医药魔方 -2022年最值得关注的Top25转化医学靶点报告

医药魔方新药数据团队2023-01-181122332021年转化医学Top25靶点回顾4p2021年最值得关注转化医学靶点回顾p极进展##1新突破2新突破PIKH1047X抑制剂LOXO-783和RLY-2608均已开展1期临床试验3CLTNBC4RR5新突破SK6poLFDAEMAAPOL的局灶性节段性肾小球硬化的BTD和PRIME资格7DonanemabTRAILBLAZER-ALZ4达到所有主要和次要终点出现重磅收购/项目交易#1新突破AHBRCA2发受挫#1新突破2资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析52021年转化医学p2021年转化医学pPC14586率先取得首个人体试验积极结果极进展##153Y220C突破2022ASCO公布了PC14586首个人体1期试验数据：PR/uPR为24.2%(n=41)，初步验证了该靶点的抗肿瘤活性2新突破PIKH1047X抑制剂LOXO-783和RLY-2608均已开展1期临床试验3CLTNBC4RR5新突破SK6poLDAEMA授予治疗APOL1介导的局灶性节段性肾小球硬化的BTD和PRIME资格7DonanemabTRAILBLAZER-ALZ4达到所有主要和次要终点资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：PMVPharma官网6ROR1治疗癌症通过PoC，2022年开展多项核心临床试验极进展#1pp新突破2新突破PIKH1047X抑制剂LOXO-783和RLY-2608均已开展1期临床试验3ROR1PoC通过zilovertamabvedotin与zilovertamab分别于2022年开展了针对DLBCL、MCL、TNBC共5项核心临床试验4RR5新突破SK6poLDAEMA授予治疗APOL1介导的局灶性节段性肾小球硬化的BTD和PRIME资格7DonanemabTRAILBLAZER-ALZ4达到所有主要和次要终点资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：医药魔方NextPharma数据库7Revumenib有望成为首个治疗KMT2A重排白血病的疗法极进展#1pp新突破2新突破PIKH1047X抑制剂LOXO-783和RLY-2608均已开展1期临床试验3CLTNBC4Menin-MLLPoC通过Revumenib被FDA授予突破性疗法资格，用于治疗带有KMT2A重排(KMT2Ar)的R/R急性白血病5新突破SK6poLDAEMA授予治疗APOL1介导的局灶性节段性肾小球硬化的BTD和PRIME资格7DonanemabTRAILBLAZER-ALZ4达到所有主要和次要终点20212021年转化医学资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：医药魔方NextPharma数据库8ppInaxaplin关键3期试验中期数据将为加速批准提供证据极进展##1新突破2新突破PIKH1047X抑制剂LOXO-783和RLY-2608均已开展1期临床试验3CLTNBC4RR5新突破SK6ApoL1PoC通过Vertex启动了ApoL1抑制剂inaxaplin治疗ApoL1介导的蛋白尿性肾病的首个关键3期临床试验，并被FDA和EMA授予治疗APOL1介导的局灶性节段性肾小球硬化的BTD和PRIME资格7DonanemabTRAILBLAZER-ALZ4达到所有主要和次要终点2021年转化医学资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：医药魔方NextPharma数据库&PharmaInvest数据库9pDonanemab已完成滚动上市申请，预计于2月份获得监管审批结论极进展##1新突破2新突破PIKH1047X抑制剂LOXO-783和RLY-2608均已开展1期临床试验3CLTNBC4RR5新突破SK6poLDAEMA授予治疗APOL1介导的局灶性节段性肾小球硬化的BTD和PRIME资格7pGlu3-AβPoC通过Donanemab头对头比较阿杜卡尼单抗的关键3期试验TRAILBLAZER-ALZ4达到所有主要和次要终点资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：医药魔方NextPharma数据库2022年转化医学Top25靶点详解11的PET-CT评估中达到CMR 