医学交流课件：糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识

糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识仅供医疗专业人士参考审批号：448034.022有效期：2017/11/25CONTENTS吸入疗法概述及常用给药技术吸入型糖皮质激素的疗效和安全性糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科中的应用吸入疗法发展史吸入疗法最早可追溯到4000年前的印度1。1.苏长海,卢立山.吸入法治疗哮喘发展史[J].中国药师,2008,11(8):985-987.2TheNebulizerPojectGroupoftheBritishThoracicSocietyStandardsofCareCommittee.Currentbestpracticefornebulisertreatment.Thorax1997;52(Suppl2):S4–S16.3EuropeanRespiratorySocietyGuidelinesontheuseofnebulizers.EurRespirJ,2001,18:228–242.4.GlobalInitiativeforAsthma(GINA).Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Vancouver(WA):GlobalInitiativeforAsthma(GINA);2012.[EB/OL].5.GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforthediagnosisandmanagementofasthmainchildren5yearsandyounger.2009.6中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华医学会《中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘防治常规(试行)[J].2004,42(2):100-106.7.中华医学会儿科学分会呼吸学组.《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J].中华儿科杂志.2008,46(10):745-753.8申昆玲,等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识.临床儿科杂志,2011,29(1):86-91.1956年pMDI的发明，吸入疗法从此广泛应用于临床。20世纪50年代以后，英国开始应用选用β2受体激动剂治疗哮喘急性发作和使用ICS防治哮喘复发。吸入疗法嗣后被《全美哮喘诊治规范》、《全球哮喘防治创议》（GINA）

4.5，《全球哮喘管理和预防策略》等指南广泛推广使用。2003年起，我国《儿童支气管哮喘防治常规》和《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》也把吸入疗法作为防治哮喘的首选疗法6.7。1997年，英国胸科协会制定了《雾化器治疗的最佳实践》，2001年，欧洲呼吸疾病协会制定了雾化器使用的指南2,32011年，中国儿科专家制定了《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识》8，并于2014年进行了修订吸入疗法是目前哮喘治疗中推荐的给药方法1,2

雾化吸入是常用的吸入方式之一1.中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志

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167-181.2.洪建国.吸入装置的研究进展[M]//林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.北京：人民卫生出版社.2008:206-216.3.Sbirlea-ApiouG,etal.Depositionmechanicsofpharmaceuticalparticlesinhumanairways[M]//HickeyAJ.InhalationAerosols.NewYork:InformaHealthcareUSA,2007:1-30.直径1~5μm的药雾微粒最为适宜<0.5μm的微粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时，

90％药雾微粒又可随呼气排出于体外>5μm的微粒，则绝大多数被截留在口咽部，

最终经吞咽进入体内吸入药雾微粒的形态也影响药物在气道内的分布，如雾化吸入布地奈德混悬液（Budesonideinhalationsuspension，BIS）时，呈不规则形状的药雾微粒更易进入下呼吸道

3。

不同吸入给药方式的装置pMDI(气雾剂)pMDI+储雾罐DPI(干粉剂)Nebulizer(雾化器)喷射雾化器超声雾化器滤网式（mesh）雾化

雾化吸入对患者的配合性、协同性要求少DolovichMB,AhrensRC,HessDR,etal.DeviceSelectionandOutcomesofAerosolTherapy:Evidence-BasedGuidelines:AmericanCollegeofChestPhysicians/AmericanCollegeofAsthma,Allergy,andImmunologyChest,2005,127:335-371.

与其他吸入装置相比，雾化吸入：对患者协同性要求少潮式呼吸即有效可使用高剂量可调整剂量不释放CFC可同时辅助供氧可实现联合药物治疗（若药物之间无配伍禁忌）与储雾罐+MDI相比，使用雾化器正确率更高总错误率（%）主要错误率（%）24.815.915.68.5P<0.001P<0.001在154例1-6岁的哮喘患儿中调查吸入疗法的使用情况，其中储雾罐+MDI组110例、雾化吸入组44例，结果表明，雾化吸入装置使用正确率更高WelchMJ,etal.EvaluationofInhalerDeviceTechniqueinCaregiversofYoungChildrenwithAsthma.PediatricAllergy,Immunology,andPulmonology,2010,23(2):113-120.哮喘再发风险的风险比95%可信区间相对风险降低雾化吸入布地奈德治疗vs其他非雾化方式吸入激素治疗0.470.28-0.7853%在因哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄≤8岁）中，

