《药理学》第49章 抗恶性肿瘤药

第49章抗恶性肿瘤药

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的常见病、多发病。近年统计全世界每年死于癌症的约有430万人，我国每年死亡癌症患者约有100万人。

1治疗方法手术切除放射疗法化学疗法化疗药物在综合治疗中占重要地位。其他疗法2一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制根据肿瘤细胞的生长、繁殖的特点分为三个细胞群：增殖细胞群非增殖细胞群无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大31.增殖细胞群是指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率（growthfraction,GF）。

细胞增殖周期细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。分以下四个时期：4（1）DNA合成前期（G1期）：指从上一次细胞分裂结束到开始合成DNA之前的这段时期。（2）DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质。（3）有丝分裂前期（G2期）：为DNA合成结束后的一段间期，此期内RAN和蛋白质继续合成。5（4）分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时期，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期（静止期）。2.非增殖细胞群G0期（静止期）：细胞不进行分裂，对药物不敏感，是肿瘤复发的根源。6抗恶性肿瘤药分二类根据：增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性1、周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药，对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物；长春碱、长春新碱、紫杉醇作用于微管蛋白的药物，主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物72、周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents,CCSA）：此类药物对增殖细胞群的各期，包括GO期的细胞都有杀伤作用，主要包括：（1）烷化剂：如氮芥、环磷酰胺（2）抗癌抗生素：如丝裂霉素、放线菌素、柔红霉素等（3）其他：如顺铂等。8910二、抗恶性肿瘤药物作用机制及其分类1、干扰核酸生物合成的药物(抗代谢药）根据其干扰核酸合成的环节不同，可进一步分为：（1）抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤等。（2）抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。（3）抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。（4）核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。（5）DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。112、破坏DNA结构和功能的药物如烷化剂、丝裂霉素C、顺铂等可与DNA交叉联结；博来霉素靠产生自由基破坏DNA结构；拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱类、鬼臼毒素类衍生物。123、嵌入DNA中干扰转录RNA的药物如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。4、影响蛋白质合成的药物

影响纺锤丝形成和功能：如长春碱类、紫杉醇干扰核蛋白体功能：三尖杉酯碱影响氨基酸供应：L-门冬酰胺酶5、影响体内激素平衡的药物如雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。13核苷酸脱氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白体）蛋白质酶微管柔红霉素、依托泊苷抑制拓扑异构酶II

抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管聚合6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变

甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺脱氨抑制蛋白质合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博来霉素损伤DNA，阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结嘌呤合成嘧啶合成14抗肿瘤药物常见不良反应骨髓抑制消化道反应脱发不育、致畸免疫抑制其他：心、肝、肾毒性等15第二节常用的抗肿瘤药一、干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药）：

甲氨蝶呤（MTX）作用机制：与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4，使嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成中断，产生细胞毒作用。16药物药理作用与临床应用不良反应甲氨蝶呤methotrexate（MTX）结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，减少四氢叶酸的生成，阻碍DNA、RNA和蛋白质的合成。主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。骨髓抑制作用突出，消化道症状等。氟尿嘧啶fluorouracil（5-FU）抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻滞DNA的合成；或掺入RNA分子中，干扰蛋白质的合成及功能。主要用于各种实体瘤，如胃肠道的癌症、乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌。胃肠道毒性，可致血性腹泻，骨髓毒性等也较明显。巯嘌呤mercaptopurine（6-MP）竞争性抑制腺苷酸和鸟苷酸的合成，阻碍核酸合成。主要用于急性淋巴细胞白血病。胃肠道毒性和骨髓抑制等。阿糖胞苷cytarabine(Ara-c)抑制DNA多聚酶，影响DNA合成，或掺入DNA分子干扰其复制。对急性粒细胞或单核细胞白血病效果较好。骨髓抑制和胃肠道毒性等。羟基脲hydroxyurea(HU)抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸抑制DNA的合成。主要用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤的治疗。能使肿瘤细胞集中于G1期，可作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。主要为骨髓抑制。17

