中性粒细胞缺乏伴发热的处理课件

中性粒细胞缺乏伴发热的处理中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害肿瘤病人感染风险分级中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容发热：单次口温≥38.3℃或≥38℃超过1小时中性粒细胞缺乏：＜500/mcL或＜1,000/mcL并预计在48小时下降至≤500/mcL中性粒细胞缺乏伴发热的定义

亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(2005)NCCN癌症相关感染防治指南粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者李佩文,等.2005;5(11):40-42.HuangXJ,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents26S(2005)S128-S132.对415例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数<0.5×109/L组感染率显著高于中性粒细胞数≥1.0×109/L组感染率=感染例次数/病人例次数16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.0～0.5～0～中性粒细胞数(×109/L)感染率(%)组间比较,P<0.05中性粒细胞缺乏伴感染的特点病程进展迅速可突然发生脓毒血症(Sepsis)早期感染很难通过临床表现与一般病人区别因其粒细胞计数减少，严重感染的发病率高可在获得明显微生物学感染证据前死亡2002GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者LinMY,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008;52(9):3188-94.中性粒细胞数（×109/L）OR值(95%CI)P值<0.1(与>0.5相比)6.00(3.09-11.67)<0.010.1-0.5(与>0.5相比)9.89(4.24-23.1)<0.01回顾调查2001~2006年美国1523例菌血症患者，对其进行二变量协方差分析。结果显示：与中性粒细胞数>0.5×109/L的患者相比，中性粒细胞数≤0.5×109/L患者的死亡率显著增加1523例菌血症患者死亡率的二变量协方差分析不充分的初始经验性抗菌治疗正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗病死率(%)01020304050607080菌血症1社区获得性菌血症2金葡菌菌血症3呼吸机相关肺炎4p<0.001p<0.05p=0.02p=0.02不充分初始治疗增加死亡率研究显示，不充分治疗是病死率高的重要独立危险因素1-4不充分初始治疗分离到的病原菌对所使用的药物不敏感5IbrahimEHetal,Chest2000;118:146-155.VallesJetal,Chest2003;123:1615-1624.KhatibRetal,EurJClinMicrobiolInfectDis2006;25:181-185.TeixeiraPJZetal,JHospInfect2007;65:361-367.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害肿瘤病人感染风险度分级中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容肿瘤患者感染风险

低危大多数实体瘤的标准化疗方案预计中性粒细胞减少小于7天 中危自体HSCT

淋巴瘤多发性骨髓瘤

CLL

嘌呤类似物治疗（如，氟达拉宾，2-CdA）预计中性粒细胞减少7-10天 肿瘤患者感染的易患因素

中性粒细胞减少肿瘤相关性免疫缺陷粘膜屏障破坏脾切除和功能性无脾糖皮质激素和其它淋巴毒性药物的使用造血干细胞移植中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害肿瘤病人感染风险分级中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价特殊的病史和体检：血管穿刺及置管皮肤肺和鼻窦消化道（口腔，咽，食管，小肠，直肠）会阴/肛周补充病史信息：主要合并疾病 最后一次化疗的时间以前有记录的感染史 最近抗生素治疗/预防医学史 HIV状态血培养×2次（每次2瓶，每瓶至少10ml）尿培养（有症状时）特殊部位培养：腹泻（难辨梭状芽胞菌，肠道病原菌检测）皮肤（穿刺/活检皮肤病变或伤口）血管穿刺处皮肤（有炎症时，常规/真菌/分枝杆菌）病毒培养：粘膜或皮肤疮疹/溃疡病变鼻咽部呼吸道病毒（有症状，特别是季节性爆发期间）中性粒细胞缺乏伴发热的病原学检查经验性治疗选择应基于：感染风险评估潜在的感染病原菌感染部位当地抗生素敏感性方式有无器官功能不全/药物过敏既往的抗生素治疗史中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗高危（以下任一因子）：住院期间发热明显的医学合并症或临床不稳定预计严重粒细胞减少延长：≤100/mcL及≥7天肝功不全（转氨酶＞正常值5倍）肾功不全（肌酐清除率＜30mL/分）未控制/进展性肿瘤临床表现为肺炎或其它复杂感染使用阿仑单抗

3-4级粘膜炎

MASCC风险指数小于21感染风险评估住院静脉治疗特征

分值疾病负荷 无或轻微症状 5

中度症状 3

无低血压 5

无COPD 4

实体瘤或血液肿瘤既往无真菌感染 4

无脱水 3

门诊病人 3

年龄＜60岁 2MASCC风险计分模型KlasterskyJ,etal.JClinOncol2000;18(16):3038-51.粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌早期——细菌为主常见G+菌——凝固酶阴性葡萄球菌﹑金黄色葡萄球菌﹑草绿色链球菌和肠球菌常见G-菌——大肠杆菌类（如埃希氏大肠杆菌﹑克雷伯菌属、肠杆菌属）和铜绿假单胞菌。常见病毒——单纯疱疹病毒（HSV）﹑呼吸道合胞病毒（RSV）﹑副流感病毒和流感病毒A和B。后期——念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。静脉单药治疗（选择其一）：

