抗氧化应激治疗与糖尿病并发症的防治课件

抗氧化应激治疗

与糖尿病并发症的防治本文由医学百事通高端医生网提供在线咨询医生网址：1主要内容糖尿病：流行病学与治疗目标高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS)氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：SYDNEYTRIAL2糖尿病导致的器官并发症3如果……“如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题……”——第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士5糖尿病的治疗目标控制血糖饮食调整和身体锻炼血糖的药物控制胰岛素替代治疗口服降血糖药物：促泌剂、增敏剂、糖苷酶抑制剂等控制血糖的主要目的是预防并发症的发生并发症的治疗6诊断-治疗技术的发展IGR(IGF/IGT)代谢综合征血糖控制并发症治疗和预防血糖水平的诊断切割点在逐渐向低处移动临床分型在向着病因学分型方向迈进并发症的治疗和预防越来越受到重视*Ref:Abstracts,NewInsightsintoDiabetes-2005Congress7回顾：自由基的生成最常见的自由基形成过程:

+e-+e-+e-+e-O2

O2-.

H2O2

OH

H2O

SuperoxideHydrogenHydroxylRadicalPeroxideRadical超氧化物自由基过氧化氢自由基羟自由基2H+H-,H2OH-9反应性氧自由基

(ROS,ReactiveOxygenSpecies)由氧诱发的自由基称为反应性氧自由基如超氧阴离子（O2-）、羟自由基（OH·）等非脂性自由基。氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物如烷自由基（L-）、烷氧基（LO-）、烷过氧基（LOO-）等属于脂性自由基反应性氧自由基的性质极为活泼，易于失去电子（氧化）或夺取电子（还原），特别是其氧化作用强，具有强烈的引发脂质过氧化、葡萄糖氧化等作用10高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS)来源共同机制—线粒体超氧化物生成过多Ref:BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-2011ROS的危害细胞膜磷脂蛋白质合成DNA合成13ROS过多，氧化应激引起链式氧化反应超氧阴离子（O2-)羟自由基（OH·）H2O2氧化应激（OS）氧化应激效应的放大

activatingStresssensitivePathways高血糖葡萄糖代谢异常反应性氧自由基（ROS）产生过多或抗氧化酶类活性下降糖尿病并发症直接破坏血管细胞间接破坏细胞内的基因表达14过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激β细胞氧化应激→功能降低，发生糖尿病肌肉、脂肪组织氧化应激→胰岛素抵抗内皮细胞氧化应激→内皮功能失调\动脉粥样硬化，发生心血管疾病3者之间的互动加重损害细胞内氧化应激的结局AntonioCeriello，ATVB.2004;24:81615人体自行制造的抗氧化物质

Antioxidantinsidesthebody超氧化物歧化酶（SuperoxideDismutase,SOD)谷胱甘肽过氧化物酶（GlutathionePeroxidase,GSHP)过氧化氢酶（Catalase）低分子抗氧化物质：VitC,VitE,GSH清除对细胞有毒性作用的自由基生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态17机体的氧化与抗氧化18体内抗氧化物质的局限不可口服补充进入胃时会被胃酸破坏而失效19氧化应激（OS，OxidativeStress）氧化应激是指组织或细胞中自由基/抗氧化物比值不平衡的状态尤指自由基过剩，抗氧化物被过度耗损的失衡状态氧化伤害多链不饱和脂肪酸、糖类、蛋白质及核酸对细胞氧化还原、离子平衡、细胞讯号及基因转录产生影响氧化应激严重伤害细胞周期及凋亡过程21ROS损伤的主要靶器官血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等。内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线。糖尿病早期既已存在内皮功能降低在糖尿病前期亦存在内皮功能降低2223高血糖引起ROS增多的原因葡萄糖的自氧化:有研究证实高糖环境下的内皮细胞，可通过PKC依赖的NADPH氧化酶的激活来刺激ROS的产生。糖基化及晚期糖基化终产物的形成:AGE可与RAGE相互作用并诱导氧化应激，增加VCAM-1的表达，并增加单核细胞粘附于内皮多元醇途径:25ROS增多的病理生理意义血管内皮细胞受损：ROS可释放到细胞外，失活NO而损伤内皮功能血管平滑肌受损：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大AGE与NFκB：它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如TNF-α、细胞粘附分子1及血管内皮生长因子。对骨骼肌葡萄糖转运的作用26高血糖导致组织损害的4大途径多元醇途径激活AGE增加PKC激活己糖胺途径激活29营养过剩及运动缺乏细胞内葡萄糖及FFA增高、超载氧化应激内皮细胞受损β细胞胰岛素分泌功能受损肌肉及脂肪组织胰岛素抵抗心血管疾病代谢综合征IGT（餐后高血糖）糖尿病（长期高血糖）ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:816-823.氧化应激--引起胰岛素抵抗、糖尿病

