新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价专家讲座

第6章新药临床研究与设计药理教研室张仲林新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第1页学习目标与要求Ⅰ.掌握新药概念；新药临床试验分期。Ⅱ.熟悉新药研究基本过程及标准。

Ⅲ.了解伦理委员会与知情同意书。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第2页第6章新药临床研究与设计第一节概述第二节新药研究基本过程新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第3页第一节概述一、新药基本概念二、新药研究特点、流程及趋势三、新药临床研究主要任务与职能四、新药临床试验设计基本标准五、伦理委员会介绍六、知情同意书新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第4页1.传统药概念：

是指在传统医学理论指导下，用于预防和治疗疾病物质。其主要起源为天然药品及其加工品，包含植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物发酵制品。如：中药、藏药、日本汉方药等。2.当代药概念：

是指经过化学合成，生物发酵、分离提取以及生物或基因工程等当代科学技术伎俩取得药品。如化药、生化药、基因药等。一、新药基本概念新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第5页3.药品概念：

用于预防、治疗、诊疗人疾病，有目标地调整人生理机能并要求有适应症或者功效主治、使用方法和用量物质，包含中药材、中药饮片、中成药。化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊疗药品等。《中华人民共和国药品管理法》4.新药概念：

新药是指未曾在中国境内上市销售药品；已生产药品改变剂型、改变给药路径、增加新适应症，亦按新药管理。《药品注册管理方法》新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第6页（1）需要多学科协同配合（2）创新药开发费用、时间、风险日益增大（3）创新药带来巨额利润（4）新药研究开发竞争激烈（5）药品注册管理主要性日益显著（6）药品研究开发与科研道德相互影响、相互促进

二、新药研究特点、流程及趋势1.新药研究特点新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第7页临床前研究(GLP)

临床研究(GCP)申报注册药理学研究ⅠⅡⅢⅣ药剂学研究先导化合物筛选药化研究2.新药研究基本过程新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第8页（1）临床前研究(GLP)临床前研究内容a．文件研究：药品名称和命名依据，立题目标与依据。b．药学研究：原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份试验，药品质量研究，药品标准起草及说明，样品检验，辅料起源及质量标准，稳定性试验、包装材料和容器质量标准等。c．药理研究：普通药理试验，主要药效学试验，动物药代动力学试验等。d．毒理研究：急性毒性试验，长久毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验等。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第9页临床前研究要求a.安全性评价研究必须执行《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)。b.从事药品R&D机构须有与其研究相适应条件，应确保全部试验数据和资料真实性。c.药品临床前研究应参考相关技术指导标准进行：如：化学药品（中药）急性毒性研究技术指导标准化学药品（中药）长久毒性研究技术指导标准化学药品（中药）主要药效学研究技术指导标准化学药品临床前药代动力学研究技术指导标准药品非临床依赖性研究技术指导标准、、、、、、

新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第10页（2）临床研究(GCP)

内容包含：Ⅰ~Ⅳ期（将在后面详细讲解）

Ⅰ期:健康自愿者，初步安全性试验Ⅱ期:患者，初步临床试验Ⅲ期:患者，扩大范围临床试验Ⅳ期:患者，上市后临床试验（上市后药品监测）（3）新药申报注册

内容较多，将在第8章详细讲解新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第11页临床前研究基本流程新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第12页选择疾病基因功效-相关靶位筛选化合物从化合物筛选到候选药品临床前期

I期临床到II期临床注册与上市III期临床上市后监测(IV期临床)选择目标家族II期临床到III期临床领先化合物研究性新药产品>1,000,000种化合物250

512–10年3–6年6年连续下一步研发2.新药研究流程新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第13页14新药品发展过程简图````````````````````````````````````````````````````````````````II期临床I期临床III期临床治疗使用临床前研究阶段药学与临床前药理动物药效学与药动学动物毒理急毒长毒与特殊毒理临床前审评新药申请提出新药同意IV期临床不良反应、药品检验、抽样检验临床研究阶段新药申请审查上市后监督新药研发流程新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第14页3.新药研究趋势（1）新药研发周期越来越长，研究成本越来越高（2）新药研发正走向全球化与医疗市场需求化（3）国内新药研究以低水平仿制为主，在国际市场缺乏竞争力（4）从1980年以来，研发型制药业已经成功研究并开发了600种以上新药（5）现在正处于研发阶段新药超出1000种picture1picture2picture3GO新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第15页新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第16页研究与开发各阶段研究速度与研究成本研究新药(速度较快，成本高)临床前期开发临床开发(速度慢，成本更高)速度

