止痛药的选择和不良反应的处理课件

止痛药的选择和不良反应的处理湖北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会2008年

CONTENT一、镇痛药物的选择二、不良反应的防治镇痛相关药物1、非甾体类抗炎镇痛药2、阿片类镇痛药3、辅助用药非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用非甾类消炎药有多种分类方法,如根据作用的受体分为COX1和COX2抑制药,根据理化性质分为酸类和非酸类,根据化学结构分为乙酸类,丙酸类,烯酸类,昔康类,昔布类等,根据作用时间和强度可分为如高强度长时间,低强度短时间等抑制环氧化酶,导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高是镇痛,消炎,解热的主要作用机制非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用由于对前列腺素的抑制是非特异性的，也抑制了有生理作用的前列腺素，所以COX1抑制剂也导致胃肠道副作用,血小板功能障碍和肾功能损害，COX2虽在生理状态下表达少，但仍可导致肾脏副作用和长期使用导致心血管副作用，并受到美国等国家医药管理部门的黑框警告，COX1抑制剂也可导制轻重不同的心血管副作用。非甾体类抗炎镇痛药的高危人群接受NSAID治疗有发生肾毒性严重不良风险的患者：年龄＞60岁；体液失衡；患有间质性肾炎或肾乳头坏死；同时接受其他肾毒性药治疗。非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用酸性非甾类消炎药的共同特征是pka3.5-5.5,血浆蛋白结合率高(95%-99.7%),解热镇痛有封顶效应,故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%-40%),副作用主要表现在肝脏毒性，羟考酮+对乙酰氨基酚复合制剂具有镇痛协同作用增加，副作用因单药剂量减少而减轻的优点。复合制剂严格按说明书开处方剂量。非甾体类消炎药应用注意1、副反应均是脏器的毒性肾脏毒性、胃肠道出血、血小板减少、、心脏毒性2、血浆蛋白结合率高，有封顶效应，不能两种非甾类消炎药和用，一种药无效可以换用另一药，两种药无效不能再用。3、有效价分离效应，增加剂量，不增加疗效4、轻度疼痛用药，中重度疼痛辅助用药阿片类镇痛药★是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。★主要用于中到重度疼痛的治疗★个体间药动学和药效学可能有显著差异，对个体患者应进行计量滴定★年龄对药物剂量需求的影响比体重更明显阿片治疗的原则在癌痛治疗中主张使用控缓释药物制止基础痛，使用速释药物制止突发痛。无封顶效应，但对神经病理性疼痛疗效有限。对呼吸抑制的耐受是短期和完全的，恶心呕吐、头晕也易发生耐受。除便秘外无长时间全身脏器或症状性副作用无论种族、性别、年龄，阿片药的效应类似阿片治疗的原则对重度疼痛应视为急症静脉快速滴定法：静脉缓慢注射小剂量吗啡1－3mg(使用过阿片者2－3mg,未使用阿片者及老年1－2mg)，锁定时间15－20分钟，如VAS大于3分，则重复给予上述剂量直至VAS小于3分。口服快速滴定法：口服硫酸或盐酸吗啡10－30mg,锁定时间一小时，直至用药后VAS小于3分。疼痛强度滴定法：VAS评分≥4分，使用多瑞吉25ug/h或奥施康定或美菲康10mg，VAS评分≥7分，阿片用量加倍。卫生部关于印发《麻醉药品临床应用指导原则》的通知

卫医发[2007]38号 对癌症患者使用麻醉药品，在用药剂量和次数上应放宽。但使用管理应严格。 由于吗啡的耐受性特点，因此，晚期癌症长期使用阿片类镇痛药(如吗啡)，无极量限制，即应根据个体对吗啡等阿片类镇痛药的耐受程度决定用药剂量，但应严密注意监控不良反应。注射剂处方1次不超过3日用量，控（缓）释制剂处方1次不超过15日剂量，其他剂型的麻醉药品处方1次不超过7日用量。糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家意见（中华医学会麻醉学会疼痛治疗专业组，2007年）糖皮质激素在慢性疼痛治疗中的适应症：肌肉韧带劳损无菌性炎症及创伤后遗症癌痛神经根病变引起的疼痛风湿病引起的疼痛软组织、骨关节无菌性炎症引起的疼痛神经病理性疼痛复杂性区域疼痛综合征三阶梯镇痛方案及原则 非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度基本原则：1、按阶梯给药；2、口服或无创给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药一线药物二线药物或者是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药WHO癌痛治疗三阶梯的更新