的PET-CT评估中达到CMR 细胞同时保留正常T细胞功能#靶点类别进展1TRBC1靶点新突破靶向TRBC可以在清除癌症T细胞的同时，保留足够的正常T细胞2靶点新突破抑制PKCβ能够克服BTK和PLCγ2两种蛋白耐药突变3CALR靶点新突破MPN新的靶向治疗方向nTRBC1与TRBC2在癌症T细胞上“互斥来可能临床验证TRBC1CAR-T细胞对T细胞TCR的潜在交联可能会影响CAR-T细胞的持久性和性仍需进一步临床试验来评价资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：Cwynarski,Kate,etal."S261:SafetyandpreliminaryefficacyfindingsofAUTO4,aTRBC1-targettingcar,inrelapsed/refractoryTRBC1positiveselectedTcellnon-hodgkinlymphoma."HemaSphere6(2022):162-163侵权删除.数据说明：CMR：completemetabolicresponse，完全代谢响应n2022ASHn2022ASH#靶点类别进展1TRBC1靶点新突破靶向TRBC可以在清除癌症T细胞的同时，保留足够的正常T细胞2PKCβ靶点新突破抑制PKCβ能够克服BTK和PLCγ2两种蛋白耐药突变3CALR靶点新突破MPN新的靶向治疗方向n在2022年2月发表的NEJM中披露了经过非共价BTKi治疗后，患者会出现新的激酶结构域突变和PLCγ2突变ØØ全球共3款PKCβ抑制剂在研，其中两款临果喜忧参半磷酸化活性的调节，对BTK活性具有双向节作用资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：Arita,Adriana,etal.“Signalingpathwaysinlymphoma:pathogenesisandtherapeutictargets.”Futureoncology9.10(2013):1549-1571.Mingsight官网侵权删除-高选择性anti-mutCALR抗体有可能成为治疗MPN的新突破-#靶点类别进展1TRBC1靶点新突破靶向TRBC可以在清除癌症T细胞的同时，保留足够的正常T细胞2靶点新突破抑制PKCβ能够克服BTK和PLCγ2两种蛋白耐药突变3CALR靶点新突破MPN新的靶向治疗方向nCALR突变是非JAK2或MPL突变型血小板增多症/原发性骨髓纤维化患者的高频突变(70-80%)Ø与表达在Ba/F3细胞表面的mutCALR结合时，通过抑制mutCALR依赖性TPOR二聚化来破坏TPO-R致癌信号传导和细胞增生，对不表达mutCALR的Ba/F3细胞没有影响Ø在来自健康供体或携带JAK2V617F突变的MPN患者的CD34+细胞中没有观察到抗体结合或JAK2/STAT抑制mutCALR诱导肿瘤细胞增殖n之一资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：Reis,Edimara,etal.“DiscoveryofINCA033989,aMonoclonalAntibodyThatSelectivelyAntagonizesMutantCalreticulinOncogenicFunctioninMyeloproliferativeNeoplasms(MPNs).”Blood140.Supplement1(2022):14-15.侵权删除PKMYT1为WEE家族成员之一，其功能性缺失可导致CDK1选择性激活，与CCNE1基因扩增的合成致死关系为CCNE1扩增型肿瘤治疗提供新思路#靶点类别进展1PKMYT1新靶点抑制PKMYT1与CCNE1扩增之间存在合成致死，能够选择性杀死CCNE1扩增的肿瘤细胞2PRAME靶点新突破ESMO2022上披露了治疗HLA-A*02:01阳性实体瘤的I期积极临床结果3CDH6靶点新突破RCC/OVC高表达，潜力新靶点首获积极临床结果4TMEFF2靶点新突破TMEFF2只表达在健康大脑和前列腺，91%的mCRPC样本中TMEFF2表达升高5CYP11A1靶点新突破抑制类固醇类激素的生成治疗mCRPC6CD46靶点新突破治疗CRPC的初步临床结果nCCNE1基因表达CyclinE，与CDK2组成复合物，推动细胞周期G1进入S期nCCNE1基因扩增，CyclinE表达失控在多种肿瘤类型中普遍存在，抑制CDK2的策略由于目前CDK2抑制剂仅能实现部分选择性，难以实现疗效与安全性平衡PKMYT1选择性调控CDK1/CyclinB复合物资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：Wang,Liguo,etal.