心绞痛现状与药物治疗课件

心绞痛治疗的全新选择

2009.12.5心绞痛的危害对生活质量的影响频繁心绞痛，运动耐量↓→活动受限，丧失劳力威胁生命：可进展为心血管事件→致死致残→预期寿命↓社会负担：占医疗费用相当大比重，

绝大多数用于住院及再灌注治疗

Heart.2006May;92(5):619–624

心绞痛流行病学美国1）美国有1200万缺血性心脏病，600万有心绞痛，700万人发生过心梗在心梗发作后的五年内50%的病人出现心绞痛欧洲2）45~54岁女性的心绞痛患病率为0.1%~1%，男性2-5%65~74岁女性的患病率猛增至10%~15%，男性10-20%中国3）中国心绞痛的患病率约为0.9-1.3%,约1600万，其中约900万接受治疗1）Harrison2007Edition2）2006ESCguidelineforstableangina3）SocialSurveyResearchInformation，2008稳定性心绞痛治疗的两个主要目的Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.ACC/AHA指南ESC/中国指南首要目的是预防心肌梗死和死亡（延长寿命）其次减少心绞痛的症状和缺血的发生，改善生活质量

预防心肌梗死和死亡，改善预后；减少或消除症状Circulation,1999;99:2829EurHeartJ,2006;27:1341减轻症状(抗心绞痛治疗)减少心绞痛的症状和缺血的发生预防事件(改善预后)预防心肌梗死和死亡用于改善心绞痛症状的药物硝酸甘油（用于急救）已经有100多年的历史长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片/胶囊在中国上市时间：1980’sβ阻滞剂：美托洛尔，比索洛尔在中国上市时间：1980’s钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平在中国上市时间：1990’s用于改善心绞痛预后的药物抗血小板药物：阿司匹林(ⅠA)所有无用药禁忌者他汀类药物(ⅠA)所有冠心病稳定性心绞痛患者，LDL-C<2.60mmoVL(100mg/dl)ACEI(ⅠA)所有合并DM、HF、左心室收缩功能不全、高血压、MI后左室功能不全的患者β受体阻滞剂(ⅠA)MI后稳定性心绞痛或ＨＦ患者中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206目前临床心绞痛药物治疗的困惑…降脂治疗、抗栓、降压治疗药物突飞猛进，但近20年抗心绞痛无新药出现传统的硝酸酯治疗头痛发生率高、耐药性问题困扰临床使用心绞痛治疗中，既能有效控制/缓解症状，又可改善远期预后的药物较少从临床上期待新的治疗药物能有效治疗心绞痛，并能改善预后的药物全新的心绞痛治疗药物

--喜格迈®

(尼可地尔片)首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后11尼可地尔分子式烟酰胺尼可地尔硝酸甘油NTGCH2-ONO2CH-ONO2CH2-ONO2ONO2O2NOOOISDNHOOOONO2ISMNVMSC类硝酸酯作用NO尼可地尔Ca2+Ca2+敏感性↓

KATP通道开放作用K+超极化cGMP产生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒张尼可地尔的抗心绞痛作用机制13激活Ca2+泵，钙离子外流降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭，Ca2+内流↓尼可地尔对冠状血管作用部位14前后后后前前尼可地尔（200μg/kg）NTG（20μg/kg）NTG（20μg/kg）NTG（20μg/kg）尼可地尔（200μg/kg）尼可地尔（200μg/kg）******ID≦100（μm）100＜ID≦200（μm）200＜ID（μm）*p<0.05**p<0.01关口展代等.脉管学,1988;28:811

毛细血管阻力血管大血管类硝酸酯作用（扩张小冠脉）KATP通道作用（扩张阻力血管ID<100um）尼可地尔对冠脉的作用17尼可地尔对冠脉血流的影响硝酸甘油（NTG）连续滴注(25ug/min)NTG0.3mgiv尼可地尔6mgiv间隔1min对照对照15min取样－方案设计－OkamuraAetal..J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.间隔1min18尼可地尔对冠脉血流的影响正常冠脉组（n=6）冠脉狭窄组(n=6)00.512345时间(min)-200204060-20-4002040608010000.512345时间

(min)尼可地尔54.6%↑硝酸甘油19.7%↓%CBF变化%CBF变化硝酸甘油减少冠脉血流，而尼可地尔增加冠脉血流尼可地尔89.6%↑硝酸甘油21.2%↓*************P<0.01vs硝酸甘油OkamuraAetal..J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.尼可地尔作用机制小结尼可地尔通过类硝酸酯作用扩张大冠状动脉尼可地尔通过ATP依赖的钾离子通道开放作用来舒张冠状阻力血管，增加冠脉血流量，这一点与硝酸酯不同21尼可地尔的有效性适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%总有效率71.8%劳力型心绞痛75.9%卧位心绞痛67.3%心肌梗死后心绞痛72.6%变异型心绞痛71.8%不稳定性心绞痛73.5%混合性心绞痛PharmaMedica2003;Vol21,163-16822与ISDM相比研究对象:60例稳定性心绞痛患者研究设计：