成本新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第17页研发新药费用极其昂贵对每个新药而言，从发觉到上市，预计成本支出是$8.97亿葛兰素史克（GSK）有140个化合物处于临床研究阶段GSK总部设在英国，以美国为业务营运中心

新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第18页近20年，医药研发经费投入飞速上涨年GSK投入28亿英镑用于新药开发Back新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第19页专利许可：复星朝晖药业

与丹麦LEO制药签署合作协议，其拳头产品--夫西地酸乳膏“立思丁”将由朝晖在中国境内注册与生产朝晖生产“立思丁”将于年在国内市场

上海复星医药集团海外发展探索之路

——与国际企业合作委托加工：桂林南药口服制剂已经过WHO和欧盟GMP认证当前正在和英国、德国大型医药企业洽谈委托加工业务合作销售：青蒿琥酯单方：桂林南药与法国赛诺飞在海外市场联合销售新药研究日益国际化新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第20页天津北京苏州重庆天津史克实体 - JV股本 - 90%SBCI - 10%TianjinPH技术 - 水剂(+/-无菌) - 胶囊，片剂，乳膏剂产品 - 贺维力，Eyemo,Avandia, Ariflo,Hidrasec, Factive注册资本 -US$7千1百万TSKF实体-JV股本-55%SBCI55%SBCI20%TianjinMedCorp20%天津医药企业25%天津中心技术-胶囊，片剂，乳膏剂产品-Contac,Fenbid,Lamisil - Bactroban,Tagamet - Seroxat,Relafen注册资本 - US$3千万GSKCI实体- WOFE股本-100%GSK100葛兰素史克其它 -投资Company企业 - 服务注册资本 - US$8千2百万苏州实体 - WOFE股本 - 100%GW技术 -静脉用头孢和片剂产品 - 贺普丁,Zinacef - Fortum(secondary)注册资本 -

US$1亿3千5百万上海上海存在 - JV股本 - 70%SBCI - 27%SIBP - 3%CNBPC产品 - Havrix,Twinrix,DTPw注册资本 -

US$1千1百万葛兰素史克企业广州XinYuan实体 - JV(contractual)股本 - 25%SBCI技术 - 保健饮料产品- Lucozade&Ribena注册资本 - US$6百万新药研究日益国际化新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第21页未来医疗需求GSK正从事WHO优先考虑三种疾病防治方法研发工作WHO优先考虑三种疾病是结核、疟疾和HIV/AIDS新药研究市场需求化Back新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第22页国内普通企业专利许可创新中药传统中药品牌仿制药普药API国内API国际API规范市场原料药国际市场品牌仿制药仿制创新+专利许可品牌创新药日本企业武田国内市场国际市场欧美企业辉瑞强生天士力同仁堂白药扬子江东盛哈药海正华海印度企业南新Dr.Reddy？华药东北药普通原料药市场价值医药行业分析：医药工业价值链OK曲线Back新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第23页三、新药临床研究主要任务

与职能1.负担新药临床评价：临床试验分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及上市后Ⅳ期监察。2.负担惯用药评选：已上市药品再评价，基本药、非处方药(OTC)、处方药。3.指导临床合理用药：参加治疗与会诊。4.监测药品不良反应（ADRs）。5.教学与培训临床药理专业人员（学生、医师、药师、科管、研究人员）。6.向卫生行政部门提供提议与咨询。7.临床研究服务（TDM）、药品相互作用及新药咨询）。

