医学遗传学：第4章 单基因遗传病-修改版

第4章

单基因遗传病4.1单基因遗传病的概念和简介4.2系谱与系谱分析法4.3单基因遗传病的遗传方式4.4影响单基因遗传病分析的几个因素4.1单基因遗传病的概念和简介

定义

指单一基因突变引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，所以也称为孟德尔式遗传病。

OMIM：/omim单基因遗传病的分类X连锁显性遗传(XD)X连锁隐性遗传(XR)常染色体遗传X连锁遗传Y连锁遗传(YL)常染色体显性遗传(AD)常染色体隐性遗传(AR)4.2系谱与系谱分析法

系谱与系谱分析法系谱(pedigree)是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者(proband)是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。系谱常用符号

系谱绘制方法

12123ⅠⅡ婚配型Aa×Aa1/4AA|1/2Aa

|1/4aaaa×aaaaAA×AAAAAA×aaAaAa×aa1/2Aa|1/2aaAA×Aa1/2AA|1/2Aa4.3单基因遗传病的遗传方式

常用名词显性性状(dominantcharacter)：杂合体中能表现出来性状的。隐性性状(recessivecharacter)：杂合体中没有表现出来性状的。显性基因(dominantgene)：控制显性性状的基因。隐性基因(recessivegene)：控制隐性性状的基因。表现型(phenotype)：生物所表现出来的遗传性状称表现型或表型。基因型(genotype)：与表现型有关的基因组成称基因型。纯合子(homozygote)：一对基因彼此相同的个体，也称纯合体。杂合子(heterozygote)：一对基因彼此不同的个体，也称杂合体。常染色体显性遗传病

控制一种性状或疾病的基因是显性基因，位于1~22号常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性遗传(AD)。人类的致病基因最早是由野生基因(正常基因)突变而来的，所以频率很低，大多介于0.01~0.001之间。因此，对AD病来说，患者的基因型大都是杂合(Aa)，很少看到纯合(AA)基因型的患者。常染色体显性遗传病的类型

完全显性(completedominance)

指杂合子(Aa)患者表现出与显性纯合子(AA)患者完全相同的表型。并指Ⅰ型(MIM185900)112ⅠⅡⅢ1234并指Ⅰ型系谱(MIM185900)患者第3、4指间有蹼，末端指节愈合，足的第2、3趾间有蹼。常染色体显性遗传病的类型

完全显性(completedominance)常染色体显性遗传病的系谱特征

致病基因位于常染色体上,男女发病机会均等。系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者。患者的双亲中必有一方为患者，但绝大多数为杂合体，患者的同胞中约有1/2患病。患者子女中，约有1/2将患病，也可以说患者婚后每生育一次，都有1/2的风险生出该病的患儿。双亲都无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到双亲无病时子女患病的病例。常染色体显性遗传典型系谱常染色体显性遗传病的类型

不完全显性(incompletedominance)

也称半显性(semidominance)，是指杂合体(Aa)的表现型介于显性纯合体(AA)与隐性纯合体(aa)的表现型之间。对苯硫脲(PTC)的尝味能力TT：1/750000~1/3000000Tt：1/50000tt：味盲12ⅠⅡⅢ1231软骨发育不全系谱(MIM100800)基因(ACH)定位于4p16.3。患者为躯体矮小，四肢短小的侏儒。患者多为杂合子，外显率完全，80％为新生的突变。罕见的纯合患者因严重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。常染色体显性遗传病的类型

不规则显性(irregulardominance)在一些常染色体显性遗传病中，杂合体(Aa)由于某种原因不表现出相应的症状，或即使发病，但病情程度有差异，使传递方式不规则。多指(MIM174200)不规则显性123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(轴后A1型)系谱(MIM174200)常染色体显性遗传病的类型

不规则显性(irregulardominance)外显率(penetrance)指在一个群体有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。钝挫型(formefruste)隔代遗传表现度(expressivity)杂合体(Aa)因某种原因而导致个体间表现程度的差异,指一种致病基因的表达程度（轻度、中度和重度）。

