医学遗传学第5章 多基因遗传病

第5章多基因遗传病1

一些概念微效基因(minorgene)累加效应或称加性效应(additiveeffect)多基因遗传(polygenicinheritance)或称多因子遗传(multifactorialinheritance)多基因遗传性状或疾病(polygenicinheritancetraitordisease)或称复杂性性状或疾病(complextraitordisease)性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，称这类性状或疾病的遗传方式为多基因遗传，这类性状或疾病称为多基因遗传性状或疾病。5.1多基因遗传的特点5.2多基因遗传病解析5.3多基因遗传病的遗传特点及发病风险估计5.4多基因遗传病的研究实例5.1多基因遗传的特点质量性状(qualitativetrait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。120cm165cmAA或Aaaa垂体性侏儒和正常人的身高0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、携带者和正常人PAH的活性质量性状(qualitativetrait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。数量性状(quantitativetrait)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010变异数质量性状(qualitativetrait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。数量性状亲代

极高个体极矮个体

AABB

A’A’B’B’子1代

中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’数量性状AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’0’1’2’3’4’644110’1’2’3’4’亲代

极高个体极矮个体

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代总计0’1’2’3’4’5’6’16152015611.两个极端变异(纯种)的个体杂交子代为中间类型2.两个中间类型的子1代个体之间杂交子代大部分中间类型20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮

多基因遗传的特点：5.2多基因遗传病解析一、易患性与阈值假说易感性(susceptibility)：在多基因遗传病中，遗传基础决定一个个体患病的风险称易感性。易患性(liability)：在多基因遗传病中，遗传基础与环境因素的共同作用，决定一个个体患病的可能性称易患性。阈值(threshold)：在一定环境条件下，由易患性所导致的多基因遗传病的最低发病限度。

低高易患性605040302010变异数平均值发病率群体易患性变异分布图

μ68.28%95.46%99.74%σ易患性的变异与群体发病率多基因遗传病的阈值与易患性平均值距离越近，其群体的易患性平均值越高，阈值越低，则群体的发病率越高；两者距离越远，其群体易患性平均值越低，阈值越高，则群体的发病率越低。二、遗传率(h2)遗传率：多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。一般用百分率(%)来表示。遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小1.从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率2.从患者和对照组亲属易患性的对比计算遗传率h2＝brb：患者亲属对患者的回归系数r：亲缘系数b＝Xg—Xragb＝pc(Xc—Xr)acXgagXrTGR二、遗传率(h2)——Falconer公式（不要求）一般群体的易患性变异分布（上）患者亲属的易患性变异分布（下）

pc=1–qc(对照组亲属的发病率)从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率群体发病率为0.001从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率b

＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝74.4%b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝46.6%从患者和对照组亲属易患性的对比计算遗传率b＝pc(Xc—Xr)ac二、遗传率(h2)——Holzinger公式（不要求）h2

＝CMZ—CDZ1—CDZ根据遗传率越高的疾病，同卵双生子(MZ)的发病一致率与异卵双生子(DZ)的发病一致率相差越大。发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。例：躁狂抑郁性精神病，调查了同卵双生子15对，同患该病的一致率为67%；异卵双生子40对，一致率为5%。5.3多基因遗传病的遗传特点及发病风险估计一、多基因遗传病的遗传特点1.包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。2.发病有家族聚集倾向。3.近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。5.随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。6.发病率有种族(或民族)差异。

4.患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。

亲缘级数和发病率的关系亲属级别发病风险唇裂先天性髋关节脱位先天性幽门狭窄一般群体0.0010.0020.005一卵双生0.40(×400)0.40(×200)0.15(×30)一级亲属0.04(×40)0.05(×25)0.05(×10)二级亲属0.007(×7)0.006(×3)0.025(×5)三级亲属0.003(×3)0.004(×2)0.0075(×1.5)一些多基因遗传病发病率的种族差异疾病名称群体发病率中国人美国人脊柱裂0.0030.002无脑儿0.0060.005唇裂±腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0140.055先天性髋关节脱位0.010.007二、发病风险与遗传率和群体发病率的关系相当多的多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％。这时可用Edward公式估计发病风险，即f＝P，f为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。0.10.20.40.60.81246810一般群体发病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一级亲属发病率(%)1009080706050403020100若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。三、发病风险与患病人数的关系双亲患病数012群体遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115四、发病风险与病情严重程度的关系病情愈重，同胞中发病风险愈高一侧唇裂，同胞再发风险为2.46%一侧唇裂并发腭裂，同胞再发风险为4.21%两侧唇裂并发腭裂，同胞再发风险为5.74%五、发病风险与发病率的性别差异Carter效应

群体中发病率较低但阈值较高性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中发病率相对较高但阈值较低的先证者，其亲属再发风险相对较低。Carter效应阈值♀♂先天性幽门狭窄Carter效应阈值♀♂先天性髋关节脱位5.4多基因遗传病的研究实例一、糖尿病的研究1型（IDDM）2型（NIDDM）MODY

青少年发病成年（>40岁）发病青少年发病群体发病率为0.2%群体发病率为2%少见需要胰岛素口服降糖药物口服降糖药物不肥胖与肥胖相关联不肥胖同胞风险为2%-5%同胞风险为10%-15%常染色体显性遗传糖尿病的临床分类遗传因素：胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激酶(GCK)基因、白细胞抗原(HLA)系统等。环境因素：肥胖、病毒感染、应激、缺乏体力活动、