文档：2012-V1-版NCCN结肠癌指南更新解读

模板资料资源共享美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤学临床实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指南，在我国也得到了广泛认可，并成为现今临床肿瘤学实践的重要指引，得到了广泛应用。2011年8月30日，NCCN发布了其2012年第一版的结肠癌指南(英文版全文见rgV及的更新做一概述。肿瘤细胞分化差不再列为“高危因素”这一更新涉及到Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素”以及MMR(错配修复)的意义。后较好患者在80%以上，较差者则不到60%，比Ⅲa期还差，因此造成Ⅱ期结肠癌对辅助Ⅱ期患者获益在3%~5%，而Ⅲ期患者则在10%左右。为了明确哪些Ⅱ期结肠癌患者更能从体较其他Ⅱ期患者预后更差。印戒细胞癌、粘液腺癌等)、脉管(血管/淋巴管)浸润、神经周围浸润、T4(穿透肠壁全层或浸润周围脏器/结构)、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结<12枚，把具有上述任一因素的患者列为“高危Ⅱ期结肠癌”，指南不但推荐术后辅助化疗，而且还推FULVDFSHRCI没有高危因素的Ⅱ期患者奥沙利铂化疗无额外获益(Andreetal，JClinOncol.2009)。因此，在单药即可。dMMR配修复蛋白缺失)的Ⅱ期结肠癌不但不能从5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用(Sargentetal，JClinOncol.2010)。因此，从2010年以来，指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化理学界发现MSI-H结肠癌具有相类似的临床病理特征，称之为MSI-H样病理特征。具体包括：肿瘤内淋巴细胞浸润(每个高倍视野超过3个淋巴细胞)、瘤周Crohn样淋巴细胞浸润(肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成)、粘液腺癌/印戒细胞癌分化(高级别组织学分化)、长方式(预后好)、右侧结肠多见等。MSI-H肿瘤总体预后良好。一般而言，癌细胞分化差(高级别)是预后不良的特征，但在MSI-H特性肿瘤中需除外，在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H群体。这就是2012版NCCN指南对“Ⅱ期结肠癌高危因素”更新的主要依据所在。mCRC(转移性结直肠癌)的靶向治疗FOLFOX与西妥昔单抗的联合被删除抗EGFR(表皮生长因子受体)生物制剂西妥昔单抗，从一开始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批准单药或与含伊立替康方案联合使用。直到Ⅱ期临床XP=0.0163，Bokemeyeretal，JClinOncol.2009)。(注：增加了KRAS检P=0.0064)。也许是基于该试验的研究结果，NCCN指南在2009年第二版更新时首次将FOLFOX/XELOX联合西妥昔单抗推荐用于mCRC的一线治疗。之后的亚组分析表明，化疗方案为FOLFOX时，西妥昔单抗带来了额外的生存获益(HR=0.72，95%CI0.53~0.98，P=0.037)，而化疗方案为XELOX时，则不但没有生存获益(HR=1.02，95%CI0.82~1.26，P=0.88)，还明显增加毒性，尤其是3/4摘要号3502)。抗时，要谨慎选择配伍的化疗方案。基于验的最终研究结果也进一步证实了上述发现(Maughanetal.theLancet2011)。但2010版的指南仍然保留了对FOLFOX与西妥昔单抗的联合方案的推荐，当时业界普遍认为可能卡培他滨与西妥昔单抗之间存在某种拮抗。入NordicFLOX方案(静脉推注5-FU/LV/奥沙利铂)一线治疗KRAS野生型mCRC并没有带来PFS获益(7.9个月vs.8.7个月，HR=1.07，P=0.66)，研究者在结论中认为可能奥沙利铂不是西妥昔单抗的理想化疗配伍，其联合可能存在拮抗。此时业界开始思考西妥昔基因，而后者可激活EGFR通路，从而绕开了西妥昔单抗对EGFR通路的抑制效应。从上述资料可以看出，关于西妥昔单抗与奥沙利铂联合方案的研究数据存在差个月vs.7.2个月，仅延长了15天)(注：2010年ASCO更新数据为延长1个月)，而IC合方案，因为大型Ⅲ期临床试验PRIME研究(FOLFOX+帕尼单抗一线治疗mCRC)结果表0.66~0.97，P=0.02)(Douillard.ASCO2011，摘要号3510)。因此，FOLFOX+帕尼单抗仍然是mCRC一线治疗的一个选择。但目前帕尼单抗尚未在中国上市。FRNCCN指南已经删除了这一治疗组合，但在科学上还有很多悬而未决的问题，相信这将是近几年业界研究的热点，值得关注。模板资料资源共享R0切除后的术后化疗完全参照Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗进行随着治疗理念、技术手段以及有效药物的更新，包含转移瘤(例如肝、肺)在内可以完全切除(R0)的mCRC的疗效越来越好，治愈率明显提高，已经属于“可治愈”疾病，其治疗应该与没有根治机会的广泛性mCRC不同，但由于很少或没有大型Ⅲ期随机对照除+围手术期(术前新辅助+术后辅助)化/放疗，这一已得到公认的治疗模式。目前已经除术后辅助化疗的药物和方案问题，一直以来存有争议。主要有两种观点，一种认为尽管转移瘤可以R0切除，但已发生转移，疾病本种观点则认为，Ⅳ期疾病R0切除后的术后化疗应该按照Ⅲ期疾病的术后辅助化疗来执行。全球已有多项临床试验结果表明，在Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗中加入奥沙利铂能额外获益，而伊立替康则不能。一般来说，奥沙利铂是目前Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标准药物，而伊立替康不能用于该辅助化疗。因此，关于Ⅳ期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗的药物及方案选择，聚焦于是否只能使用含奥沙利铂的方案(即FOLFOX或XELOX)而不能使用含伊立替康的方案(即如FOLFIRI)。以前的指南里，关于转移瘤R0切除后的药物/方案推荐，一直采用“晚期转移性疾病的有效化疗方案”(Activechemotherapyregimenforadvanceddisease)。但近年来情况发 (P=0.025)(Nordlinger.theLancet2008)，并证实同Ⅲ期结肠癌一样，奥沙利铂能给Ⅳ期疾病R0切除术后的辅助化疗带来额外获益，肯定了其在这类疾病辅助治疗中的地位及值。而另一项比较FOLFIRI与5-FU/LV在mCRC患者肝转移瘤R0切除术后的辅助化疗疗效的Ⅲ期试验结果显示,伊立替康并未带来额外生存获益(中位DFS，FOLFIRI组24.7个月，5-FU/LV组21.6个月，HR=0.89，P=0.44)(YchouM.AnnOncol2009)，同样发现伊立替康对Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗未带来生存获益。应参照Ⅲ期结肠癌来进行。因此，指南也进行了相应的更新：2011年指南推荐接受新辅助瘤直接手术切除者(含同时性的原发瘤切除)术后辅助化疗“完全参照Ⅲ期结肠癌术后