耐药结核病的形成和预防专家讲座

耐药结核病的形成与预防武汉市结核病防治所武汉市呼吸疾病诊疗治疗中心符志军鲁进发送，以供学习耐药结核病的形成和预防第1页概念单耐药（monoresistance）：是指结核病人感染结核杆菌对一个一线抗结核药品耐药。多耐药（polyresistance）：是指结核病人感染结核杆菌一个以上一线抗结核药品耐药（不包含同时耐异烟肼、利福平）。耐多药（Multidrugresistance）（MDR-TB）：是指结核病人感染结核杆菌最少对异烟肼、利福平耐药。广泛耐药（extensivelydrug-resistant）(XDR-TB)：对任何氟喹诺酮类药品耐药、同时对三种最主要二线抗结核药品注射剂（丁胺卡那霉素、卡那霉素、卷曲霉素）中任何一个耐药MDR-TB。耐药结核病的形成和预防第2页耐药形势严重

WHO/UNION第四次耐药监测项目汇报显示，在新病人中，17.0%病人最少对一个抗结核药品耐药，H耐药率10.0%;MDR-TB耐药率2.9%；在复治病人中，27.0%(18.病人最少对一个抗结核药品耐药，MDR-TB耐药率15.3%。总耐药率：20.0%；H,13.3%；MDR-TB,5.3%.Surveillanceofanti-tuberculosisdrugresistanceintheworld:–

BulletinoftheWorldHealthOrganization耐药结核病的形成和预防第3页MDR-TB和XDR-TBMDR-TB：有8个国家为0；最高为19.4%；有20个监测点MDR-TB百分比最高，14个在前苏联，4个在中国。Surveillanceofanti-tuberculosisdrugresistanceintheworld:–

BulletinoftheWorldHealthOrganization耐药结核病的形成和预防第4页复治肺结核患者新发肺结核患者肺结核患者37%全球MDR-TB流行状（WHO报道）5.3%2.9%15.3%MDRMDRMDR耐药结核病的形成和预防第5页-年年5.71%6.8%耐多药率耐多药率8.32%初治耐多药率复治耐多药率25.64%-年0.47%广泛耐药率0.68%初治复治2.06%我国MDR-TB流行情况每年新发MDR-TB12.1万其中XDR-TB1.0万我国为全球22个结核病流行严重国家及全球27个耐多药结核病流行严重国家之一总耐药率42.1%2.1%广泛耐药率全国耐药调查全国第五次结核病流调耐药结核病的形成和预防第6页年中国耐药结核病全国调查在新病人中最少对一个抗结核药品耐药，34.2%(18.6%)，H耐药率16.0%;MDR-TB耐药率4.2%；广泛耐药率0.5%。在复治病人中最少对一个抗结核药品耐药，54.5%(46.5%)，MDR-TB耐药率25.6%(17.1％)；广泛耐药率2.2%总耐药率：45.5%(46.5%)；H,13.3%；MDR-TB5.3%。NEngljmed;366:2161-70.June7,耐药结核病的形成和预防第7页年中国耐药结核病全国调查年耐药调查结果证实中国存在严重耐药结核病流行。1/3新病人为耐药患者；1/2复治病人存在耐药，1/4为耐多药患者。初治病例耐多药患病率是全球中位数3.5倍，靠近全球平均值2倍。採用WHO对各国MDR结核病（例数）预计值作为参考，中国每年发生MDR结核病例数为全球最高--全球病例1/4。更为糟糕是11%新病例和16%复治病例存在对H或R耐药，这使他们距发生MDR-TB仅一步之遥。超出1/3MDR病人存在对OFX或KM耐药，这使他们距发生XDR-TB仅一步之遥NEngljmed;366:2161-70.June7,耐药结核病的形成和预防第8页原因

微生物、临床以及规划方面原因，但其本质是一个人为造成结果。从微生物学观点看，耐药性是基因突变引发药品对突变菌效力降低。不适当或缺乏管理治疗会使得结核病人体内耐药突变菌成为优势菌。不适当治疗常见原因包含卫生服务提供者、药品以及病人等三方面。耐药结核病的形成和预防第9页