新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第24页25近六十年发生药品毒性严重事件年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生～10000人，（德、西欧）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例亚急性髓鞘—视神经病变(日本)其它甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发觉骨髓抑制阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯酶素应用多年发觉髓抑制。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第25页四、新药临床试验设计基本标准

临床试验设计需符合“四性标准”：1.代表性(representativeness)：是指受试对象确实定应符合统计学中样本抽样总体规律标准。2.重复性(replication)：是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。3.随机性(randomization)：是试验中二组病人分配是均匀，不随主观意志为转移。4.合理性(rationality)：是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第26页五、伦理委员会介绍1.定义：伦理委员会（EthicsCommittee，EC）由医学专业人员、法律教授及非医务人员组成独立组织。2.职责：为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众确保，确保受试者安全、健康和权益受到保护。该委员会组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者干扰或影响。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第27页3.任务：伦理委员会任务是审查本单位临床试验主研人员制订临床试验方法是符合新药人体试验赫尔辛基然言伦理道德标准、试验方案是否合乎科学，有利受试者（利>害，Benefit>Risk)，研究资格审查，受试者完全自愿，事先了解试验目标、方法，可能产生不良反应与防范办法，签暑知情同意书。4.组织形式：国家药品临床研究基地医院（单位）均应建立EC，组员7～9人为宜，委员会组员中除医学、药学、临床药理专业人员外，还应包含非专业管理人员，法律人员及具广泛代表性群众代表。接收新药临床研究（含人体生物利用度）任务试验方案后，应及时召集会议审定，直接参加试验委员应回避，应邀参加会议教授无投票权，应半数以上委员投票方有效。EC决定应及时下达给试验负责基地专业。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第28页六、知情同意书1.概念：知情同意书(InformedConsent)是指每位受试者表示自愿参加某一试验文件证实。2.注意事项：（1）取得受试者知情同意书是道德上有依据临床研究先决条件。知情同意书应在试验开始之前经“道德委员会”同意。（2）医生要把试验药品性质、研究步骤，对受试者或他人可能利益，可能发生不良反应和采取防治办法，告诉受试者。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第29页（3）受试者有权随时退出试验，并不受到歧视与处罚。（4）为受试者作保密确保。（5）负责试验医生和研究人员应直接与受试者接触，应给予志愿者足够时间，让他考虑提供信息、提问与咨询，回答受试在提出问题。（6）如有可能取得受试者同意过程（口头、书面）应在中间人在场时进行。研究者或其受权执行知情同意过程人，也应在知情同意书上署名。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第30页第二节新药研究基本过程一、.新药临床研究流程二、GCP各期临床试验共同基本要求三、新药临床Ⅰ-Ⅳ期介绍新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第31页临床研究阶段32新药临床研究流程图````````````````````````````````````````````````````````````````II期临床I期临床III期临床治疗使用临床前审评新药申请提出新药同意IV期临床不良反应、药品检验、抽样检验新药申请审查上市后监督一、.新药临床研究流程临床前研究阶段新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第32页二、GCP各期临床试验共同基本要求1.GCP定义：GCP（GoodClinicPractice)是国际公认进行药品临床研究人体标准化规范。以人体为对象临床试验均应以此标准进行设计、实施、进行以及总结汇报。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第33页34

2.GCP各期临床试验共同基本要求

志愿书签署

合格研究人员道德委员会同意

药品质量检验证实

不良反应汇报

准确总结

可靠统计分析

研究草案开发计划上市销售申请试验监督Ⅰ-

Ⅲ期试验统计准确研究汇报书统计学设计按计划草案执行临床问题有效处理资料搜集与核实质量确保新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第34页1.I期临床试验

内容：I期临床试验(phaseIclinicaltria1)内容为药品耐受性试验与药代动力学研究。目标：是在健康志愿者中研究人体对药品耐受程度并经过药代动力学研究，了解药品在人体内吸收、分布、消除规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效合理试验方案。三、新药临床Ⅰ-Ⅳ期介绍新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第35页I期临床试验是新药人体试验起始阶段