非雾化方式吸入糖皮质激素相比，

哮喘再发风险与雾化和非雾化方式相关一项纵向回顾性研究纳入10176例急诊或住院的哮喘患儿，回顾性调查其过去6个月的用药情况，并记录收治后30天内的用药情况，并据此分组，观察31-180天内患者再次急诊或住院的风险。结果表明，在因哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄≤8岁）中，与其他哮喘治疗药物和非雾化方式吸入糖皮质激素相比，雾化吸入布地奈德混悬液治疗与哮喘再发风险的显著降低相关。McLaughlinT,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion,2007,23(6):1319–1328.CONTENTS吸入疗法概述及常用给药技术吸入型糖皮质激素的疗效和安全性糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科中的应用

糖皮质激素的抗炎作用机制

——经典途经、非经典途径细胞外细胞质皮质类固醇延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-κBAP-1细胞核G.Horvathetal.Inhaledcorticosteroids:effectsontheairwayvasculatureinbronchialasthma.EurRespirJ2006;27:172–187常用吸入型糖皮质激素的药理学指标水溶性（μg/ml)相对受体亲和力局部相对变白效能血浆半衰期（h）组织分布容积（L/kg）清除率（L/kg）首过代谢后活性药物比例（%)二丙酸倍氯米松0.10.4*0.60.1---布地奈德141*12.3-2.82.7-4.30.9-1.46-13氟替卡松0.042.3**13.7-14.43.7-8.90.9-1.3<1氟尼缩松1000.2*0.31.61.81.021曲安奈德400.5***0.41.52.11.222PedersenS,etal.Acomparisonoftheefficacyandsafetyofinhaledcorticosteroidsinasthma.Allergy,1997,52(Suppl39):1-34.*：在人体肺组织，**：在大鼠胸腺，***：在大鼠骨骼肌，-：无发表的资料常用吸入型糖皮质激素药理特性比较卞如濂.吸入型糖皮质激素的药理学特性.中国实用儿科杂志,2000,15(7):440-1.全身吸收溶解布地奈德具有适当的水溶性和脂溶性，可在气道中快速溶解于黏液EdsbäckerSetal.Airwayselectivity:anupdateofpharmacokineticfactorsaffectinglocalandsystemicdispositionofinhaledsteroids.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98:523-36黏液纤毛转运

代谢与受体相互作用保留摄取气道动力学全身吸收沉积水溶性脂溶性ASL:黏液毯细胞膜布地奈德吸入后在气道中沉积，一部分被黏液的纤毛转运，一部分溶解在黏液中。布地奈德具有适宜的水溶性，能够溶解于黏液，快速通过黏液毯，同时，布地奈德还具有适当的脂溶性，可快速透过细胞膜，从而到达气道组织的炎症细胞内，发挥抗炎作用。布地奈德布地奈德细胞核脂解作用酯化作用布地奈德

复合物

无活性糖皮质激素受体细胞膜长链脂肪酸布地奈德独特的酯化作用可延长药物在气道停留时间BrattsandRetal.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25:C28-41吸入型糖皮质激素是目前持续性哮喘治疗中最有效的抗气道炎症药物药物类型吸入型糖皮质激素白三烯受体拮抗剂β2受体激动剂控制炎症+++—降低气道高反应性++++#扩张支气管+*+++

++:显著；+:轻微；—:无；*长期使用；#气道稳定性效应三种药物对炎症、气道高反应性和支气管扩张的相对效应1CurrieGP,etal.QJM.2005;98(3):171-182与孟鲁司特比较，

ICS可显著降低哮喘患者急性发作风险需要使用全身激素的急性加重的风险Castro-RodriguezGA,etal.Theroleofinhaledcorticosteroidsandmontelukastinchildrenwithmild–moderateasthma:resultsofasystematicreviewwithmeta-analysis.ArchDisChild,2010,95:365–370.在1996年1月-2009年11月发表的18项前瞻性随机对照试验比较了吸入糖皮质激素和孟鲁司特用于治疗轻中度持续性哮喘患者的疗效，其中有7篇研究比较了吸入糖皮质激素和孟鲁司特治疗组需要使用全身激素的急性发作风险的差异。结果表明，与孟鲁司特相比，吸入糖皮质激素可显著降低需要使用全身激素的急性发作风险（RR=0.83，P=0.01）。2012GINA1指出，长期低剂量ICS，甚至使用ICS治疗7~11年后2，对儿童各项生长发育无显著影响。雾化吸入糖皮质激素的安全性数据良好1.GlobalInitiativeforAsthma(GINA).2016.2.BrandPL.PaediatricRespiratoryReviews,2011,12:245-249.ICS的剂量即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素而言也是小而安全的。长期低剂量ICS治疗7~11年后，对儿童各项生长发育无显著影响1-2ICS的剂量即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素而言不良事件小而少用于儿童哮喘的其他治疗药物（包括孟鲁司特）缺少这样的长期安全性研究数据2012GINA1.中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志