和心血管疾病的“共同土壤”30ROSstress31ADA2004年Banting奖ThePathobiologyofDiabeticComplications:AUnifyingMechanism糖尿病并发症的病生理学：统一机制32氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性↑AGE形成↑多元醇通路活性↑视网膜病变肾脏病变血管病变白内障神经病变高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激PKC激活氧化应激33过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；丙酮醛二磷酸甘油三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺山梨醇果糖N－乙酰葡糖胺

丙酮酸乳酸BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.甲基乙二醛34多元醇途径醛糖还原酶以NADPH为辅酶，将反应性氧化产物（ROS）产生的醛还原为乙醇，将葡萄糖还原为山梨醇。如果细胞内醛糖还原酶活性过高，耗尽了还原型谷胱甘肽（GSH），则氧化应激反应被放大。

山梨醇脱氢酶（SDH）以NAD为辅酶，将山梨醇转变为果糖。35多元醇途径的新发现葡萄糖

山梨醇

果糖NADPHNADP+NAD+NADHAGE途径NADH/NAD+

磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）磷酸丙糖AGE前体甲基乙二醛二酰基甘油DAGNADPHGSS抗氧化剂GSHXPKC途径氧化应激36AGE前体损伤血管细胞的3个途径细胞内AGE前体细胞内蛋白共价修饰蛋白功能改变AGE前体共价修饰细胞基质蛋白胶原蛋白交联细胞基质血浆AGE前体共价修饰血浆蛋白靶细胞AGE受体级联反应ROS↑37AGEs形成的作用：氧化应激效应放大直接作用AGEs造成毛细血管基底膜增厚，管腔狭窄，最终引起糖尿病并发症间接作用AGEs的自氧化以及与其细胞膜上的AGEs受体（RAGE）结合，使细胞内发生的氧化应激反应激活转录因子NFkB，改变细胞内的基因表达38PKC激活：高血糖增加了二酯酰甘油（DAG)含量，激活PKCβ、δ，产生一系列效应血流异常血管渗透性血管生成毛细血管闭塞血管闭塞炎症前基因表达多重作用胶原质辅酶Ⅱ氧化酶纤维蛋白原溶解作用血管内皮生长因子基因-核转录因子

纤溶酶原激活剂抑制因子-1二酯酰甘油39己糖胺途径激活：6－磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基转移酶（GFAT）的作用下转变成6－磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺转移酶（OGT)作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N－乙酰葡糖胺（GlcNAc）。过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGFβ1的产生40氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性↑AGE形成↑多元醇通路活性↑视网膜病变肾脏病变血管病变白内障神经病变高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大PKC激活氧化应激41氧化应激效应的放大OxidativeStress-Pathways阻断上述途径可以减轻糖尿病并发症42醛糖还原酶抑制剂可防止糖尿病引起的神经传导速度减慢AGE抑制剂可阻止糖尿病视网膜病变的晚期结构改变PKC抑制剂可阻断早期糖尿病视网膜改变证据：上述途径的阻断可以减轻糖尿病并发症43治疗并发症的新靶点代谢信号通道阻断剂VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6－磷酸果糖的形成，减少AGE和PKC途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）PARP抑制剂（可全面阻断4大代谢途径）氧自由基清除剂右旋α硫辛酸（可全面阻断4大代谢途径，可阻断肾小球系膜基质增生）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）44氧化应激效应的放大-阻断多途径氧化应激效应的进程高血糖葡萄糖自氧化氧化应激糖尿病并发症多元醇途径AGE形成阻断多途径阻断多途径氧氧化应激奥力宝(α-硫辛酸)