不规则显性123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(轴后A1型)系谱(MIM174200)完全外显(completepenetrance)：有致病基因的个体100％表现出相应的病理表型。不完全外显(incompletepenetrance)：有致病基因的个体没有100％表现出相应的病理表型。例2：Marfan综合征（马凡综合征）患者主要受累器官为骨骼、眼和心血管系统。病变机制是原纤蛋白异常。例3：成骨不全症Ⅰ型临床主要特征为骨脆性、兰色巩膜、耳聋。分为三种类型（胎儿型、婴儿型、少年型）常染色体显性遗传病的类型

不规则显性(irregulardominance)123ⅠⅡⅢⅣ12312312蓝色巩膜多发性骨折传导性耳聋成骨发育不全Ⅰ型(MIM166200)常染色体显性遗传病的类型

共显性(codominance)一对等位基因，彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因的作用都能表达，分别独立地产生基因产物，形成相应的表型。双亲和子女间ABO血型遗传的关系双亲的血型子女中可能血型子女中不可能血型A×AA，OB，ABA×0A，OB，ABA×BA，B，AB，O—A×ABA，B，ABOB×BB，OA，ABB×OB，OA，ABB×ABA，A，ABOAB×OA，BAB，OAB×ABA，B，ABOO×OOA，B，AB延迟显性(delayeddominance)：带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。12345ⅠⅡⅢ121234042452132Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)基因(IT15)定位于4p16.3。遗传印记动态突变基因编码区(CAG)n9～34次，平均20次

37～100次，平均46次常染色体隐性遗传病

控制一种遗传性状或疾病的隐性基因位于1～22号常染色体上，这种遗传方式称为常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance，AR）。由上述致病基因纯合所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。常染色体隐性遗传病

常染色体隐性遗传病的系谱特征

由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女发病机会均等。系谱中看不到连续遗传现象，常为散发，有时系谱中只有先证者一个患者。患者的双亲往往表型正常，但他们都是致病基因的肯定携带者。患者的同胞中约有1/4的可能将会患病，在表型正常的同胞中有2/3是可能携带者。近亲婚配后代发病率比非近亲婚配发病率高。常染色体隐性遗传典型系谱AR病中的两个问题

C：校正比值

a：先证者数

r：同胞中受累人数

s：同胞组人数近亲婚配子女中患病风险增高的问题医学遗传学上通常将3～4代内有共同祖先的一些个体称为近亲。近亲个体之间的婚配称为近亲婚配。近亲婚配的危害主要是子女中患病风险比非近亲婚配高，这是近亲个体之间由于继承的关系，可能带有共同祖先传递下来的同一基因，因此婚配后，他们后代基因纯合的比率比随机婚配高。亲缘系数(coefficientofrelationship)

指两个近亲个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。一级亲属：亲缘系数为1/2二级亲属：亲缘系数为1/4三级亲属：亲缘系数为1/8致病基因（a）频率为0.01即q=0.01携带者（Aa）频率为2pq=0.02=1/50两个携带者随机婚配：1/501/501/4=1/10000随机个体表亲婚配：1/501/81/4=1/1600对比之下，表亲婚配比随机婚配所生AR病患儿的风险要高6.25倍。近亲婚配中发病风险的计算

下一代有先证者ⅠⅡⅢⅣ1212345123412∵Ⅳ1为患者∴Ⅲ2为肯定携带者∴

Ⅲ3是携带者的可能性为1/2(一级亲属)∴由Ⅲ2可知Ⅲ4是携带者的可能性为1/8(三级亲属)∴Ⅳ2发病的可能性为1/2×1/8×1/4＝1/64ⅠⅡⅢⅣ12123412∵Ⅱ5为患者∴Ⅱ2、Ⅱ3是携带者的可能性为2/3(患者表型正常的同胞)∴由此可知Ⅲ3、Ⅲ4是携带者的可能性为1/3∴Ⅳ2发病的可能性为1/3×1/3×1/4＝1/36上一代有先证者ⅠⅡⅢⅣ1212345123412∵Ⅲ2为患者∴Ⅱ2为肯定携带者∴Ⅲ3是携带者的可能性为2/3∴由Ⅱ2可知Ⅲ4是携带者的可能性为1/4∴Ⅳ2发病的可能性为2/3×1/4×1/4＝1/24同一代有先证者X连锁遗传