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167-181.2.GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforthediagnosisandmanagementofasthmainchildren5yearsandyounger.2016.3.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识，临床儿科杂志，2014糖皮质激素吸入疗法的临床地位糖皮质激素是治疗气道炎症最有效的药物，推荐吸入疗法为哮喘防治的主要给药途径，并强调ICS是哮喘急性发作和哮喘长期控制的一线药物1吸入型糖皮质激素是目前最有效的持续性哮喘的抗炎药物。研究表明，吸入型糖皮质激素可控制哮喘症状，改善生活治疗，提高肺功能，降低气道高反应性，控制气道炎症，减少急性发作的频次和炎症程度，并降低死亡率2布地奈德混悬液是目前美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准的唯一可用于≤4岁儿童的雾化ICS3CONTENTS吸入疗法概述及常用给药技术吸入型糖皮质激素的疗效和安全性糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科中的应用雾化吸入布地奈德用于哮喘的治疗急性期治疗长期维持治疗哮喘治疗联用雾化吸入高剂量布地奈德混悬液作为起始治疗。2联用高剂量短间隔雾化吸入布地奈德在哮喘急性发作可可减少全身糖皮质激素用量22014年雾化吸入糖皮质激素在儿科应用的专家共识

2014年雾化吸入糖皮质激素在儿科应用的专家共识

ChenAH,etal.Respirology,2013,18:47–52.

雾化吸入布地奈德用于哮喘急性发作期的缓解治疗轻度哮喘急性发作中重度急性发作2014年雾化共识指出轻度发作，在使用SABA基础上，联合雾化吸入高剂量布地奈德，快速有效缓解急性期症状1。普米克令舒在中国许可的儿童最高剂量为1mgbid,具体请详见产品说明书（详细处方资料备索）哮喘治疗应遵循长程、规范、个体化的原则雾化吸入布地奈德用于哮喘长期控制GINA和我国2016年版指南均明确指出：哮喘急性发作缓解后应序贯使用控制药物进行长程规范治疗，如ICS等，以完全控制症状1.中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志

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167-181..2.GlobalInitiativeforAsthma(GINA).2016不同剂量的雾化吸入布地奈德治疗和安慰剂组

相比均可显著改善哮喘患儿日间和夜间症状治疗组与安慰组相比夜间哮喘症状评分自基线改变日间哮喘症状评分自基线改变一项多中心，随机，双盲，平行对照研究纳入359例持续性哮喘患儿，并分为不同剂量布地奈德治疗组（0.25mgqd，91例；0.50mgqd，83例；1.0mgqd，93例）和安慰剂组（92例），治疗12周，观察患者日间和夜间哮喘症状评分自基线的改变值。结果表明，与安慰剂组相比，不同剂量的雾化吸入布地奈德治疗均可显著改善哮喘患儿日间和夜间症状。KempJP,etal.Once-dailybudesonideinhalationsuspensionforthetreatmentofpersistentasthmaininfantsandyoungchildren.AnnAllergyAsthmaImmunol,1999,83:231–239.雾化吸入布地奈德0.5mg和1.0mg每天一次用药方案和安慰剂组相比均可显著改善患儿的肺功能*与安慰剂组相比，P＜0.05FEV1自基线改变（L)KempJP,etal.Once-dailybudesonideinhalationsuspensionforthetreatmentofpersistentasthmaininfantsandyoungchildren.AnnAllergyAsthmaImmunol,1999,83:231–239.一项多中心，随机，双盲，平行对照研究纳入359例持续性哮喘患儿，并分为不同剂量布地奈德治疗组（0.25mgqd，91例；0.50mgqd，83例；1.0mgqd，93例）和安慰剂组（92例），主要终点观察患者日间和夜间哮喘症状评分自基线的改变值。结果表明，与安慰剂组相比，雾化吸入布地奈德0.5mg和1.0mg每天一次用药方案均可显著改善患儿的肺功能。早期和规范化使用ICS可降低CVA发展为典型哮喘的风险3-5。CVA以咳嗽为唯一或主要表现，不伴明显喘息和气促等，但可有气道高反应性，需排除上气道咳嗽综合征，抗哮喘治疗有效，是儿童慢性咳嗽最常见原因之一1.2。咳嗽变异性哮喘（CVA）1.中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志