阻断多途径氧化应激效应的进程45主要内容糖尿病：流行病学与治疗目标高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS)氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：SYDNEYTRIAL46抗氧化剂抑制氧化应激的基本模式47自由基清除作用的特异性金属螯合能力与其它抗氧化剂相互作用对基因表达的效应考虑其防治作用的另外一些重要判定条件：可吸收性和生物利用度在组织、细胞内和细胞外液中的浓度作用环境（在液相还是膜微区中/两者中均可）抗氧化剂的判定条件48α硫辛酸的药代动力学α-硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官主要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸α-硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄49α硫辛酸：独特的氧化还原剂氧化-还原态可逆变化当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸（DHLA）当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成硫-硫键，二氢硫辛酸（DHLA）硫辛酸（ALA）-2e+2e50α硫辛酸的氧化-还原态对能够清除多种ROS51α硫辛酸的生理与临床意义全能抗氧剂，细胞内外阻断氧化应激基因保护心脏保护神经再生阻止白内障形成52心脏自主神经病变

在心脏自主神经病变患者中(德国心脏自主神经病变研究，DEKAN)，每天口服硫辛酸800mg共4个月可显著改善心率变异和QT间期校正值。

†DEKAN研究(德国心脏自主神经病变研究，1997年)

53a-硫辛酸对于II型糖尿病葡萄糖代谢及胰岛素敏感性的作用

1995年，Jacob等人首次报道了单次静脉应用1000mga-硫辛酸可以明显增加II型糖尿病人胰岛素刺激的代谢清除率（MCR）以及胰岛素敏感性。研究病人（13例）单纯依靠饮食控制或饮食加格列苯脲，血糖控制良好。在a-硫辛酸治疗后，葡萄糖输注率增加47％（P<0.05），代谢清除率提高55％（P<0.05），胰岛素敏感性提高57％（P<0.05）。

54a-硫辛酸可以作为一个安全有效的胰岛素增敏辅助治疗药物

临床研究显示静脉应用a-硫辛酸可以明显提高II型糖尿病患者的胰岛素敏感性。而且，对a-硫辛酸用于糖尿病神经病变的临床研究也同样提示效果显著。a-硫辛酸可作为一个胰岛素增敏的安全有效的附加治疗剂。此外，a-硫辛酸能一定程度降低血糖水平55α硫辛酸：氧化应激反应的抑制剂双重的兼容性水脂兼溶，极易吸收容易进入细胞内部，细胞内外均能发挥抗氧化作用清除多种ROS提高机体抗氧化防御功能兼具氧化-还原作用的抗氧化剂自身再循环和增加其他抗氧化剂的效果增强抗氧化剂网络（VC,VE,GSH）56α硫辛酸（AlphaLipoicAcid）小结强力抗氧化剂，清除多种自由基阻断高血糖等病理因素导致的氧化应激状态治疗和预防糖尿病并发症，如糖尿病周围神经病变等57主要内容糖尿病：流行病学与治疗目标葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：SYDNEYTRIAL58SYDNEYTRIALTheSensorySymptomsofDiabeticPolyneuropathyAreImprovedWith-LipoicAcidBytheSYDNEYTrialStudyGroup,leadedbyDanZigelerMDPublished:DiabetesCare,Volume26,Number3,March200359SYDNEYTRIAL简介ALA治疗糖尿病周围神经病变症状方法：单中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验受试者：糖尿病周围神经病变病人，n=120ALA组：600mg,iv.，5天／周，用药14天。n=60PLA组：安慰剂(核黄素0.04mg),n=60观察指标：TSS（TotalSymptomScore，症状总分）NSC（NeuropathySymptom&ChangeScore神经症状改善评分）Ref:DanZiegleretal.DiabetesCare2003;26:770-660SYDNEYTRIAL：TSS评分评估的症状包括：刀割样痛、烧灼感、针刺样痛和麻木TSS＝Σ症状评分（Range：0~14.64）3.332.331.330经常3.662.661.660持续3.002.001.000偶发重度中度轻度无频度程度症状：刀割样痛3.332.331.330经常3.662.661.660持续3.002.001.000偶发重度中度轻度无频度程度症状：烧灼感3.332.331.330经常3.662.661.660持续3.002.001.000偶发重度中度轻度无频度程度症状：针刺样痛3.332.331.330经常3.662.661.660持续3.002.001.000偶发重度中度轻度无频度程度症状：麻木Ref:DanZiegleretal.DiabetesCare2003;26:770-661SYDNEYTRIAL：NSC评分症状数目(Number)症状严重度(Severity)总严重度=数目×症状严重程度（1=轻，2=中，3=重）症状变化(Change)未变化：0有好转：1=轻微好转、2=中度好转、3=明显好转恶化：分别为-1、-2、-3Ref:DanZiegleretal.DiabetesCare2003;26:770-662SYDNEYTRIAL