“Discoveryofafirst-in-classCDK2selectivedegraderforAMLdifferentiationtherapy.”NatureChemicalBiology17.5(2021):567-575.GhelliLusernadiRorà,Andrea,etal.“AWEE1familybusiness:regulationofmitosis,cancerprogression,andtherapeutictarget.”Journalofhematology&oncology13.1(2020):1-17.侵权删除CCNE胞癌和卵巢癌)优秀的协同效应ØPKMYT1抑制剂有望用于FBXW7缺失或其他特异性突变肿瘤的CCNE胞癌和卵巢癌)优秀的协同效应ØPKMYT1抑制剂有望用于FBXW7缺失或其他特异性突变肿瘤的死疗法研究nRP-6306对PKMYT1的选择性超WEE1激酶nPKMYT1在细胞周期G2/M检查点发挥作用，通过磷酸化CDK1Thr14使CDK1/CyclinB复合物失活nWEE1通过磷酸化CDK1或CDK2的15位酪氨酸使CDK1/CyclinB复合物失活n抑制PKMYT1与CCNE1扩增之间存在合成致死，在过度表达DNA成期的细胞过早分裂nWEE1抑制剂会导致CDK2激活，产生类似CCNE1过度表达的结资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：Gallo,David,etal.“CCNE1amplificationissyntheticlethalwithPKMYT1kinaseinhibition.”Nature604.7907(2022):749-756.侵权删除E资料来源：E资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：Immunocore官网侵权删除，包括皮肤和葡萄膜亚型#靶点类别进展1PKMYT1新靶点抑制PKMYT1与CCNE1扩增之间存在合成致死，能够选择性杀死CCNE1扩增的肿瘤细胞2PRAME靶点新突破ESMO2022上披露了治疗HLA-A*02:01阳性实体瘤的I期积极临床结果3CDH6靶点新突破RCC/OVC高表达，潜力新靶点首获积极临床结果4TMEFF2靶点新突破TMEFF2只表达在健康大脑和前列腺，91%的mCRPC样本中TMEFF2表达升高5CYP11A1靶点新突破抑制类固醇类激素的生成治疗mCRPC6CD46靶点新突破治疗CRPC的初步临床结果IMC-F106C作用机制nIMC-F106C治疗HLA-A*02:01阳性实体瘤表现出良好有效性和安全性nImmatics另一款靶向PRAMETCRT疗法IMA203改变制造工艺和选择同样实现较好的临床获益体在其BenchMarkIHC/ISH仪器上可自动化检测基于DXd技术平台开发的DS-6000a展现出积极临床数据，有望加速CDH6这一潜力靶点的临床开发#靶点类别进展1PKMYT1新靶点抑制PKMYT1与CCNE1扩增之间存在合成致死，能够选择性杀死CCNE1扩增的肿瘤细胞2PRAME靶点新突破ESMO2022上披露了治疗HLA-A*02:01阳性实体瘤的I期积极临床结果3CDH6靶点新突破RCC/OVC高表达，潜力新靶点首获积极临床结果4TMEFF2靶点新突破TMEFF2只表达在健康大脑和前列腺，91%的mCRPC样本中TMEFF2表达升高5CYP11A1靶点新突破抑制类固醇类激素的生成治疗mCRPC6CD46靶点新突破治疗CRPC的初步临床结果nCDH6在成人正常组织中表达受限但在多癌种中高表达，尤其是在OVC和n剂量递增阶段的20例经过标准治疗后疾病进展患者中5名OVC(ORR:RDS-6000a治疗RCC/OVC显示出积极疗效资