《药理学》 第三十八章 抗菌药物概论

第三十八章

抗菌药物概论‹#›‹‹(1)定义：应用药物对病原体（病原微生物、寄生虫及癌细胞）所致疾病进行预防或治疗。

一、基本概念1.化学治疗(chemotherapy,化疗)抗微生物药(antimiczobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiticdrug)抗肿瘤药(anticancerdrug)化疗药物抗菌药抗真菌药抗病毒药‹#›‹‹(2)评价指标

化疗指数

(chemotherapeuticindex,CI)

LD50/ED50

或LD5/ED95临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓‹#›‹‹2、抗菌药(antibacterialdrugs)(1)定义：能抑制或杀灭细菌，用于防治细菌性感染的药物。包括：人工合成抗菌药抗生素抗生素（antibiotics）：是微生物如细菌、真菌、放线菌等在生活过程中产生的对病原体或肿瘤细胞具有抑制或杀灭作用的物质。包括天然和人工半合成抗生素。‹#›‹‹(2)

评价指标

a.抗菌谱

(antibacterialspectrum)：抑制或杀灭病原微生物的范围。有窄谱抗菌药与广谱抗菌药b.抗菌活性

(antibacterialactivity)：药物抑制或杀灭细菌的能力。有体内、体外两种实验方法。

体外抗菌活性表达方式：最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）‹#›‹‹MBC：指能够杀灭培养基内99.9%细菌的最低药物浓度。MIC：指在18~24小时内能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。常以MIC90来评价。高敏：MIC90

＜1mg/L

中敏：MIC90介于1mg/L~4mg/L

低敏：MIC90介于4mg/L~32mg/L

耐药：MIC90

＞32mg/L‹#›‹‹抑菌药（bacteriostatic）：指最小抑菌浓度远小于最小杀菌浓度，在临床使用剂量下对细菌的生长繁殖具有抑制作用但无杀灭作用的药。如大环内酯类、四环素类、磺胺类杀菌药（bactericide）：指最小抑菌浓度和最小杀菌浓度接近，在临床使用剂量下对细菌的生长繁殖不仅具有抑制作用，而且具有杀灭作用的药。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类

浓度依赖性杀菌药

时间依赖性杀菌药抗菌后效应（post-antibioticeffect，PAE）：指停用抗菌药后仍存在的抑菌或杀菌效应。以细菌在撤去抗菌药后恢复到对数生长期所需时间来衡量。氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类有较明显的PAE。‹#›‹‹二、抗菌作用机制1.抑制细胞壁的合成青霉素及头孢菌素、磷霉素及环丝氨酸、万古霉素及杆菌肽2.影响胞浆膜通透性

多黏菌素及多烯类抗真菌药3．影响胞浆内生命物质的合成

——影响叶酸代谢：磺胺类

——抑制核酸合成：利福平

——抑制蛋白质合成：大环内酯及氨基苷类、四环素类、氯霉素‹#›‹‹——抑制细菌细胞壁合成——N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸五肽复合物直链十肽

粘肽

交叉联结

细胞壁磷霉素、环丝氨酸万古霉素

杆菌肽

-内酰胺类

‹#›‹‹——影响胞浆膜通透性——多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→与G-

菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成‹#›‹‹

谷氨酸食物

+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位

(PABA)

核酸合成——

影响叶酸代谢——↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶‹#›‹‹喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——

抑制核酸合成——‹#›‹‹——抑制细菌蛋白质合成——氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S

核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类‹#›‹‹三、细菌耐药性耐药性（抗药性）：系细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失。分固有耐药性和获得耐药性两类。获得耐药性有更重要的临床意义。获得耐药性最为常见的是平行地从另一种耐药菌转移而来。方式有三种：

转化：通过DNA的释出，耐药基因被敏感菌获取，再组合而变成耐药菌称为转化。

转导：通过噬菌体将耐药基因转移-转导。

接合：细菌间通过性纤毛或结合桥相互沟通，将遗传物质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受体菌。‹#›‹‹耐药机制：

1、

降低外膜通透性

2、产生灭活酶

3、改变药物靶位结构

4、药物主动外排系统活性增强

5、改变代谢途径‹#›‹‹抗菌药的耐药机制与作用机制的相互关系抗菌药通过细菌外膜进入菌体——抗菌细菌改变外膜porin蛋白，提高膜屏障作用或通过主动流出系统，把已经进入菌体的抗菌药泵出菌体外——耐药抗菌药与细菌靶蛋白结合——抗菌细菌改变靶蛋白的亲和力——耐药抗菌药对酶稳定——抗菌细菌产生新的灭火酶——耐药（1）（2）（3）‹#›‹‹病原体抗菌药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用

不良反应体内过程机体四、抗菌药物应用的基本原则‹#›‹‹1、根据致病菌和药物的特点选用抗菌药2、按患者的生理、病理、免疫等状态合理用药3、抗菌药的预防性应用4