甲氨蝶呤（MTX）

临床应用：用于急性淋巴性白血病，儿童疗效较好，若与长春新碱、强的松、巯嘌呤合用，90%可完全缓解对绒膜癌有效，与5-Fu合用可长期缓解高剂量加甲酰四氢叶酸治疗骨肉瘤

不良反应：主要为骨髓抑制和胃肠道毒性。18氟尿嘧啶（5-FU）作用机制：抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）变成脱氧胸苷酸，DNA合成障碍。此外，5-Fu的代谢物也可以伪代谢物掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性。口服吸收不完全，注射给药临床应用：乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗。非手术恶性肿瘤的姑息治疗不良反应：骨髓和胃肠道毒性19阿糖胞苷DNA多聚酶抑制剂。治疗急性粒细胞性白血病或单核细胞白血病。骨髓抑制严重。20巯嘌呤（6-MP）嘌呤核苷酸合成抑制剂。主要用于治疗急性淋巴白血病，单独使用可使25%儿童和10%成人完全缓解。本品对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎有一定疗效。主要毒性为骨髓抑制和消化道损害。21羟基脲（HU）

核苷酸还原酶抑制剂。主要治疗慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应。22二、破坏DNA结构和功能的药物

（一）烷化剂

环磷酰胺体外无烷化活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。磷酰胺氮芥性质活泼，能与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，干扰DNA功能。本品抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显，而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，因此临床应用广泛，周期非特异性药物。

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影响DNA的结构与功能药物的药理作用、临床应用和不良反应药物药理作用与临床应用不良反应氮芥chlormethine(ＨＮ２)属烷化剂，通过烷基化修饰作用，可损伤DNA、RNA、蛋白质等生物大分子。用于霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤等。骨髓抑制、胃肠道毒性、头痛、眩晕等。环磷酰胺cyclophosphamide(CTX)药理作用同上。在体内的转化为磷酰胺氮芥而起效。抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等疗效较好。骨髓抑制、胃肠道毒性、膀胱炎等。塞替派thiotepa(TSPA)药理作用同上。抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和黑色素瘤等。主要为骨髓抑制。白消安busulfan药理作用同上。对粒细胞的生成有较高的选择性抑制作用。主要用于慢性粒细胞白血病的治疗。骨髓抑制、胃肠道毒性、闭经、睾丸萎缩等。卡莫司汀carmustine(BCNU)药理作用同上。脂溶性高，可通过血脑屏障，用于原发或转移的颅内肿瘤。骨髓抑制、胃肠道毒性、肺毒性等。24顺铂

cisplatin(DDP)与DNA链上的碱基形成交叉联结。抗瘤谱广。对非精原细胞性睾丸肿瘤效果最好，头颈鳞癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴瘤、肺癌等也有较好疗效。骨髓抑制、胃肠道毒性、耳毒性、周围神经炎等。卡铂carboplatin(CBP)药理作用同顺铂。用于小细胞肺癌、头颈鳞癌、卵巢癌、睾丸肿瘤等。毒性低于顺铂，主要为骨髓抑制。博来霉素bleomycin(BLM)在体内代谢产生的氧自由基引起DNA链断裂，对G２期细胞杀伤作用最强。主要用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的治疗。肺毒性反应较常见且严重，较少出现骨髓抑制。丝裂霉素CmitomycinC(MMC)具有烷化作用，使DNA双链交叉联结，也能使部分DNA链断裂。用于肺癌、胃癌、宫颈癌、慢性粒细胞性白血病等。骨髓抑制明显而持久，其次为胃肠道反应。喜树碱camptothecin(CPT)抑制DNA拓扑异构酶I，阻碍DNA复制和损伤修复等。对S期作用强于G1和G2期。用于胃癌、绒毛膜上皮癌、肠癌、肝癌、急性及慢性粒细胞性白血病等。泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。25【临床应用】用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病较好，亦用于妊娠绒毛膜上皮瘤、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。不良反应主要为骨髓抑制；消化道反应；化学性膀胱炎，由代谢产物丙烯醛对膀胱刺激引起，可用美司钠预防。26（二）抗生素类博来霉素（平阳霉素，争光霉素）BLM：损伤DNA，抑制DNA、RNA及蛋白质合成。本品为周期非特异性药物，对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌和恶性淋巴瘤有较好疗效。不良反应为过敏性休克样反应。肺毒性较大，严重者会引起肺间质纤维化。27丝裂霉素（MMC）