随机，开放，平行对照方法:尼可地尔

5-10mg,tid二硝酸异山梨醇酯(ISDM)10-20mg,

tid

Mimuraetal.JpnPharmacolTher(1985)1周2周3周

4周用药前57643210：尼可地尔

：ISDM****************心绞痛发作次数/周**:p<0.01p<0.0523与ISMN的比较尼可地尔(5mg,tid,n=115)ISMN(20mg,bid,n=117)06848P<0.0520406080每周心绞痛发作次数减少50%的患者比例%WenlingZhu;CircJ2007;71:826-833研究对象:中国临床试验232例稳定性心绞痛患者研究设计：

随机，双盲，多中心，活性对照方法:尼可地尔

5mg,tid单异山梨醇酯(ISMN)20mg,bid

25与钙拮抗剂比较研究对象:101例心绞痛患者研究设计：

随机、双盲、平行对照服药方法:尼可地尔 5mg,tid硝苯地平 10mg,tidYamadaetal,RinsyotoKenkyu(1982)发作次数/周*:p<0.05**:p<0.01***:p<0.001*********均数±标准差与观察2周时比较：尼可地尔：硝苯地平510用药前2周用药前1周用药后1周用药后2周26对冠脉痉挛性心绞痛的疗效研究对象：32例变异性心绞痛患者发作时ST段抬高>0.1mV研究设计：

单盲，动态心电图监测研究方法:尼可地尔

5mg,qidKishidaetal,ClinPharmacolTher(1987)012345安慰剂尼可地尔安慰剂发作次数/天P<0.001*P<0.05**与基线相比平均值±标准误基线时的伴随治疗，组间无差异%尼可地尔安慰剂29PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51短暂性心肌缺血有症状无症状尼可地尔n=89安慰剂n=99p=0.0028020406080发作次数尼可地尔有效减少短暂性心肌缺血发作PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51室性心动过速室上性心动过速p<0.001p=0.0017Pateletal,1999尼可地尔n=89安慰剂n=990714212835发作次数尼可地尔有效减少室性和室上性心动过速PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:5132有效性小结适合各类心绞痛患者，总有效率达72.2%有效减少稳定性心绞痛症状的发作，疗效至少与硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂相当有效提高稳定性心绞痛患者的运动耐力有效减少变异性心绞痛的发作有效控制不稳定性心绞痛（减少室性和室上性心动过速）33尼可地尔临床应用的安全性34总体不良反应发生率低，头痛仅为3.6%34临床研发上市后调查总计患者例数90913,41414,323所有不良反应169(18.6%)492(3.7%)661(4.6%)头痛133(14.6%)382(2.9%)515(3.6%)恶心呕吐34(3.7%)29(0.2%)63(0.4%)眩晕5(0.6%)16(0.1%)21(0.2%)发热3(0.3%)17(0.1%)20(0.1%)倦怠感8(0.9%)9(0.1%)17(0.1%)喜格迈说明书35头痛主要以轻中度为主PharmaMedica,2003;21:163从治疗到出现头痛的天数36（例）69%83%野木真一等.PharmaMedica,2003;21:163持续使用与停药的头痛消失率相当处理方法症状消失率停药（n=189）83.6%减量（n=26）92.3%持续（n=146）87.0%37野木真一等.PharmaMedica,2003;21:16338尼可地尔无耐药AmHeartJ.1994;127(4Pt1):866-8734812162024(hours)1315171921232527PCWP(mmHg)硝酸甘油尼可地尔p=0.0014PCWP:肺毛细血管楔压尼可地尔无耐药，24小时持续有效尼可地尔与硝酸酯无交叉耐药ClinPharmacolTher1994;56(6)672-679在12名健康志愿者中，测定第0天和第7天注射硝酸甘油对收缩压的影响，来评估持续使用尼可地尔或硝酸甘油贴片对硝酸甘油的耐药性40尼可地尔对血压影响小0周2周4周mmHg*******/**：与基线相比，均无显著差异Clin&Research1983;60(2):271~281收缩压舒张压24例心绞痛患者，尼可地尔(5mg,tid)41尼可地尔对心率无影响基线治疗3周200例稳定性心绞痛患者，尼可地尔10mgbidJournalofClinicalandBasicCardiology.