(1)I期临床试验研究计划制订

新药在人体内初试，试验者对受试者负有主要医学责任，所以，I期临床试验前必须事先制订项目研究计划。(2)受试者签署知情同意书

I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加试验在知道详情前提下应签署书面知情同意书，各种药品知情同意书中应把该药详细情况包含药效和不良反应等列出。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第36页(3)耐受性试验

耐受性试验(tolerancetest)普通在健康志愿者中进行。

1)耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6—8人，不得在同一受试者中进行剂量递增连续耐受性试验。2)确定最小初试剂量：初试剂量普通可用同类药品临床治疗量1／10开始。

3)确定最大试验剂量：最大剂量可采取同类药临床单次治疗量。当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增列出现第一个轻微不良反应时。虽未到达最大剂量，亦应结束试验。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第37页（4）药代动力学研究

1）研究计划2）研究方法质控要求：应建立灵敏度高、专属性强、误差小、重现性好检测方法。3）药代动力学研究总结汇报

新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第38页2.Ⅱ期临床试验

内容：Ⅱ期临床试验(phaseⅡclinicaltria1)内容为扩大范围临床试验。目标：确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大治疗价值，经过试验确定适应证，找出最正确治疗方案包含治疗剂量、给药路径与方法、每个月给药次数等，对本晶有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第39页(1)Ⅱ期临床试验前准备工作

1）选择临床试验负责单位与主要研究者。2）必须取得药政管理当局同意临床试验同意文件。3）制订临床试验方案。4）备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及试验所需相关试剂等。临床试验品需标明批号、使用期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。5）试验方案需获本单位伦理委员会同意。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第40页

6）按试验方案要求适应证选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并取得受试者书面或口头知情同意书。7）熟悉试验药与对照药性能、药理作用与毒副作用，复习相关研究资料。8）复习药政部门对本类新药临床试验要求及相关要求。9）检验临床试验中相关有效性与安全性各项指标检测方法及判断标准是否符合审评要求。10）对整个临床试验质量控制制订对应办法并制订临床试验标准操作规程(standardoperatingprocedure，SOP)及准备受试者各项检验、观察与治疗流程表。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第41页(2)多中心临床试验质量控制关键点

1）负责单位条件

2）参加单位条件

3）参加新药临床试验主要医师应经过临床药理专业培训

4）负责单位与参加单位均应对临床试验制订对应质量控制办法5）主办单位在确保新药临床试验质量中职责与作用

(3)临床试验设计标准

Ⅱ期临床试验设计符合“四性标准”，即：代表性，重复性，随机性和合理性。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第42页(4)Ⅱ期临床试验设计

1）对照试验新药临床试验必须设对照组。对照试验(controlledclinicaltrial)是指比较二组病人治疗结果。一组用试验药品，即研究中新药(investigationalnewdrug，IND)，另一组用已知有效药品，或称为标准药品(standarddrug)作为阳性对照，或用无药理效应抚慰剂(placebo)作为阴性对照，两组病人条件相同。2）随机化设计对照试验中各组病例分配必须实施随机化(randomization)。随机分组目标是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件影响，排除分配误差。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第43页3）盲法试验在随机对照试验中，普遍采取盲法试验(blindtrialtechnique)，目标为排除试验者与受试者主观偏因对试验结果影响。凡是医生与病人同时接收盲法随机对照临床试验称为双盲法(doubleblindtechnique)试验，假如医生不“盲”，只是病人“盲”，称为单盲法(singleblindtechnique)试验。4）抚慰剂抚慰剂是指没有药理活性物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中阴性对照。并非全部随机对照试验都必须用抚慰剂对照，很多情况下都选取标准药品作阳性对照。但有些作用微弱药品为了准确评价其有效性应设置抚慰剂对照。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第44页5）病例选择与淘汰标准临床试验前，应要求病例选择标准(inclusioncriteria)与淘汰标准（exclusioncriteria)在试验过程中不得任意取舍病例。

