治疗药物检测专家讲座

治疗药品监测(TDM)

药品动力学在临床药学中应用第四军医大学药剂学教研室成颖治疗药物检测第1页为何要进行药品监测?药品监测依据是什么?

哪些药品需进行药品监测?

怎样进行药品监测?治疗药物检测第2页在药代动力学与药效动力学原理指导下，经过测定患者血液或其它体液中药品浓度，研究药品浓度与疗效及毒性间关系，设计或调整给药方案。一

治疗药品监测（TDM)概念治疗药物检测第3页国外又将治疗药品监测称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM）治疗药物检测第4页1960-1970迅猛发展当前监测100余种药品1927

开始测定溴化物TDM历史及国外发展现实状况1995国际专业学会成立，创建专业性期刊

药品基因组学治疗药物检测第5页80年代初开始当前监测20余种药品我国TDM发展现实状况治疗药物检测第6页治疗药品监测药品治疗经验模式药品治疗科学模式治疗药物检测第7页二治疗药品监测（TDM)意义治疗药物检测第8页1个体化给药，提升治疗水平合理用药安全有效、经济可控临床用药个体化治疗药品监测（TDM）治疗药物检测第9页无效治疗窗中毒MTCMEC治疗药物检测第10页药品有效血药浓度和中毒浓度范围药品名称有效血药浓度范围中毒浓度范围卡马西平4-10µg/ml>15µg/ml地高辛0.8-2.0ng/ml>2.6ng/ml丙戊酸50-100µg/ml>100µg/ml苯妥英钠10-20µg/ml>25µg/ml乙琥胺40-100µg/ml>50µg/ml扑米酮5-15µg/ml>18µg/ml碳酸锂0.6-1.2mmol/L>2.0mmol/L丙米嗪0.2-0.3µg/ml>0.5µg/ml奎尼丁2-5µg/ml>5.0µg/ml丙吡胺2.0-5.0µg/ml>7.0µg/ml治疗药物检测第11页药品名称有效血药浓度范围中毒浓度范围卡马西平4-10µg/ml>15µg/ml地高辛0.8-2.0ng/ml>2.6ng/ml丙戊酸50-100µg/ml>100µg/ml苯妥英钠10-20µg/ml>25µg/ml乙琥胺40-100µg/ml>50µg/ml扑米酮5-15µg/ml>18µg/ml碳酸锂0.6-1.2mmol/L>2.0mmol/L丙米嗪0.2-0.3µg/ml>0.5µg/ml奎尼丁2-5µg/ml>5.0µg/ml丙吡胺2.0-5.0µg/ml>7.0µg/ml药品有效血药浓度和中毒浓度范围治疗药物检测第12页环孢素有效血药浓度范围术后时间有效血药浓度范围术后时间有效血药浓度范围0-1个月250-450ng/ml6-12个月150-300ng/ml1-3个月200-400ng/ml1-2年100-250ng/ml3-6个月180-350ng/ml2年以上100-150ng/ml治疗药物检测第13页他克莫司有效血药浓度范围术后时间肝脏移植肾脏移植心脏移植0-1个月10-15ng/ml15-20ng/ml15-20ng/ml1-3个月10-12ng/ml10-15ng/ml10-15ng/ml3-6个月7-10ng/ml8-12ng/ml8-12ng/ml>6个月5-7ng/ml5-8ng/ml5-8ng/ml治疗药物检测第14页经过TDM，使癫痫发作控制率从47％提升到74％。在TDM之前，地高辛中毒率达44％；经TDM后，中毒率控制在5％以下。治疗药物检测第15页2.确定合并用药标准酶诱导剂苯巴比妥，卡马西平酶诱导剂丙戊酸，异烟肼治疗药物检测第16页某癫痫患者，连续服用苯妥英钠仍不能控制癫痫发作，且出现共济失调、醉汉状步态、视物含糊、语言不清等很多症状。3作为临床辅助诊疗伎俩病例治疗药物检测第17页苯妥英钠血药浓度>40μg/ml停药3天后血药浓度为6.4μg/ml治疗药物检测第18页普鲁卡因胺抗心律失常引发心律失常正常量过量治疗药物检测第19页有50%以上病人未按医嘱用药4判断病人用药依从性依从性治疗药物检测第20页三血药浓度与药效关系药理作用强弱作用部位药品浓度正比于治疗药物检测第21页作用部位药品浓度血浆药品浓度正比于治疗药物检测第22页苯妥英钠血药浓度(µg/ml)与药效和不良反应关系血药浓度

<1010-2025-3030-5050-100>100结果多无效控制发作共济失调乏力困倦昏睡意识障碍角弓反张中毒死亡治疗药物检测第23页水杨酸血药浓度(µg/ml)与药效和不良反应关系血药浓度

<5050-100100-300350-400550-1400

>1600结果多无效镇痛抗风湿抗炎不一样程度中毒反应中毒死亡治疗药物检测第24页四治疗药品监测指征无需进行血药浓度监测药品含有快速而简便效应指标抗高血压药——血压值利尿药——体重、尿量降血糖药——血糖有效治疗浓度范围大疗程很短药品治疗药物检测第25页药品使用时间较长(2)疗效指标不显著(3)有可参考治疗浓度范围(4)已建立了血药浓度测定方法(5)药品作用与血药浓度相关(1)监测药品需具备必要条件治疗药物检测第26页具非线性动力学特征药品(2)中毒症状与剂量不足症状类似(3)肝肾心功效不全(5)合并用药(6)治疗指数低药品(1)以下情况可进行治疗药品监测长久用药(7)中毒或无效造成严重后果(4)治疗药物检测第27页当前在临床上常进行监测药品类别药物抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠扑米酮、乙琥胺、卡马西平三环类抗抑郁药阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪去甲丙咪嗪抗躁狂药碳酸锂解热镇痛抗风湿药水杨酸治疗药物检测第28页强心苷类地高辛、洋地黄毒苷