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：第一三共官网侵权删除新靶点相关药物有望为既往接受过AR靶向治疗或化疗后进展的mCRPC患者提供新治疗选择#靶点类别进展1PKMYT1新靶点抑制PKMYT1与CCNE1扩增之间存在合成致死，能够选择性杀死CCNE1扩增的肿瘤细胞2PRAME靶点新突破ESMO2022上披露了治疗HLA-A*02:01阳性实体瘤的I期积极临床结果3CDH6靶点新突破RCC/OVC高表达，潜力新靶点首获积极临床结果4TMEFF2靶点新突破TMEFF2只表达在健康大脑和前列腺，91%的mCRPC样本中TMEFF2表达升高5CD46靶点新突破治疗CRPC的初步临床结果6CYP11A1靶点新突破抑制类固醇类激素的生成治疗mCRPCnAACR2022上anti-TMEFF2TCEJNJ-70218902非临床数据显示TMEFF2只表达在健康大脑和前列腺，41/45(91%)的mCRPC样本中TMEFF2表达升高nESMO2022披露的JNJ-902治疗mCRPC初步临床结果显示73BinLiu,PhDnCD46在正常组织中的表达水平较低，但在原发性肿瘤组织和mCRPC均中过表达，基因组分析表明45%的阿比特龙耐药mCRPC患者CD46表达上调。nFOR46在ASCO2022上更新2021年数据，45.2%的患者接受>1.2mg/kg药物治疗达到了PSA50反应，其中10名(32.3%)得到确认；2.7mg/kg剂量下最常见的AEs是中性粒细胞减少症 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：FORTIS官网侵权删除CYP11A1抑制剂可以有效抑制AR信号通路的类固醇激素及其前体的合成，有望解决目前靶向LBD的抗雄激素药物耐药问题#靶点类别进展1PKMYT1新靶点抑制PKMYT1与CCNE1扩增之间存在合成致死，能够选择性杀死CCNE1扩增的肿瘤细胞2PRAME靶点新突破ESMO2022上披露了治疗HLA-A*02:01阳性实体瘤的I期积极临床结果3CDH6靶点新突破RCC/OVC高表达，潜力新靶点首获积极临床结果4TMEFF2靶点新突破TMEFF2只表达在健康大脑和前列腺，91%的mCRPC样本中TMEFF2表达升高5CD46靶点新突破治疗CRPC的初步临床结果6CYP11A1靶点新突破抑制类固醇类激素的生成治疗mCRPCCYP11A1抑制剂及类固醇生物合成途径nCYP11A1(细胞色素P450scc)是一种线粒体酶，其会催化胆n超过50%具有预先指定的ARLBD突变的患者PSA降低了50%以n降低剂量后患者因肾上腺功能不全的住院率远低于ASCOGU资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析图片来源：Orion官网LR7-IRF5-IFN通路对SLE的作用愈发明确，TLR7和IRF5的靶向药物有望为患者带来新的治疗选择，已有药物进入临床开发#1TLR7/IRF5突破首次明确了TLR7和IRF5与SLE之间的关联2新突破3npDC是一种专门产生I型干扰素的树突细胞；针对下游干扰素受体的anifrolumab是近10年来FDA批准的唯一一性红斑狼疮新药npDC向调节I型干扰素应答的受体(BDCA2/LILRA4)的药物进入开发关键阶段TLRMyDIRFIFN轴nTLR7Y264H突变会增加TLR7对鸟苷和cGMP的亲和力，增强TLR7的激活，导致儿童系统性红斑狼疮，TLRSLE的关键上游驱动因素nIRFTLR-MyD88信号通路的下游，SLE患者存在IRF5和干扰素刺激基因异常激活，但n2022年12月06日，自身免疫病治疗巨头AbbVie宣布与HotSpotTherapeutics合作开发小分子IRF5抑制资料来源：图片来源：资料来源：图片来源：HotSpot官网侵权删除口服IL-17拮抗剂的开发存在较高的技术壁垒，有较大竞争机会#靶点类别进展1TLR7/IRF5靶点新突破首次明确了TLR7和IRF5与SLE之间的关联2IL-17靶点新突破口服小分子拮抗剂是新发展方向3TL1APoC验证通过anti-TL1A单抗，能够同时缓解炎症和纤维化DC806结合到IL-17AA或IL-17AF二聚体中间裂缝中，并非直接阻断结合受体的区域，而是通过改变IL-17AA或IL-17AF的构其与受体的结合Ø仅抑制IL-17AA、AF也可以更好的