6）药效评定标准我国临床疗效评价(assessmentofresponse)普通采取四级评定标准：痊愈(cure)或临床缓解(clinicalrelief)、显效(excellence)、进步或好转(improvement)、失败或无效(failure)。以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率(％)。7）病人依从性临床试验中，病人依从性最主要一点是按要求服药。实践证实，受试者即使同意参加试验，要真正做到“依从”并不轻易。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第45页8）临床试验病例数预计(1)依据统计学要求预计病例数(2)按专业要求预计病例数(3)按照新药审批要求完成病例数

9）不良反应评价临床试验中不良反应包含临床反应与化验异常两部分。不良反应常分为A、B两型，也有分为A、B、C三型。A型反应是由药品过强药理作用或因为与其它药品出现相互作用所引发。临床试验中观察、检验和评价主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需马上向主办单位与药政管理部门汇报。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被觉察，常经过流行病学研究发觉。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第46页

10．原始统计与临床资料统计处理临床试验原始统计包含病历、观察表、临床化验及各种功效检验结果，以及各种特殊检测结果如血药浓度测定结果等(包含数据处理原始统计)。事先应对临床试验原始统计和数据处理要求详细要求，并应争取做到电脑储存与分析来自临床和试验室资料。临床研究资料有计数资料与计量资料两类。

新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第47页3.Ⅲ期临床试验

内容：Ⅲ期临床试验(phaseⅢclinicaltria1)内容为扩大临床试验。目标：是为了深入评价新药有效性和安全性。我国现行新药审批方法要求，在完成100对病例Ⅱ期临床试验基础，深入完成300例Ⅲ期临床试验；Ⅲ期临床试验设计标准及要求普通应与Ⅱ期临床试验一致，但并非必须用盲法。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第48页4.Ⅳ期临床试验内容：Ⅳ期临床试验(phaseⅣclinicaltrial)：即上市后临床试验，又称上市后监察（postmarketingsurveillance）。包含以下内容：(1)扩大临床试验(2)特殊对象临床试验(3)补充临床试验(4)不良反应考查目标：是对已在临床广泛应用新药进行社会性考查，发觉应用后可能出现不良反应或发觉新治疗用途，重点是进行新药不良反应监测。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第49页合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验Ⅲ期临床试验临床前安全有效性药品制剂先导化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市新药开发过程Ⅳ期临床试验药理研究药化研究20～30例健康自愿者不少于100对患者扩大临床试验，不少于300例患者上市后药品检测小结新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第50页Ⅰ期:健康自愿者，无对照开放试验。20-30例，研究人体药品耐受性与药代动力学

Ⅱ期:患者，随机双盲法对照，≥100对，评价新药有效性和安全性,并选定最正确临床应用方案Ⅲ期:患者，随机双盲法对照，≥300例，扩大范围临床试验，目标是对新药有效性、安全性在较大范围内进行考查。Ⅳ期(上市后药品检测):患者，目标是对已在临床广泛应用新药进行社会性考查，发觉应用后可能出现不良反应或发觉新治疗用途，重点是进行新药不良反应监测。