亚胺培南/西司他丁（1级）美罗培南（1级）哌拉西林/他唑巴坦（1级）头孢吡肟（1级）头孢他啶（2B级）

NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗ImipenemmonotherapyforfeverandneutropeniaincancerpatientsFreifeldAG,WalshT,MarshallD,etal.JClinOncol.1995Jan;13(1):165-76.ARandomized,Open-Label,MulticenterComparativeStudyoftheEfficacyandSafetyofPiperacillin-TazobactamandCefepimefortheEmpiricalTreatmentofFebrileNeutropenicEpisodesinPatientswithHematologicMalignancies

ClinInfectDis.2006Aug15;43(4):447-59.Epub2006Jul10.2010IDSA指南低危高危环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸口服用药静脉用药不需要万古需要万古碳青酶烯类(泰能、美平）头孢他啶马斯平特治星?氨基糖甙类

+碳青酶烯类(泰能、美平）头孢他啶马斯平特治星?万古霉素+氨基糖甙类

+碳青酶烯类(泰能、美平）头孢他啶马斯平特治星?抗细菌药

在中性粒细胞减少性发热的随机试验中，最近的荟萃分析显示头孢吡肟增加死亡率。Yahav

D,etal.LanctInfectDis2007;7(5):338-348

哌拉西林/他唑巴坦可干扰半乳甘露聚糖检测。抗细菌药特殊部位评价特殊部位评价特殊部位评价经验性治疗后随访

特定部位检查实验室检测和培养： 复查血培养，记录细菌血症﹑真菌血症清除情况评价治疗反应和药物毒性： 发热趋势 感染的症状和体征评价药物毒性包括重要器官毒性（LFT和肾功能检测，至少每周2次）3-5天内评价对经验治疗的反应有反应发热趋势下降感染的症状和体征稳定或改善病人血流动力学稳定不改变初期经验治疗方案如果初期治疗中已用万古霉素，继续治疗疗程初期抗生素至少用至中性粒细胞计数≥500/mcL并继续增加时感染部位及病原菌 治疗持续时间皮肤/软组织 7-14天血源感染（无并发症） 革兰氏阴性菌 10-14天 革兰氏阳性菌 7-14天 金葡菌 第一次血培养阴性后≥2周 酵母菌 第一次血培养阴性后≥2周

感染治疗持续时间建议注：对具体病人而言可能需要修改。

感染治疗持续时间建议（续）感染部位及病原菌 治疗持续时间鼻窦炎 14-21天细菌性肺炎 10-21天真菌 念珠菌 血培养第一次阴性后最少2周 霉菌（如曲霉菌） 最少12周注：下列情况考虑拔除导管——念珠菌，金葡菌，铜绿假单胞菌，棒状杆菌，不动杆菌和黄杆菌属3-5天内评价对经验治疗的反应无反应持续或间歇性发热感染的症状和体征无改善血流动力学不稳定血培养持续阳性稳定继续目前的抗生素治疗：不必要单纯以中性粒细胞减少性发热为基础来调整抗生素不稳定广谱覆盖包括厌氧菌﹑耐药G-杆菌和耐药G+菌考虑加G-CSF或GM-CSF（2B级）确保覆盖念珠菌咨询感染科专家

经验性抗生素治疗≥4天仍发热者，考虑具有抗霉菌活性的抗真菌治疗。对威胁生命的难治性细菌或真菌感染，考虑粒细胞输注（2B级）治疗持续时间依赖于临床过程﹑中性粒细胞恢复情况﹑药物毒性及感染科专家的意见3-5天内评价对经验治疗的反应抗真菌药抗真菌药抗真菌药治疗有反应的病人不明原因发热的处理中性粒细胞≥500/mcL中性粒细胞＜500/mcL停止治疗继续目前方案直至中性粒细胞恢复 或改为口服抗生素直至中性粒细胞恢复（环丙沙星500mgQ8h＋阿莫西林/克拉维酸钾500mgQ8h） 或如果病人保持稳定，考虑7-14天后停止抗生素（2B级）正确使用万古霉素和其它抗G+药物万古霉素不应在发热和中性粒细胞减少的初期治疗中常规使用。除非有以下相关性严重感染：明显的、严重的导管相关性感染最终鉴定及敏感性检测之前，血培养为G+菌已知为耐青霉素/头孢菌素肺炎球菌或耐MRSA定植低血压或败血症休克而没有鉴别出病原菌软组织感染高危感染草绿色链球菌，菌血症（2B级）严重粘膜炎和接受喹诺酮或TMP-SMX预防如果未鉴别出耐药Gram阳性感染（如MRSA），且无临床适应症，应在2-3天停用万古霉素。利奈唑胺﹑奎奴普丁/达福普汀和达托霉素指定用于有记录的耐万古霉素病原菌（如VRE）感染或不适合万古霉素的病人。利奈唑胺考虑用于呼吸机相关性MRSA肺炎。正确使用万古霉素和其它抗G+药物辅助治疗以下措施可能有用：

G-CSF/GM-CSF（2B级）在以下临床情况可以考虑： 肺炎 侵袭性真菌感染 进展性感染（任何类型）粒细胞输注（2B级） 侵袭性真菌感染

G-