平衡疗效性和安全性，避免因followerDC23年上半年获得1期试验数据资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；prospectusofDICETherapeutics；图片来源：DICETherapeutics官网侵权删除经典重磅抗体药物靶点的小分子开发值得关注，例如口服TNF-α抑制剂SAR441566、口服α4β7抑制剂MORF-057(被称为口服维得利珠单抗)、口服PDL1抑制剂INCB099280、口服PCSK9抑制剂MK-0616等UCB-9260和SAR441566结合TNF后能够形成稳定但扭曲的三聚MORF-057是一种口服小分子α4β7整合MORF-057是一种口服小分子α4β7整合素抑制剂对α4β7的选择性相比到41,600倍，可能成为炎症性肠病长期治疗的基石分子TNFR1资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；prospectusofDICETherapeutics；DICETherapeutics官网图片来源：McMillan,David,etal."StructuralinsightsintothedisruptionofTNF-TNFR1signallingbysmallmoleculesstabilisingadistortedTNF."Naturecommunications12.1(2021):1-12.Wong,J.,etal."DOP64Discoveryofhighlyselectivesmall-moleculeoralinhibitorsofintegrinα4β7forthetreatmentofinflammatoryboweldiseases."JournalofCrohn'sandColitis14.Supplement_1(2020):S102-S103.Tucker,ThomasJ.,etal."ASeriesofNovel,HighlyPotent,andOrallyBioavailableNext-GenerationTricyclicPeptidePCSK9Inhibitors."JournalofMedicinalChemistry64.22(2021):16770-16800.Hou,June,etal."733Aphase2studyofvudalimab(XmAb®20717),ananti-PD-1/CTLA-4bispecificantibody,inpatientswithselectedgynecologicalmalignanciesand22high-riskmetastaticcastration-resistantprostate-cancer."(2022).TL1A靶点形成了从遗传学到临床获益的完整证据链，有望成为IBD领域新的治疗靶点#靶点类别进展1TLR7/IRF5靶点新突破首次明确了TLR7和IRF5与SLE之间的关联2IL-17靶点新突破口服小分子拮抗剂是新发展方向3TL1APoC验证通过anti-TL1A单抗，能够同时缓解炎症性肠病的炎症和纤维化在缓解肠纤维化方面，经过PRA023治疗后的IBD疾病组织与治疗前相比，纤维化相关基因的表达(图左)及活化的成纤维细胞比例(图右)均降低ARTEMIS-UC有效性数据(左)和APOLLO-CD有效性数据(右)全基因组关联研究发现TL1A与IBD风险增有关TL1A也能以独立于炎症通路的方式直接激活成纤维细胞导致胶资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源:PrometheusBiosciences官网侵权删除肥胖和NASH在2022年均有新的遗传学证据被发现，为新的药物研究提供了可能#1INHBE新靶点INHBE失去功能突变与低腰臀比有关，开发针对INHBE的药物有望治疗腹部肥胖2CIDEB新靶点CIDEB失去功能突变能够降低53%的非酒精性肝病风险、54%的非酒精性肝硬化风险3PR新突破4新突破体AMPK在代谢疾病中的作用逐渐明确测序发现，CIDEB失去功能突变能够降低53%的非酒精性肝病风险、54%的非酒精性肝硬化风险，Regeneron与Alnylam正在开发针对Regeneron在NatureCommunications上也发文报道了INHBE资