一些遗传性状的基因位于X染色体上，Y染色体由于非常短小，缺少相对应的基因，所以这些基因在上下代之间随着X染色体而传递，这种遗传方式称为X连锁遗传（X-linkedinheritance）。交叉遗传(criss-crossinheritance)男性的X-连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给自己的女儿。

半合子(hemizygote)

男性X-染色体上的基因型，由于正常男性只有一条X-染色体，等位基因数目只相当于正常女性的一半。控制一种隐性性状的基因位于X染色体上，其传递方式称为X连锁隐性遗传（X-linkedrecessiveinheritance，XR）。由X染色体上隐性致病基因引起的疾病称为X连锁隐性遗传病。X连锁隐性遗传病的系谱特征

人群中男性患者远多于女性患者，在一些致病基因频率低的疾病中，往往只有男性患者。双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病。这表明患儿的致病基因是从携带者母亲遗传而来。由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外孙都有发病风险。如果女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者。X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱Level1Level2Level3X连锁隐性遗传病DMD患儿从卧位到站位的Gower征Duchenne(DMD)MIM310200Becker(BMD)MIM300376甲型血友病KingGeorgeⅢPrinceAlbertQueenVictoriaElizabethⅡ2423332722HemophiliaA(MIM306700)X连锁显性遗传病

控制一种显性性状的基因位于X染色体上，其遗传方式称为X连锁显性遗传（X-linkeddominantinheritance,XD）。由X染色体上显性致病基因引起的疾病称为X连锁显性遗传病。X连锁显性遗传病的系谱特征

系谱中女性患者多于男性患者，女性患者的病情可较轻，这是因为女患者大多是杂合子。患者的双亲中，有一方也是该病患者。男性患者的后代中，女儿都将患病，儿子都正常；女性患者（杂合子）的后代中，子女各有1/2患病风险。系谱中可看到连续几代都有患者，呈连续传递。X连锁显性遗传病典型系谱抗维生素D性佝偻病（MIM307800）

1212345678123456789ⅠⅡⅢY连锁遗传

如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，其遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linkedinheritance）。Y连锁基因将随Y染色体进行传递，有关基因由男性向男性传递，父传子，子传孙，又称为全男性遗传（holandricinheritance）。多毛耳(MIM425500)4.4影响单基因遗传病分析的几个因素

影响单基因遗传病分析的因素外显率表现度不规则显性遗传不完全显性遗传延迟显性共显性遗传基因的多效性

遗传异质性拟表型遗传早现从性遗传限性遗传遗传印记

X染色体失活同一基因可产生显性

或隐性突变基因多效性

基因多效性（pleiotropy）是指一个基因决定或影响多个性状的形成。基因产物（蛋白质或酶）直接或间接控制和影响不同组织和器官的代谢功能，即初级效应；在初级效应的基础上通过连锁反应引起一系列的次级效应。

遗传异质性(geneticheterogeneity)：几种基因型可以表现为同一种或相似的表型，这种表型相似而基因型不同的现象叫做遗传异质性。先天性聋哑：典型的遗传异质性病例。遗传异质性

拟表型（phenocopy）又称表型模拟，是指由于环境因素的作用使个体的表型与某一特定基因所产生的表型相同或相似。拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身发生的改变所致，因此并不遗传给后代。遗传早现（anticipation）是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。从性遗传常染色体上的基因所控制的性状，在表型