化学制药技术

三、化学制药技术简介3.1

化学制药技术研究的对象3.2

化学药物生产工艺3.3

药物工艺路线的评价与选择技术3.4

单元反映的次序安排3.5

最佳反应条件选择技术3.6

催化技术3.1化学制药技术研究对象化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产最优化的一门科学。

3.2化学药物生产工艺化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、中试放大研究两个阶段。第一阶段是实验室工艺研究（习称小试工艺研究或小试），包括：考查工艺技术条件、设备与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、“三废”防治、综合利用，以及对原辅材料消耗和成本等初步估算。在实验室工艺研究中，要求初步了解各步化学反应规律并不断对所获得的数据进行分析、优化、整理，最后写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。

第二阶段为中试放大研究（习称中试放大或中试），是确定药物生产技术的最后一个环节，既把实验室研究中所确定的工艺路线和工艺条件，进行工业化生产的考察、优化，为生产车间的设计、施工安装、“三废”处理和中间体监控，制订各步产物的质量要求和工艺操作规程等提供数据和资料，并在车间试生产若干批号后，制定出生产工艺规程。3.3药物工艺路线的评价与选择技术从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。

药物合成步骤、操作方法、收率。最佳合成路线：是合成步骤少，操作简便，设备要求低，总收率较高。一般来说，药物或有机化合物的合成方式主要有两种，即直线型合成和汇聚型合成。若将A、B、C、D、E和F连结成化合物ABCDEF，采用直线型合成，那么至少需要经过下列5步反应。总收率是各步反应收率的乘积。假设每步反应收率为90%，则总收率是（0.9）5×100%=59%。

如果采用汇聚型方式合成，一个可能的方法是先合成单元ABC和DEF，再将它们结合成ABCDEF：

假设每步收率仍为90%，则总收率是（0.9）3×100%=73%因此，要提高总收率，就要减少直线型反应，采用汇聚型方式，先单独制成大致相等的两个部分，然后再把这两个部分连接起来。而且在汇聚合成中，如果偶然损失一个批号的中间体，也不至于影响整个合成过程的进展。总之短路线的合成可使用直线型方式，而长路线合成则以汇聚型方式结合使用直线型方式为佳。

3.4单元反应的次序安排在同一条合成路线中，有时其中的某些单元反应的先后顺序可以颠倒，而最后都得到同样的产物。这时，就需要研究单元反应的次序如何安排最为有利。安排不同，所得中间体就不同，反应条件和要求以及收率也不同。从收率角度看，应把收率低的单元放在前头，把收率高的放在后头。在考虑合理安排工序次序的问题时，应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用，这样可降低贵重原料的单耗，有利于降低生产成本。最佳的安排要通过实验和生产实践的验证。需要注意，并不是所有单元反应的合成次序都可以交换，有的单元元反应经前后交换后，反而较原工艺路线的情况更差，甚至改变了产品的结构。所以要根据具体情况安排操作工序。3.5最佳反应条件选择技术在设计和选择了较为合理的合成路线后，接下来的工作就是进行生产工艺条件研究。药物的生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。因此，工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工艺路线的先进性与可行性。制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，“三废”污染少，污染物易综合利用或无害化处理等。

工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放大阶段、大生产阶段的研究。对每一步反应条件进行探索和优化以获得最佳反应条件，同时也为制药工程设计提供有力的实验数据。要获得最佳反应条件，需要研究反应物分子的变革及过程，既要弄清反应过程的内因，又要搞清楚影响它们的外因。3.6催化技术

在药物合成中估计有80%-85%的化学反应虽然能进行,但反应速度慢,时间长,收率低,无法在工业生产中应用,一旦在这些反应中应用催化技术,可使反应加速,反应时间和周期缩短,反应收率提高。因此，催化技术的研究和应用已经成为化学合成领域里的一个重要前沿。化学药物的制备中常见的催化技术有酸碱催化、酶催化等。催化剂：在化学反应系统中，当加入某种物质后能改变化学反应的速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化，加入的这种物质称之为催化剂。有催化剂参与的反应称为催化反应。催化剂使用反应速度加快时，称为正催化作用；使反应速度减慢时，称为负催化作用。负催化作用的应用比较少。

衡量催化剂质量的三大指标，主要是指它的活性、选择性和稳定性。一种良好的催化剂必须具备高活性、高选择和高稳定性。活性：催化剂的活性就是催化剂的催化能力；它是评价催化剂的好坏的重要指标。在工业上，常用单位时间内单位质量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品的量来表示。例如，在接触法生产硫酸时，24h生产1000kg硫酸需要催化剂100kg，则活性A为：选择性：催化剂对复杂反应有选择地发生催化作用的性能，称为催化剂的选择性。催化剂并不是对热力学所允许的所有化学反应都能起催化作用，而是特别有效地加速平行反应或串联反应中的一个反应。稳定性：