙磺舒+青霉素）肝肠循环药物在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排入小肠，再被肠道细菌水解经门脉重吸收入血液循环

‹#›‹‹LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct‹#›‹‹第三节房室模型CompartmentModel‹#›‹‹一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分‹#›‹‹1112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk‹#›‹‹

二室模型计算公式：C=Aeat+BebtC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B

相外延至纵轴的截距A

实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距斜率=-/2.303斜率=-/2.303A+B‹#›‹‹第四节药物消除动力学EliminationKinetics‹#›‹‹

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=

-

kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)‹#›‹‹时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度‹#›‹‹一级消除动力学（线性动力学)一级消除动力学的特点单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消除的药量不恒定，为等比消除，消除速率不变t1/2恒定：

t1/2=0.693KdC/dt=-kC‹#›‹‹纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线大多数药物属此类消除‹#›‹‹零级消除动力学药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）消除零级消除动力学特点单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药浓度无关，为定量转运；以最大消除量消除‹#›‹‹t1/2不恒定，随给药量而改变消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线发生于体内药量相对过高时零级消除动力学消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属此类t1/2=0.5CK‹#›‹‹消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h‹#›‹‹

第五节体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration‹#›‹‹时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一、一次给药‹#›‹‹hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL

反映药物体内总量Areaundercurve‹#›‹‹2.梯形面积法求AUC0t1.公式法：

AUC0∞

=A/+B/‹#›‹‹二、多次给药

（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max<MTCCss-min>MEC‹#›‹‹稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关‹#›‹‹时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.59497‹#›‹‹

第六节药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

‹#›‹‹一、消除半衰期（Half-life,T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学

T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值‹#›‹‹零级消除动力学

T1/2=

0.5C0/kT1/2与C0成正比，即给药剂量越大，T1/2越长‹#›‹‹二、清除率(Clearance)单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能。 单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL=D/AUC‹#›‹‹三、表观分布容积（Vd）

（apparentvolumeofdistribution）药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（A）按血药浓度（C）推算，理论上应占有的体液容积

Vd不是药物在体内的实际分布容积

A(体内药物总量)

C0(血药浓度)Vd=‹#›‹‹Vd=A/C0它的大小受药物与血浆蛋白或组织蛋白的亲和力的影响Vd越大，说明药物与组织蛋白的亲和力越高Vd越小，说明药物与血浆蛋白的亲和力越高

‹#›‹‹意义：

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织进行血药浓度与药量的换算‹#›‹‹

相对生物利用度：不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

药物进入全身血循环的相对量和速度(1)吸收相对量：

绝对生物利用度：

(2)吸收速度：TmaxF=100%AUC血管外AUC静注‹#›‹‹三个药厂生产的地高辛‹#›‹‹

第七节