抑制DNA合成，还可引起DNA单链断裂和染色体断裂。本品对细菌有抗菌作用，对革兰氏阳性菌的作用比对革兰氏阴性菌的作用强；对肿瘤有广谱的抗瘤作用，是一种细胞周期非特异性的药物。主要用于治疗各种实体瘤，与氟尿嘧啶、多柔比星联合应用能有效地缓解胃腺癌和肺癌等；与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶性淋巴瘤疗效；与BLM、长春新碱合用治疗子宫颈癌。主要毒性为持久的骨髓抑制及胃肠道反应。28（三）金属化合物顺铂

抗癌谱较广。对膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌和胃癌有一定疗效。为联合化疗常用药物不良反应为消化道反应29（四）喜树碱类喜树碱抑制DNA拓朴异构酶I，产生DNA断裂，使肿瘤细胞死亡。主要作用于S期。与其他常用抗癌药无交叉耐药性。临床用于消化道肿瘤近期疗效好，但缓解期短。主要用于胃癌、肠癌、直肠癌、肝癌、头颈部癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌以及急、慢性粒细胞白血病的治疗。不良反应主要为泌尿系统反应。30三、嵌入DNA干扰核酸合成的药物

放线菌素DactinomycinD（更生霉素）嵌入到DNA的鸟苷和胞苷的碱基对之间，阻断了RNA多聚酶对DNA的转录，亦可引起DNA单链断裂。对霍奇金病、绒膜癌、横纹肌肉瘤和肾母细胞瘤有较好疗效。31柔红霉素、多柔比星蒽环类化合物。嵌入到DNA的双链中形成稳定复合物，影响DNA的功能，阻止DNA复制和RNA的转录。主要用于治疗急性白血病。多柔比星还可用于实体瘤。对心脏毒性较弱。32四、干扰蛋白质合成的药物长春碱（VLB）和长春新碱（VCR）与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期。主要用于急性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤。长春新碱用于儿童急性淋巴细胞性白血病效果好。33紫杉醇选择性促进微管蛋白的聚合并抑制其解聚，影响纺锤体的的功能，抑制瘤细胞的有丝分裂。用于治疗卵巢癌和乳腺癌，对食道癌和肺癌也有一定的疗效。34三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱抑制真核细胞蛋白质合成的开始阶段，使多聚核糖体分解，释放出新生肽链，抑制有丝分裂。用于各型白血病的治疗。35门冬酰胺酶催化门冬酰胺分解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，从而干扰其蛋白质，抑制细胞生长。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病的治疗36五、影响激素功能的抗癌药物雄激素：晚期乳癌。肾上腺皮质激素：急性淋巴性白血病、恶心淋巴瘤。雌激素：前列腺癌，也适用于绝经期乳癌。他莫昔芬：雌激素受体的部分激动剂，用于乳腺癌的治疗。37第四节抗肿瘤药物应用原则1、根据细胞增殖动力学规律（1）用打击不同时相的几药合用，在多个环节上杀灭瘤细胞。（2）交替应用周期非特异性和周期特异性药物382、根据抗肿瘤药物的作用机制不同作用机制的抗肿瘤药合用，往往能增强疗效。例如：烷化剂环磷酰胺与阻止DNA修复的甲氨蝶呤合用，常可产生协同作用。393、