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.选择一个阿片类药物：基本考虑因素Generalpharmaco-medical（药物医学）Pharmaco-clinical（药物临床学）Pharmaco-genetic（药物遗传学）Pharmaco-economic（药物经济学）PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005药物医学、药物临床学用药历史、过敏史、联合用药的相互作用疾病史、合并症患者感受、偏爱、选择疗效和副作用给药方式和间隔时间药物相互作用

在用阿片类药物治疗慢性癌痛的患者中，经常会同时服用多种药物进行治疗合并使用的药物可以通过不同机制增加阿片类药物不良反应据报道称，约有20-30%的药物副作用是由药物间的相互作用所致，老年患者可高达80%[1]此外，一些药物本身的不良反应也可能与阿片类药物引起的不良反应相互协同或叠加，加重患者的不适Ref:1,胡胜、臧爱华，中国肿瘤,2006,15(1):25。

CONTENT一、镇痛药物的选择二、不良反应的防治使用阿片类药物的关注点一般关注：恶心呕吐，便秘，尿潴留，镇静特殊关注：免疫功能不良，内分泌缺陷，睡眠紊乱，疼痛高敏，种族、性别、年龄变异阿片类药的副反应是阿片受体激动效应的表现，与药物的受体作用强度相关，又可称为剂量依赖性副反应。目前用于预防或控制阿片类药物不良反应的对症治疗药物在临床上大部分基于经验积累＊几乎没有研究评估这些治疗方法的效果;更没有研究长期使用这些方法的毒性作用;缺乏对不同解决方法的对照研究＊如何选择最好的方法减轻不良反应是对临床一大挑战＊需要循征医学的证据

抗呕吐药的分类

吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯类：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺类：甲氧氯普胺皮质激素类：地塞米松、倍他米松抗胆碱类：东莨菪碱5-HT3受体拮抗药：恩丹西酮、格拉斯琼阿扎司琼、多拉斯琼（Dolasetron）抗组胺药：苯甲嗪（cyclizine）、羟嗪(Hydroxyzine)抗呕吐药受体亲合力治疗阿片药物导致的恶心呕吐选择抗呕吐药物及给药时间，如果一类药物无效就应换用另一类药物。5-HT3受体抑制药，糖皮质激素和氟哌啶是预防PONV最有效且副作用小的药物，临床标准剂量的甲氧氯普胺防治阿片导致的恶心呕吐有一定作用。临床治疗有效的金标准是达到24小时有效和完全的无恶心呕吐，不需要临时使用解救药物，临床研究必须考虑到空白对照也有一定的防治作用。预防呕吐多模式方案的研究结果分析过去20年，阿片导致的呕吐发生率减低不明显。病人更愿意预防用药。选择性5-HT3受体拮抗药效果类似不同类型抗PONV药合用，作用相加而副作用常不相加，两种价格合适的药物配合优于使用一种价格昂贵的药物，如氟哌利多和地塞米松合用是性价比很高的药物组合。没有一种药物或技术对所有病人都有100％的效果，可有多种治疗方法供选择并因人而异，一些非药物的方法也在研究中，如针灸，指压，经皮痛点电针刺激，生姜。便秘

便秘是服用吗啡及阿片类药物最常见的不良反应，资料显示：接受口服吗啡治疗慢性癌痛的患者便秘的发生率在40%-70%很多因素可能加重吗啡引起的便秘，如一些代谢因素（如糖尿病，高钙血症，低血钾）、尿毒症、甲状腺机能减退、脱水、高龄、活动减少或卧床、低流体或低纤维饮食、机械性梗阻、神经功能紊乱、临厕困难、节律紊乱、利尿剂、抗惊厥药物、铁制剂、恩氮西酮、长春碱及一些降压药对于便秘，要预防性地给予缓泻剂。当发生便秘时可以使用一些缓泻剂，如番泻叶、麻仁润肠丸、通便灵等。高渗药物如乳果糖、促胃肠动力药西沙比利亦有较好疗效。其中番泻叶和纳洛酮的效果已经得到研究证实。严重患者可给予灌肠处理Ref:1.BabulN,etal.JClinPharmacol38:74-81,19982.AhmedzaiS,BrooksD.JPainSymptomManage13:254-261,19973.DerbyS,PortenoyRK,TopicsinPalliativeCare.NewYork,NY,OxfordUniversityPress,1997,95-1124.RameshPR,etal.JPainSymptomManage16:240-244,19985.SykesNP.PalliatMed10:135-144,1996阿片药物导致的便秘便秘的诊断标准包括：正常饮食下排便次数<3次/周或排便间隔时间>3天，粪便干结，排便困难甚至导致腹胀、腹痛等症状癌症患者便秘的原因肿瘤本身因素（直接、间接）年大体衰，胃肠功能下降进食量少，粗纤维少，活动少恶心呕吐发生机会多化疗药物，特别是神经毒性药物（长春碱类、阿糖胞苷，希罗达，紫杉醇类）止吐药，5-HT3类阿片类止痛药基础病：糖尿病，甲低等关于缓泻剂与阿片类药物关系的研究

