甲氨喋呤在银屑病治疗中的应用课件

甲氨喋呤在银屑病

治疗中的应用杨宝琦内容提要历史回顾作用机理

适应症和禁忌症

治疗前评估

MTX应用期间的实验室检查

MTX应用剂量

关于叶酸和亚叶酸交替疗法联合治疗MTX过量时的处理

MTX治疗银屑病的不良反应

药物相互作用

一、历史回顾

甲氨喋呤（MTX）是第一个系统用于银屑病治疗的药物，至今仍在临床应用。MTX也是标准的银屑病系统治疗药物。1951年Gubner用氨喋呤（白血宁）治疗关节病型银屑病时发现银屑病皮损快速消退，随后许多学者用氨喋呤治疗银屑病并积累了一定经验，但是由于毒副作用较大，很快被其衍生物MTX代替。1960sMTX广泛用于治疗银屑病。1972年FDA批准MTX用于治疗银屑病并发表了MTX治疗银屑病指南。1988年修订了MTX治疗银屑病指南。1998年Roenigk等总结了较新的文献及MTX治疗类风湿性关节炎的经验，发表了《MTX治疗银屑病：一致性认识》，起到了指南作用。三、适应症和禁忌症

MTX治疗银屑病必须个体化，治疗前必须评估每位患者的疾病严重度、不舒适的地方、功能受限、一般的医学和心理的状态。MTX适于外用药及其他系统治疗如PUVA或维A酸效果不佳的银屑病患者。一般来说，银屑病对这些病人身体和精神上造成了严重影响。总之，MTX治疗银屑病当利大于弊时，可以考虑应用。

（一）适应症

中至重度银屑病，包括：1、红皮病型银屑病；2、关节病型银屑病；3、急性脓胞型银屑病，VozZumbusch型；4、皮损面积大于体表面积的20%；5、局限型脓胞型银屑病；6、一定部位的银屑病皮损影响正常身体功能和工作；7、光疗、PUVA和维A酸治疗效果不佳者。（二）禁忌症1、任何肾功能异常者，需用其他方法治疗或明显减少MTX剂量；2、肝功能明显异常者；3、妊娠期或哺乳期妇女(绝对禁忌症)；4、想生育的男女病人，治疗期间均需避孕，男病人在治疗结束后3个月，女病人在治疗结束后至少一个排卵周期需避孕；5、急性或最近发生的肝炎；6、肝硬化；7、严重贫血、白细胞或血小板减少症；8、酗酒者；9、患急性感染性疾病者(如结核、肾盂肾炎)；10、病人不信赖（不配合）。四、治疗前评估（一）采集病史、物理检查及实验室检查：1、全血细胞计数及分类、血小板计数；2、肾功能检查：血肝酐、BUN、尿分析、肌酸肝酐清除率，特别是老年患者更需注意；3、肝功能化学实验检查：AST、ALT、碱性磷酸酶、胆红素、白蛋白、甲乙丙肝炎标志物；4、有AIDS危险者需要检查HIV抗体。

⑴有酗酒史或现在过度饮酒(MTX毒性与MTX治疗前生活中酒精摄入总量有关，目前尚不知多少酒精量预示着有危险且因人而异);⑵持续肝化学实验检查异常;⑶有慢性乙肝、慢性丙肝病史;⑷家族中有遗传性肝病史;⑸糖尿病（尤其是继发性糖尿病）;⑹肥胖（尤其是继发肥胖）;⑺有明显暴露于肝毒性药物或化学药物的病史;下列因素在肝活检时需要考虑：2、推荐肝活检：⑴没有肝病危险因素的病人：没有明显肝病危险因素的病人在最初MTX累积1-1.5g时很少发生危胁生命的肝脏疾病。因此，医生确信病人没有相关危险因素，在病人应用MTX累积量达1.0—1.5g时，才有必要进行肝活检。⑵有肝病危险因素的病人：有肝病危险因素的病人建议在开始或将要MTX治疗时进行肝活检。一小部分病人在应用MTX2-4个月后由于副作用，效果不佳或其他原因停用,因此早期肝活检可延迟到该阶段进行。如果预期病人需长期MTX治疗，有危险因素的病人需要进行肝活检。没有足够证据证明短期或几个月MTX治疗可引起临床上明显的肝脏疾病。五、MTX应用期间的实验室检查（一）MTX治疗期间，应该继续下列实验室检查：1、血细胞计数与分类、血小板计数最初2周每周1次，以后的1个月每2周1次，随后根据白细胞计数和病人情况每月1次。2、肾功能检查：血BUN、肌酐每3-4个月进行1次检查。3、肝功能化学实验：ALT、AST、磷性磷酶(AP)、白蛋白水平,每4-8周1次。肝活检初期需要频繁检查。（二）下列情形需要更频繁的监测：1、最初治疗期间；2、当增大剂量时；3、MTX血液水平升高时(如腹水、肾功能减退或合并应有某些药物如非甾体类抗炎药)。（三）解释实验室检查结果