新药临床Ⅰ-Ⅳ期小结新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第51页思索题1.什么是新药？2.新药临床试验设计基本标准有哪些？3.简述新药临床研究分期内容（对象、例数、目标）？新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第52页第7章药品审批、管理与评价药理教研室张仲林新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第53页学习目标与要求Ⅰ.掌握药品临床试验质量管理规范（GCP）基本概念及实施GCP主要意义。Ⅱ.熟悉药品分类管理。Ⅲ.了解新药申报与审批过程。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第54页第一节新药申报与审批一、新药临床试验申报与审批二、新药生产申报与审批新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第55页不一样意检验汇报书标准复核汇报样品新药研制单位指定药检所药品检验复核标准国家食品药品监督管理局新药研制单位完成临床前研究，申请临床研究药品临床试验批件同意申请人补充资料提供药品实样审批意见通知件新药临床研究申报审批抽样，资料形式审查、实地考查审查意见考查汇报申报材料省级药品监督管理部门《药品注册申请表》，申报资料药品审评技术机构技术审评进行临床研究一、新药临床试验申报与审批委托含有GCP资质单位新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第56页新药临床试验申报与审批1.申报资料：（1）提交《药品注册申请表》纸质原件一式4份及电子版1份（2）按《药品注册管理方法》附件一、附件二和附件三要求提交申报资料四套，包含原件二套，复印件一套及综述资料复印件一套。2.办理程序：申请人向省局药品注册处提出注册申请，按要求提交《药品注册申请表》及申报资料；省局进行形式审查并决定是否受理；省局对受理注册申请进行现场核查和初步资料审查（其中生物制品需抽取3批样品进行注册检验），符合要求上报国家局药审中心进行技术审评；经审评符合要求，国家局发给《药品临床试验批件》。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第57页检验汇报省级药品监督管理部门药检所样品检验新药研制单位同意新药研制单位完成临床试验,申请新药证书和生产《药品注册申请表》，临床研究资料或变更补充资料药品注册批件新药证书药品注册标准和说明书现场检验抽样药品同意文号审批意见通知件不一样意新药生产申报审批资料形式审查、现场核查药品审评技术机构有《药品生产许可证》、符合生产条件者国家食品药品监督管理局二、新药生产申报与审批新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第58页新药生产申报与审批1.初审：省级药品监督管理部门负责，是对申报资料进行形式审查，组织对研制情况及条件进行现场考查，抽取检验用样品，向指定药检所发出注册检验通知。然后将审查意见、考查汇报、申报材料上报SFDA。指定药检所负责样品检验和申报药品标准复核。2.全方面审评：SFDA负责，对新药全部资料进行技术审批，对符合要求给予同意，发给新药证书、药品同意文号、并公布该药品注册标准和说明书新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第59页第二节药品临床试验质量管理规一、《药品临床试验质量管理规》介绍二、《药品管理法》中相关临床试验要求三、药品临床试验流程新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第60页61

国际药品临床试验管理进程

大致分为三个时期一期：1900-1960，从无管理状态到药品临床试验管理体系逐步形成。二期：1970-1980，药品临床试验规范化（GCP）与法制形成时期。三期：1990-至今，是药品临床试验管理国际化统一标准形成期。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第61页62

ICH（人用药品注册技术要求协调会）ICH由欧盟、美、日三方当局及三方制药企业进行国际协调会议于1990年共同发起。ICH目标是对不统一要求与认识通协商取得一致为药品开发、审批上市制订统一标准，方便更加好利用人、动物和材料资源，降低浪费、防止重复、加紧新药在世界范围内开发使用。新药开发、审批，采取规范统一标准，确保新新药质量，安全性和有效性。已制订ICH-GCP和36个论题ICH指导标准。这些文件各国参考。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第62页63美国在1906、1938年1962年三次修订《食品、药品、化装品法》，1979与1980年又重修并列入《联邦法规》。FDA是当今最完善食品及药品管理机构，有六大中心：1.食品与营养安全中心；2.药品评价与研究中心；3.生物制品研究与评价中心；4.国家毒理研究中心；5.兽药中心；6.医疗设备放射卫生中心。药品审查以内部为主，难题请外部教授处理。发达国家：日、法、英、德等都有自己GCP。WHOGCP，ICH-GCP含有权威性。FDA（美国食品、药品管理局）新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第63页64