研究背景：临终关怀医院87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂,74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9癌症患者便秘的预防多摄入纤维饮食适量饮水适量增加活动量养成良好的排便习惯少用引起便秘的药物不能停用引起便秘药物的患者，应加强监测，考虑对便秘予以预防性治疗使用阿片类药物的患者，应同时预防性地给予通便药物治疗SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9便秘治疗的药物1,2,3轻泻剂刺激性泻药（大肠性轻泻剂）渗透性泻药（小肠性轻泻剂）粪便软化剂润滑性泻药容积性泻药促动力药多巴胺受体拮抗剂5-HT4受体激动剂微生物制剂其他钙通道阻滞剂前列腺素药物阿片受体拮抗剂中药1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任继平等。便秘的药物治疗[J]，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘的治疗现状[J]，国外医学·老年医学分册，2005,3,26:85-88刺激性泻剂-1主要作用于大肠，又称大肠性轻泻剂此类药物本身或在体内代谢物刺激肠壁，使肠道蠕动增加，从而促进粪便排出酚酞：蓖麻油：释放出蓖麻油酸钠，刺激肠道分泌番泻叶、大黄：含蒽醌类化合物，由结肠细菌分解出刺激性物质，促进排便比沙可啶（便塞停）：急腹症患者禁用；服药时不得咀嚼或压碎，服药前2h不得喝牛奶或服抗酸药粪便软化剂常用的有蜂蜜、麻仁润肠丸，硫酸多库酯钠、乳果糖、聚氧乙丙烯等硫酸多库酯钠：(DSS)是一种表面活性剂，使粪便软化，减少粪便的表面张力，而使水分渗入粪便之中1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任继平等。便秘的药物治疗[J]，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘的治疗现状[J]，国外医学·老年医学分册，2005,3,26:85-88外周阿片受体拮抗剂

----甲基纳曲酮正在研究中的缓泻剂作用机制：作用于外周阿片受体部位可以选择性地逆转阿片类药物的外周作用而不影响镇痛，也不产生戒断症状可以有效缓解难以控制的阿片类药物所致的便秘，作用时间约4小时SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9中医中药治疗辨证：实秘（热秘、气秘）和虚秘（气虚、血虚、阴虚、阳虚）中药泻剂多含有大黄、芦荟等刺激性泻剂成分，故不主张长时间的应用。复方芦荟胶囊:主要成分为芦荟及青黛，能够软化粪便，促进粪便排出，表现为粪便湿润，膨松，成型。灌肠治疗灌肠是最不愿意采用的一种治疗方法，但如果没有及时地预防及治疗便秘，这种方法就不可避免灌肠治疗是粪便嵌顿唯一有效的方法松解嵌顿的粪便促进粪便的排泻应尽可能通过及时预防及治疗便秘，避免灌肠治疗成为常规治疗因为，灌肠治疗的同时可能会导致肠壁粘液丢失，这些粘液有润滑肠壁的作用SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9过度镇静少数病人在用药最初几天内，可能会出现表现：瞌睡，嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，规范地进行剂量调整治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予兴奋剂：咖啡因100-200mg口服，Q6h尿潴留发生率低于5%可增加尿潴留发生的因素：

合并使用镇静剂，腰麻术后，合并前列腺增生症在腰麻术后，应用阿片类药物，尿潴留的危险增至30%预防：小剂量起始，定时排尿处理方法：

流水诱导、会阴部冲灌热水、膀胱区轻按摩一次性导尿：后嘱定时排尿精神症状

个别患者服用吗啡可引起精神症状，包括：认知障碍、幻觉、谵妄等，但多数精神症状仅表现为认知能力的下降出现精神症状应注意与脑转移瘤等疾病鉴别安定药尤其是氟哌啶醇在出现谵妄的患者中使用比较普遍。如果出现躁动不安，可用苯二氮卓类药物处理，严重时需要减量或