白细胞或血小板减少时需要减少MTX剂量或短时间停用MTX，MTX应用7－10天后抑制白细胞和血小板作用最强，白细胞减少(＜3.5×109/L)如果持续1周以上需要引起特别注意,此时建议暂停MTX治疗2-3周;血小板减少(PLT＜100×109/L)也需要暂停MTX治疗。严重的白细胞和血小板减少需立即用亚叶酸（甲酰四氢叶酸）20mg治疗。病人MCV（平均红细胞体积）进一步下降预示巨细胞性贫血，口服叶酸1-5mg对这种副作用有效。一般在最后应用MTX的一周后进行肝功能化学实验，因为在应用MTX治疗后第1-2天，肝化学实验结果经常升高。如果肝化学实验结果持续异常，MTX需暂停1-2周，然后重复肝化学实验，一般经过1-2周后肝化学实验恢复正常。如果肝化学实验持续异常2-3个月，需要进行肝活检。（四）MTX治疗期间的肝活检：应用MTX35年的经验证明病人中仅有一小部分发生肝损害，怎样监测这种损害比较困难。肝活检是对严重肝病具有决定意义的检查，许多学者建议将肝活检做为MTX长期治疗银屑病安全性检查的方法。美国风湿病学会发起一个关于MTX肝毒性的委员会来评估MTX治疗的危险因素，推荐以肝活检监测MTX的肝毒性。推荐：治疗前肝活检仅用于先前酗酒、持续肝功能实验异常和/或乙肝、丙肝感染者。MTX治疗期间每隔1-2个月应当进行肝功能实验。如果1年中5-6次肝功能化学实验结果异常（意味着肝功持续异常），需要进行肝活检。表1具有及不具有肝病危险因素病人推荐肝活检

肝活检MTX累积剂量(g)没有肝病危险因素的病人

第一次1.0-1.5第二次3.0第三次4.0具有肝病危险因素的病人

第一次经2-4个月治疗后第二次1.0-1.5再一次3.0随后4.0表2MTX累积量达到1.5g所需时间

每周量（mg）达到1.5g所需月数7.550152522.517肝活检病理分类

肝活检病理结果是决定MTX治疗是否继续的重要依据,结缔组织或网状纤维染色用来判断纤维。Ⅰ级：正常；轻度脂肪组织渗入；轻度核变异；肝门轻度炎症。Ⅱ级：轻至中度脂肪渗入；中至重度核变异；中至重度肝门扩张及门静脉炎症。ⅢA：轻度纤维化（肝门纤维化此处指肝小叶内形成纤维化间隔；肝门轻度扩大不具有板破裂或间隔形成不能分类为Ⅲ级）。ⅢB：纤维化，中至重度。Ⅳ级：肝硬变（具有再生性结节及肝门桥）。六、MTX应用剂量（一）常规应用剂量：1、每周1次,可口服,静脉注射、肌注或皮下注射。2、每周口服3次,每12h1次，3次/周,口服制剂可以是片剂,也可是注射溶液(需仔细计算剂量)。根据已经发表的结果,两种用法疗效相同。每日1次给药毒性增加,应当避免应用。（二）特殊推荐剂量：下面剂量是以平均体重70kg的人来计算的。开始时可试验性口服MTX2.5mg-5mg以确定有无毒性反应。如果一个病人停止MTX治疗数年需再次MTX治疗者也需要同样的试验。MTX骨髓抑制作用在应用7-10天内最强。如果实验室检查正常，MTX就可以有规律的应用。需要注意的是肾功能减退，特别是老年人和口服非甾体抗炎药时，要警惕MTX副作用。磺胺类药物或甲氧嘧啶避免与MTX同时使用。1、每周7.5mg－30mg/口服,每周剂量可以逐渐增加2.5mg－5.0mg,需要监测血细胞计数,偶有病人最大量达50mg/wk。肌注、皮下注射、快速静注剂量为7.5mg-50mg/wk,偶有病人逐渐增加到最大量75mg/wk。不推荐静脉点滴应用。由于总量在扩大，血细胞计数需要频繁监测。2、分次口服2.5mg－5.0mg,每12h1次,每周3次。在适当监测血细胞计数的情况下逐渐增加2.5mg/wk。总量通常不超过30mg/wk。七、关于叶酸和亚叶酸

