特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布

特发性肺间质纤维化（IPF）

治疗新药-尼达尼布解放军第210医院呼吸内科张齐武特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布1/27尼达尼布介绍尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）是德国柏林格殷格翰企业研发一个口服三联血管激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化（IPF）治疗。于年10月15日获FDA同意在美国上市。尼达尼布是一个酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为：血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。尼达尼布与其细胞内受体ATP结合位点作用，阻断下游信号通路传导。特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布2/27尼达尼布化学结构特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布3/27尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制试验尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制试验表明:在一定药理学浓度范围内,尼达尼布对不一样类型酪氨酸激酶含有显著选择性。RothGJ.JMedChem.;58(3):1053-63.特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布4/27尼达尼布在IPF中作用机制EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化Hilberg

F,etal.CancerRes;68:4774–4782;WollinL,etal.JPharmacolExpTher;349:209–220.特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布5/27尼达尼布用于IPF主要

临床试验TOMORROW研究INPULSIS®-1研究INPULSIS®-2研究真实世界研究特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布6/27TOMORROW研究II期临床试验。连续52周随机、双盲、抚慰剂对照试验研究适当药品剂量。其研究设计以下：50mgqd:50mg一次,每日一次。50mgbid:50mg一次，每日两次。100mgbid:100mg一次，每日两次。150mgbid:150mg一次，每日两次。n=随机患者例数特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布7/27TOMORROW:FVC下降(主要终点)尼达尼布150mgbid与抚慰剂差异:p=0.064vs抚慰剂(预设主要多重校正分析[闭合检验]);p=0.014vs抚慰剂(预设分级检验)结论：尼达尼布150mg，bid能够阻止IPF患者FVC下降特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布8/27TOMORROW:急性加重(次要终点)*p=0.02vs抚慰剂结论：尼达尼布150mg，bid能够降低IPF患者急性加重次数特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布9/27INPULSIS研究

2项尼达尼布用于IPF患者III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼布组和抚慰剂组。出现不良事件允许中止给药和/或降低剂量至100mgbid，要求提前终止试验用药患者按预定计划参加全部访视。研究设计以下：特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布10/27主要纳入标准年纪≥40岁随机前5年内被诊疗为IPF筛选距接收胸部HRCT检验时间少于12个月由阅片中心教授（一位放射科教授和一位病理科教授）评定HRCT和肺手术活检病理形态（如可取得）符合IPF诊疗FVC≥50%预测值DLCO30-79%预测值FEV1/FVC≥0.7特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布11/27基于HRCT入组标准

入组INPULSIS试验患者须满足标准A+B+C;或A+C;或B+C特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布12/27终点特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布13/27基线特征(1)特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布14/27基线特征(2)INPULSIS-1：尼达尼布组n=298和抚慰剂组n=202;INPULSIS-2：尼达尼布组n=326和抚慰剂组n=217特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布15/27INPULSIS-1有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、年纪、身高作为协变量缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布能够降低IPF患者FVC年下降特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布16/27INPULSIS-2有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、年纪、身高作为协变量缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布能够降低IPF患者FVC年下降特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布17/27INPULSIS-1中至首次急性加重

时间（研究者汇报）结论：尼达尼布不能阻止IPF患者急性加重特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布18/27INPULSIS-2中首次急性加重

时间（研究者汇报）结论：尼达尼布降低IPF患者急性加重（62%）特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布19/27汇总数据中至首次急性加重

时间（研究者汇报）结论：尼达尼布降低IPF患者急性加重（36%）特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布20/27真实世界研究：尼达尼布治疗后

更多患者FVC稳定或改进

*稳定定义为治疗开始12个月后FVC改变<5%预测值ToellnerH,etal.Clinical&TranslationalMedicine.;6(1):41.结论：接收尼达尼布治疗6或12个月后，FVC稳定或改进患者数量显著增加，FVC下降>5%患者数量降低特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布21/27尼达尼布最常见不良事件*数据包含首次给药后至最终一次给药后28天内所观察到不良事件*在任意治疗组中发生率大于10%.†指MedDRA术语“IPF”，包含疾病恶化和IPF急性加重特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布22/27尼达尼布获优先审查权

并相继在多国获批特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布23/27ATS/ERS/JRS/ALAT

IPF指南更新治疗推荐RaghuG,etal.AJRCCM;183(6):788-824.RaghuG,etal.AJRCCM.;192(2):e3-19特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布24/27结合最新证据及国外指南

中国共识（）对IPF治疗进行更新•非药品治疗包含戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植•姑息治疗目标是减轻患者症状，抚慰患者，而不是治疗疾病本身，包含对症治疗，合并症治疗等中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.;39(6):427-432.特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布25/27小结尼达尼布是一个口服三联血管激酶抑制剂，主要用于IPF治疗。多项临床研究显示，尼达尼布能够阻止IP