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：AkbariP,SosinaOA,BovijnJ,etal.MultiancestryexomesequencingrevealsINHBEmutationsassociatedwithfavorablefatdistributionandprotectionfromdiabetes.NatCommun.2022Aug23;13(1):4844.VerweijN,HaasME,NielsenJB,etal.GermlinemutationsinCIDEBandprotectionagainstliverdisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,2022,387(4):332-344.胖的firstinclass抗体-多肽偶联物ØGIP在调节体重方面的作用机制尚不清楚，切除GIPR可以降胖的firstinclass抗体-多肽偶联物ØGIP在调节体重方面的作用机制尚不清楚，切除GIPR可以降终产生与GIPR拮抗剂相同的结果不同药物减重效果与给药频率一览(*司美格鲁肽剂量2.4mg)ØAMG133是GIPR拮抗剂和GLP-1R激动剂，是一款针对肥线体重变化%率肽-20.9atweek72cagrilintide+司美格鲁肽*-17.1atweek20-160atweek68AMG133-14.52atday85次明+托吡酯-1092atweek56-10.2atweek52安非他酮-9.46atweek26肽+IBT-58atweek56Licogliflozin(SGLTi)-3.91atweek12-30atweek16肽-1.89atmonth3资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：CellReportsMedicine,2021,2(5):100263；AnnualReport2021(NovoNordisk)；/static-files/1ae9e479-ef61-480a-9594-692304745840侵权删除未来全新代谢疾病靶向药物有望在溶酶体AMPK通路上取得突破#靶点类别进展1INHBE新靶点INHBE失去功能突变与低腰臀比有关，开发针对INHBE的药物有望治疗腹部肥胖2CIDEB新靶点CIDEB失去功能突变能够降低53%的非酒精性肝病风险、54%的非酒精性肝硬化风险3GLP-1R/GIPR靶点新突破缺乏GIPR的小鼠优先利用脂肪作为能量来源，能够抑制肥胖4lysosomalAMPK靶点新突破溶酶体AMPK在代谢疾病中的作用逐渐明确n低浓度二甲双胍能够结合PEN2，而后PEN2与ATP6AP1的跨膜区相互作用，进而抑制v-ATPase、激活溶酶体AMPKnaldolase抑制剂aldometanib能够阻止FBP与aldolase的结合，给细胞营造葡萄糖缺乏的假象，激活溶酶体AMPK林圣彩院士“辟谷精”林圣彩院士在靶标发现二甲双胍替代药物ü打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知，为AMPK激活剂研发提供新思路，避免广泛激活AMPK或者过度抑制线粒体(为了提高AMP水平)所带来的不良反应资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：ZhangCS,LiM,MaT,etal.MetforminActivatesAMPKthroughtheLysosomalPathway.CellMetab.2016;24(4):521-522.doi:10.1016/j.cmet.2016.09.003.Ma,Teng,etal."Low-dosemetformintargetsthelysosomalAMPKpathwaythroughPEN2."Nature603.7899(2022):159-165.Zhang,Chen-Song,etal."ThealdolaseinhibitoraldometanibmimicsglucosestarvationtoactivatelysosomalAMPK."NatureMetabolism4.10(2022):1369-1401.nnScience期刊把该研究列为Highlight，认为其