在部分病人中研究表明服用叶酸1-5mg/d，可减少MTX引起的恶心和巨幼红细胞性贫血，而不减少MTX的疗效。另有研究表明在MTX应用期间服用亚叶酸也能减少MTX引起的副作用（如恶心）而不降低疗效。八、交替疗法所有形式的治疗（光疗、光化学治疗、MTX、口服维A酸）用于中至重度银屑病具有不同程度的长期副作用。为了减少治疗的长期毒性，交替治疗方法就是在一种药物达到最大毒副作用之前换成另一种治疗方法。在MTX累积达1.0-1.5g时，长期肝毒性要引起注意。如果MTX在应用接近1.0-1.5g时停止使用，换为另一种治疗方法，通过提供MTX数年的休息阶段，可将其肝毒性减少到最小。尽管从直觉上来说，这种交替方法和MTX具有休息阶段是合理的，但是没有特别的材料来支持这种观点。然而，休息阶段可减少MTX应用总量，因此是有用的。表3亚叶酸钙治疗MTX中毒所需剂量

血清MTX水平（mol/L）亚叶酸钙剂量每6h(mg)5×10-7201×10-61002×10-6200＞2×10-6按比例增加

口服亚叶酸钙25-50mg经肠道吸收时达到一个平台期，剂量增加，吸收并不增加，因此当应用亚叶酸钙超过25mg时应当在肠道外应用。但及时的口服优于延迟的肠道外的剂量。医生应用MTX时应当准备好亚叶酸钙。如果病人需住院，住院之前应当立即口服亚叶酸钙。如果血清肌酐浓度在MTX过量应用24h后比原浓度高于50%，静脉应用亚叶酸钙可提到高100mg/m2每3小时1次，直至MTX浓度低于1×10-8mol/l。如果病人用了相当大量的MTX，病人需大量饮水，并且使尿液碱化，阻止MTX及其代谢产物在肾小管沉积。过量应用MTX的病人无论是否应用亚叶酸钙，都应密切监测肝毒性和其他毒副作用。直到清除MTX的毒副作用之后，才能再次应用MTX或其他类似药物。十一、MTX治疗银屑病的不良反应

MTX治疗银屑病最常见的副作用包括全身不适、胃肠道反应、头痛和白细胞减少。严重的副作用与剂量有关，可影响到肾脏功能和血液学的功能。应用MTX期间出现的不良反应报告如下：1、一般不良反应：头痛、寒颤、发热、头晕。2、皮肤：瘙痒、疼痛、荨麻疹、轻度可逆性脱发、瘀斑，银屑病皮损形成急性溃疡，激活光毒性反应。在紫外线照射后数天内给予MTX，可激活急性日晒反应。3、血液：骨髓抑制、白细胞下降导致感染、抵抗力下降、贫血、血小板减少症、出血、巨幼细胞性贫血。4、消化系统：胃溃疡、恶心、呕吐、很少频率的肝毒性、咽炎、腹泻、呕吐、肠炎。5、泌尿系统：氮质血症、微量血尿、膀胱炎、短暂的精子减少、精子发生缺陷、卵子发生缺陷、畸胎形成、月经不调、肾病。6、神经系统：头痛、头晕、嗜睡、视力模糊、急性抑郁。十二、药物相互作用MTX与其他药物联用需时仔细评估，表4列出了潜在的相互作用的药物，对肾功能减退者，尤其要注意相互作用的药物。与非甾体类抗炎药联合应用时，MTX需用低剂量（7.5mg/wk），当非甾体抗炎药增加或减少剂量时，更需注意监测。当MTX治疗者联合应用茶碱时，茶碱水平需要监测。应用MTX者接受华法林类抗凝剂时，需要监测血浆凝血酶原时间和血小板计数。由于潜在的明显增加药效，接受MTX治疗者应避免用甲氧嘧啶或甲氧嘧啶-磺胺甲口恶唑，后者单独可引起骨髓抑制作用。表4部分与MTX相互作用提高其毒性的药物机制药物减少MTX的肾脏排泄有肾毒性的药物（如氨基甙类、环孢素A）

水杨酸类

保泰松

磺胺

丙磺舒

头孢噻吩

青霉素

秋水仙碱增加或协同毒性许多非甾体类抗炎药（如萘普生、布洛芬等）

甲氧嘧啶-磺胺甲口恶