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167-181.2.TodokoroMetal.AnnAllergyAsthmaImmunol,2003,90(6):652-659.3.AbouzgheibW,PratterMRBartterT.Coughandasthma[J].CurrOpinPulmMed,2007,13(1):44-48.4.MatsumotoH,etal.JAsthma,2006,43(2):131-135.5.NiimiA.Coughandasthma[J].CurrRespirMedRev,2011,7(1):47-54.布地奈德混悬液治疗儿童

咳嗽变异性哮喘疗效观察一项为期7周、共纳入903名患者(≤5岁)、全国多中心、开放性、非干预性的临床研究主要目的布地奈德混悬液治疗门诊≤5岁CVA患儿的疗效次要目的咳嗽变异性哮喘患者对ICS治疗的依从性ICS治疗后对患者夜间症状影响经ICS治疗后患者的生活质量研究者对ICS治疗CVA总体评价洪建国,等.布地奈德雾化吸入治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究.中国实用儿科杂志,2012,27(4):270-274.雾化吸入布地奈德治疗依从性好研究中的903例CVA患儿违反医嘱天数都小于1d（未包括退出研究患儿），第7周时仍有87.49%的患儿依从性好。研究的7周内患儿的退出率洪建国,等.布地奈德雾化吸入治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究.中国实用儿科杂志,2012,27(4):270-274.日间症状评分值随着治疗的持续而持续下降，与治疗1周时的评分值相比，布地奈德治疗3周时的评分值明显降低，随着治疗的持续，CVA患者的日间咳嗽频度和严重度进一步得到改善，P<0.0001。****与前一次访视相比，P<0.0001雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA，

随着治疗持续可显著降低日间症状评分洪建国,等.布地奈德雾化吸入治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究.中国实用儿科杂志,2012,27(4):270-274.雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA，

随着治疗持续可显著降低夜间症状评分****与前一次访视相比，P<0.0001洪建国,等.布地奈德雾化吸入治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究.中国实用儿科杂志,2012,27(4):270-274.夜间症状评分值显示，比治疗仅1周时的夜间咳嗽评分值相比，布地奈德治疗3周时评分明显降低。随着治疗的持续，CVA患者的夜间咳嗽频度和严重度进一步得到改善，P<0.0001。雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA，

随着治疗持续可显著减少支气管舒张剂使用****与前一次访视相比，P<0.001治疗1周时有356人（39.42%）患者使用过支气管舒张剂；在治疗7周时需要使用的患者数减少至27人（2.99%），差异有显著性（P<0.001）洪建国,等.布地奈德雾化吸入治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究.中国实用儿科杂志,2012,27(4):270-274.雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA

患者自我病情评估：控制率高*与前一次访视时进行比较，P<0.0001***洪建国,等.布地奈德雾化吸入治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究.中国实用儿科杂志,2012,27(4):270-274.与治疗第1周相比，第3周时患者即能感知病情得到明显控制（P<0.0001），其后每个访视点与前次比较，均有显著差异，P<0.0001，并持续至第7周。控制率（%）雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA

研究安全性报告洪建国,等.布地奈德雾化吸入治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究.中国实用儿科杂志,2012,27(4):270-274.本研究中没有自发的不良事件的报告雾化吸入布地奈德治疗CVA的用法1.TakemuraMetal.ClinExpAllergy,2007,37(12):1833-1839.临床可应用BIS0.5~1.0mg/次，每天2次，时间一般不少于6~8周1，治疗5岁以下CVA患儿普米克®令舒®简明处方资料API【适应症】

治疗支气管哮喘。

可替代或减少口服类固醇治疗。

建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。

【用法用量】

使用方法详见“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混悬液。

如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。

吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的40～60%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为2～4毫升。

吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。

起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：

成人：一次1～2mg，一天二次。儿童：一次0.5～1mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。

建议剂量：

成人：一次0.5～1mg，一天二次。儿童：一次0.25～0.5mg，一天二次。普米克®令舒®简明处方资料API【不良反应】

在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患