是“单胺假说”提出近SERT-nNOS靶向疗法有望克服经典抗抑郁药物缺陷，能够实现快速起效#靶点类别进展1nNOS/SERT靶点新突破小分子SERT-nNOS相互作用阻断剂可以选择性降低DRN中细胞间的5-HT，快速产生抗抑郁效果25-HT2Areceptor靶点新突破基于5-HT2A受体结构设计的β-arrestin偏向激动剂可以保留抗抑郁症活性，同时没有致幻效应冈教授资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：SunN,QinYJ,XuC,etal.Designoffast-onsetantidepressantbydissociatingSERTfromnNOSintheDRN.Science.2022;378(6618):390-398.基于结构设计的安全有效的非致幻性药物取得突破，5-HT2Areceptor的β-arrestin信号偏好性激动剂有望成为抑郁症领域新的研发方向#靶点类别进展1nNOS/SERT靶点新突破小分子SERT-nNOS相互作用阻断剂可以选择性降低DRN中细胞间的5-HT，快速产生抗抑郁效果25-HT2Areceptor靶点新突破基于5-HT2A受体结构设计的β-arrestin偏向激动剂可以保留抗抑郁症活性，同时没有致幻效应EBP导向的5-HT2A受体β-arrestin偏好性激动剂设计思路小鼠抑郁样模型证实具有明显β-小鼠抑郁样模型证实具有明显β-7079和IHCH-7086可以显著改善小鼠的抑郁行为，且在高剂量的注射下未诱导小鼠产生头部抽搐vs-6.0)和赛洛西宾联合背景疗法对比低剂量对照治疗难治性抑郁症(MADRS:-12.0vs-5.4(p<0.001))的两项II期临床试验的积极结果分别在2021年4月和2022年11月发表于NEJM资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：AgataZetal.OvercomingDepressionwith5-HT2AReceptorLigands[J]Int.J.Mol.Sci.2022,23,10.DongmeiCetal.Structure-baseddiscoveryofnonhallucinogenicpsychedelicanalogs[J]Science2022375,403–411高价肺炎球菌感染疫苗和通用型流感疫苗在2022年取得突破，有望满足目前仍然未被充分满足的临床需求#靶点类别进展124价以上肺炎球菌疫苗PoC验证通过新的抗原递送技术支持更有效和安全的肺炎球菌结合疫苗开发2通用型流感疫苗PoC验证通过通用型流感疫苗可实现全面有效的保护3个性化癌症疫苗靶点新突破与ICI联用有望成为个体化的肿瘤治疗方案效的肺炎球菌疫苗物的进一步增加也会更容易引发关键位点的遮蔽资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：Vaxcyte官网侵权删除高价肺炎球菌感染疫苗和通用型流感疫苗在2022年取得突破，有望满足目前仍然未被充分满足的临床需求#靶点类别进展124价以上肺炎球菌疫苗PoC验证通过新的抗原递送技术支持更有效和安全的肺炎球菌结合疫苗开发2通用型流感疫苗PoC验证通过通用型流感疫苗可实现全面有效的保护3个性化癌症疫苗靶点新突破与ICI联用有望成为个体化的肿瘤治疗方案较PCV20获得了更强的免疫反应nVAX血清型均超出优越性标准，这4种增加的血目前成人护理标准中引起IPD的10-15%的菌株nVAX-24不影响载体抑制同时扩大血清型覆盖范围的目的资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：Vaxcyte官网侵权删除高价肺炎球菌感染疫苗和通用型流感疫苗在2022年取得突破，有望满足目前仍然未被充分满足的临床需求#靶点类别进展124价以上肺炎球菌疫苗PoC验证通过新的抗原递送技术支持更有效和安全的肺炎球菌结合疫苗开发2通用型流感疫苗PoC验证通过通用型流感疫苗可实现全面有效的保护3个性化癌症疫苗靶点新突破与ICI联用有望成为个体化的肿瘤治疗方案APSTMASPspavidin疫系统nPCVASP更高的免疫应答，并且针对24种多糖中的每一种都能产生抗资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：Affinivax官网侵权删除通用型mRNA流感疫苗与季节性流感疫苗相比有望提供更及时和安全有效的保护效力#靶点类别进展124价以上肺炎球菌疫苗PoC验证通过新的抗原递送技术支持更有效和安全的肺炎球菌结合疫苗开发2通用型流感疫苗PoC验证通过通用型流感疫苗可实现全面有效的保护3个性化癌症疫苗靶点新突破与ICI联用有望成为个体化的肿瘤治疗方案20种HAs的高水平抗体，且4个月体内抗体水的H1N1毒株感染小鼠时，20-HAmRNA-于雪貂并通过接种抗原不匹配的物死亡率约50%资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：MSI-MSI-h前列腺癌)，8例PR4例Ø10例CPI-naïve/HPV-neg的HNSCC,ORR达到50%9.8个月，帕博利珠单抗单药mPFS为2.0个月(1例HNSCC,(1例膀胱癌,患者新的治疗选择#靶点类别进展124价以上肺炎球菌疫苗PoC验证通过新的抗原递送技术支持更有效和安全的肺炎球菌结合疫苗开发2通用型流感疫苗PoC验证通过通用型流感疫苗可实现全面有效的保护3个性化癌症疫苗靶点新突破与ICI联用有望成为个体化的肿瘤治疗方案22020SITC资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：Moderna官网侵权删除将ΔF508基因突变患者的CFTR功能完全矫正到正常人的细胞水平的药物管线有可能为CF患者提供潜在“best-in-class”的临床治疗方案#靶点类别进展1CFTRNBD1靶点新突破NBD1稳定剂联合其他药物，能够恢复ΔF508-CFTR的成熟、运输、功能至野生型水平2DMPK/TfR1PoC验证通过核酸药物的肌肉递送取得突破3ALDOSPoC验证通过高血压治疗新方向4TRPC5PoC验证通过TRPC5抑制剂能够阻止足细胞丢失，减少蛋白尿。美元VX2是一种治疗囊性纤维化的mRNA疗法，用于无法从CFTR调节剂中获益的5,000例患者。靶向CFTR的小分子药物在CFSMEo细胞中的Westernblot靶向CFTR的小分子药物在CFSMEo细胞中的Westernblot试验和在ΔF508突变人支气管上皮细胞中测量的CFTR依赖性氯离子转运能力比较资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；图片来源：SionnaTherapeutics官网TfR1介导的核酸药物肌肉靶向递送在DM1上通过概念验证，针对肌肉、呼吸、CNS等疾病的mRNA递送尤其需要肝外递送平台的突破#靶点类别进展1CFTRNBD1靶点新突破NBD1稳定剂联合其他药物，能够恢复ΔF508-CFTR的成熟、运输、功能至野生型水平2DMPK/TfR1PoC验证通过核酸药物的肌肉递送取得突破3ALDOSPoC验证通过高血压治疗新方向4TRPC5PoC验证通过TRPC5抑制剂能够阻止足细胞丢失，减少蛋白尿。由于肝细胞表面表达百万级的ASOASGPR进入肝细胞的效率是其由于肝细胞表面表达百万级的ASOASGPR进入肝细胞的效率是其体-受体系统的100倍以上inin骼肌和心肌细胞的CD71也很丰资料来源：图片来源：资料来源：图片来源：Avidity官网n编码ALDOS的CYP11B2基因与编码皮质醇合成酶的CYPB11n编码ALDOS的CYP11B2基因与编码皮质醇合成酶的CYPB11基因具有93%的序列同源性，如何实现ALDOS靶点选择性成为了难点nBaxdrostat目前首选难治性高血压，未受控制高血压以及CKD等未满足需求大的适应症受Baxdrostat治疗的难治性高血压患者的血压呈剂量依赖性降低资料来源：医药魔方NextPharma数据库；魔方研究与分析；更多的选择#靶点类别进展1CFTRNBD1靶点新突破NBD1稳定剂联合其他药物，能够恢复ΔF508-CFTR的成熟、运输、功能至野生型水平2DMPK/TfR1PoC验证通过核酸药物的肌肉递送取得突破3ALDOSPoC验证通过高血压治疗新方向4TRPC5PoC验证通过TRPC5抑制剂能够阻止足细胞丢失，减少蛋白尿。AstraZeneca宣布收购CinCorPharma以获得baxdrostat，baxdrostat治疗高血压的II期HALO试验结果显示给药组与安慰剂组SBP无显著差异，CinCor依然计划2023H1启动III期MLS-101治疗高血压的II期Target-HTN