我国新药管剪发展概况解放前制药工业落后，无药品管理。解放后政府勉励以仿为主逐步发展药政管理。数千年以草药为主，中华民族治疗疾病，经验相传。1963年卫生、化工、商业三部联合管理颁发《关于药政管理若干要求》包含新药定义、报批程序、临床试验、生产审批等。1965年卫生、化工部联合下达《药品新产品管理暂行要求》1978年颁发《药政管理条例》要求新药验证和审批。1979年卫生部制订了《新药管理方法》新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第64页1998年经7次修订《我国GCP（试行）》颁发1998年SDA成立重修《药品审批方法》及《GCP》1999年SDA颁布《新药审批方法》、《新生物制品审批方法》、《进口药品管理方法》、《仿制品审批方法》、《新药保护和技术转让要求》。年12月FSDA颁布《药品注册管理方法》（试行）年5月FSDA颁布《药品注册管理方法》年10月FSDA颁布新《药品注册管理方法》65新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第65页一、《药品临床试验质量管理规范》介绍1.概念：GCP（GoodClinicPractice)是国际公认进行药品临床研究人体标准化规范。以人体为对象临床试验均应以此标准进行设计、实施、进行以及总结汇报。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第66页2.GCP基本内容1）对试验者、测试者、指导者、监督者和资格和岗位责任要求。2)对试验单位（医院）要求（技术、设备），审查委员会作用与要求。3)研制单位和试验单位签约。4)对试验设计和试验方案要求。5)对受试者安全性进行保护要求。对试验程序相关要求。7)对评价指标质量要求。8）数据处理与统计分析要求，总结汇报要求(签字)。9)试验统计保留管理要求。10)确保GCP监督与管理要求。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第67页3.GCP目标（1）保护受试者权益①恪守赫尔辛基言落实；②受试者参加试验应是自愿，签署知情同意书；③试验方案应经伦理委员会同意。（2）确保试验科学性

WHO（世界卫生组织）及各个国家GCP略有不一样，对试验要求稍有差异，但基本精神是一致。

ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）是三个发达国家与地域（美、日、欧盟）共同制订临床研究准则，是国际上最完善，其文件可供各国参改。ICH执行目标是一方新药经过后，可直接进入其它两方市场，防止重复试验与实查。

68新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第68页4.实施GCP意义（1）评价新药临床应用价值（2）确定新药最正确使用方法（3）提供新药注册资料（4）为企业新药及市场开发决议提供指导（5）为医生和病人正确使用新药提供指导（6）药品经济学评价

新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第69页5.实施GCP必需条件（1）条件良好医院。（2）合格研究人员。（3）标准试验室及符合国际标准指标、先进仪器与方法。（4）科学试验设计。（5）完善组织领导系统。6.成城市含有GCP医疗机构：

成都陆军总医院、四川省人民医院、成都中医药大学从属医院新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第70页二、《药品管理法》相关临床试验要求1.《药品管理法》介绍（1）《药品管理法》即《中华人民共和国药品管理法》，是一部国家为了加强药品监督管理，确保药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药正当权益而制订法规。（2）版药品注册管理方法：《药品注册管理方法》于年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议经过。自年10月1日起施行。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第71页2.《药品管理法》中相关临床试验要求（1）药品临床试验（包含生物等效性试验），必须经过SFDA同意；必须执行GCP。（2）申请已经有国家标准药品注册，普通不需要进行临床试验；（3）化学药品普通进行生物等效性试验（4）需要用工艺和标准控制药品质量药品，应该进行临床试验。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第72页（5）在补充申请中，已上市药品生产工艺等有重大改变或者中药增加新功效主治，应该进行临床试验。（6）申请人应该与选定临床试验负责和参加单位签定临床试验协议，提供研究者手册，参考相关技术指导标准与研究者共同设计并完善临床试验方案。（7）临床试验方案应该提请临床试验机构伦理委员会进行审查。（8）SFDA责令修改临床试验方案、暂停或者终止临床试验，申请人或者临床试验单位应该遵照执行。新药的临床研究和设计及药品审批管理和评价第73页第三节药品分类管理一、背景：1.药品分类管理是国际通行管理方法。它是依据药品安全性、有效性标准，依其品种、规格、适应症、剂量及给药路径等不一样，将药品分为处方药和非处方药并作出对应管理要求。

2.建国以来，我国已先后实施了麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品和戒毒药品分类管理，当前正在进行处方药与非处方药分类管理，其关键是加强处方药管理，规范非处方药管理，降低不合理用药发生，切实确保人民用药安全有效。

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