抗心律失常药利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺胺碘酮治疗哮喘药茶碱抗生素类庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素妥布霉素、链霉素、氯霉素、万古霉素免疫抑制药环孢素、他克莫司抗肿瘤药甲氨蝶呤

当前在临床上常进行监测药品治疗药物检测第29页五治疗药品监测实施治疗药物检测第30页TDM工作需要多学科合作完成TDM包括到临床化学、医学、护理、临床药学等多个学科工作内容，需要多学科亲密配合，才能取得准确、有临床价值结果。在制订用药方案时就应设计TDM相关内容，要依据患者基本情况如年纪、体重、主要器官功效以及合并用药等情况制订TDM策略。治疗药物检测第31页实施TDM流程申请取样测定数据处理结果解释治疗药物检测第32页1TDM试验室人员制度SOP3TDM内部和外部质控4TDM汇报系统病历、药历治疗方案调整2体液药品浓度分析方法

实施TDM条件治疗药物检测第33页1影响血药浓度与药效关系原因2血药浓度测定方法建立和验证3采血时间4治疗药品浓度监测惯用标本六治疗药品监测应注意几个问题治疗药物检测第34页1影响血药浓度与药效关系原因活性代谢物普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺N-脱乙基胺碘酮3-羟基奎尼丁4-羟基普萘洛尔治疗药物检测第35页手性药品活性左旋体右旋体氯霉素抗炎无活性吲哚美辛无活性抗炎哌西那朵阿片受体拮抗剂阿片受体激动剂依靠唑林利尿抗利尿药品名称手性药品对映体

治疗药物检测第36页抗癫痫药美芬妥因代谢治疗药物检测第37页对映体总去除率（ml/min）药品（+）（－）快清/慢清醋硝香豆素3549614.0维拉帕米80014001.8华法林781261.6苯巴比妥40321.3普萘洛尔120010001.2治疗药物检测第38页环己巴比妥S型对映体R型对映体有活性无活性去除慢去除快治疗药物检测第39页低血钾高血钙甲状腺功效低下心肌缺血地高辛靶器官对药品反应性治疗药物检测第40页老年人靶器官对药品反应性可发生改变-肾上腺素受体激动剂及阻断剂药品耐受性巴比妥类药品治疗药物检测第41页血药浓度与药效无关单胺氧化酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂治疗药物检测第42页合理进行临床药品检测对检测结果进行合了解释治疗药物检测第43页2血药浓度测定方法建立和验证治疗药物检测第44页测定什么？原形药品游离药品活性代谢物对映体监测普通情况氨甲喋呤地高辛白蛋白浓度低炎症时测定游离药品更有意义代谢物有活性扑米酮乙胺碘呋酮等对映体药品萘普生治疗药物检测第45页怎么测？光谱学方法色谱法免疫法治疗药物检测第46页优点设备简单、费用低廉缺点操作繁琐、灵敏度、专一性差光谱学方法紫外分光光度法荧光分光光度法治疗药物检测第47页色谱法气相色谱高效液相色谱法优点灵敏度、特异性、重复性均佳各种药品同时检测缺点技术要求高，预处理繁琐费用较高液质联用(LC-MS)，高效毛细管电泳法(HPCE)治疗药物检测第48页免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结正当(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）优点自动化程度高，样品需求量少重现性好，检测速度快缺点试剂盒价格昂贵，使用期短，不能同时检测各种药品治疗药物检测第49页常见分析方法特征比较方法检出极限(ng)专一性光谱学方法紫外分光光度法荧光分光光度法原子吸收光度法气相色谱法氢火焰检出氮选择器检出电子俘获检出

GC-MS检出高效液相色谱法紫外检出荧光检出电化学检出

HPLC-MS免疫学方法放射免疫法酶免疫法（FPIA、MEIA）游离基免疫法

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10.10.10.0110.10.01

0.010.010.010.01-+-+++++++++++++++++++++++++

++++++治疗药物检测第50页血药浓度测定方法验证特异性浓度测定线性范围精密度（批内、批间）准确度灵敏度样品稳定性方法学质控治疗药物检测第51页1）特异性治疗药物检测第52页空白血浆空白血浆+标准溶液用药后血浆治疗药物检测第53页2）标准曲线和线性范围最低定量限lowerlimitofquantitation,LLOQ治疗药物检测第54页3）精密度日内RSD、日间RSD普通：RSD≦15%最低定量限附近：RSD≦20%治疗药物检测第55页4）准确度分析方法回收率普通：85%-115%最低定量限附近：80%-120%治疗药物检测第56页5）灵敏度最低检测浓度或定量限3-5t1/2,1/10-1/20Cmax治疗药物检测第57页

6）样品稳定性室温12h冰冻30d冻融3次治疗药物检测第58页7）方法学质控内部质控外部质控低、中、高3份质控样品治疗药物检测第59页3采血时间血浆药品浓度测定