1、结核菌复制过程中，发生一定百分比基因突变而产生耐药突变菌株。耐药结核菌存在是一个自然现象，对各药耐药菌株存在频度不一。（见表1）微生物原因—耐药突变菌存在特点耐药结核病的形成和预防第10页表1耐药突变菌发生率药品发生率RFP10－8INH、SM、EMB10－61321、TB110－3耐药结核病的形成和预防第11页

2、抗结核耐药位点在染色体上，不是由质体携带。对两种药品发生耐药突变菌株发生机会是两种药单独概率乘积。

药品发生率SM/INH10-12INH/RFP10-14SM/INH/RFP10－20耐药结核病的形成和预防第12页3、对详细病例来说，病灶内菌量越大，则存在耐药菌绝对数量也越多。在108菌量空洞病灶中，可能存在100个耐INH突变菌株，而在102菌量病灶中，耐INH突变菌株存在可能是零。4、耐药菌除对该药品有逃避作用外，其淘汰过程与敏感菌无两样。耐药结核病的形成和预防第13页5、依据病灶中菌量和应用药品情况推算耐药发生率见表2。应用药品数耐药菌株概率（r）病灶内菌量（n）1021041061081010110－60.011663100100210－120000.0110310－1800000耐药结核病的形成和预防第14页

1、未接触过药品结核菌引发临床结核病例体内结核菌主体菌群是敏感菌。当接触单一有效药品时敏感菌被毁灭，少许存在突变耐药菌生长繁殖，最终成为主体菌群。该病例也就成为对该药耐药病例。单用INH治疗时产生耐药曲线见图1，单用SM治疗不一样时间产生累计耐药率见图2。耐药病例根本原因

—有效药品单独治疗耐药结核病的形成和预防第15页图1单用异烟肼治疗时产生耐药曲线

耐药结核病的形成和预防第16页图241例单SM治疗时耐药率耐药结核病的形成和预防第17页

2、不合理联合造成实际上单用药如INH、PZA联合，INH是早期杀菌活性最强药品，而PZA仅对酸性环境生长抑制菌起作用，所以在开始治疗早期对快速生长菌来说相当INH单用药。又如在起始耐INH率高地域，采取INH、RFP、PZA方案，对耐INH病例快速生长菌来说早期杀菌相当于RFP单用药。所以强化采取四种药品是必要。耐药结核病的形成和预防第18页

3、药品浓度不足造成有效药品单用药

在联适用药时某种或几个药品剂量不足未能到达有效杀菌浓度，而使另外一个剂量足药品成为单用药。所联合各药品剂量均不足或吸收不良，因为各药间最大血浓度与最低抑菌浓度（MIC）差距不一样和代谢动力学差异造成在服药数小时后联合数种药中仅1种药能起作用，该药品就成为单用药。见图3。耐药结核病的形成和预防第19页图3各药最大血浓度（O）和MIC范围（I）耐药结核病的形成和预防第20页

4、间断治疗造成单用药 各药品停顿治疗后抗结核菌后效应连续时间不一样，一线抗结核药后效应连续时间见图4。如图5所表示，在停药几天后有些药已无后效应作用，而后效应时间长药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间长药品单用药。如重复间断用药，耐药突变菌百分比不停增高，最终成为优势菌。耐药结核病的形成和预防第21页图4接触药品24小时后各药后效应时间（天）

耐药结核病的形成和预防第22页图5间断用药造成单用药示意图耐药结核病的形成和预防第23页5、顺次选择用药造成实际上单用药，使“耐药性扩大”，对治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更换一个药品，如此重复顺次选择，使病人对更多药品产生耐药，包含MDRTB和XDRTB发生。耐药结核病的形成和预防第24页

能够看出，不论是不合理用药、间断用药、药品浓度不足或是治疗方案问题，其本质均为有效药品单用药。依据当前结核病耐药性产生理论，只有单用药才能产生耐药病例，并经过耐药病例传输耐药结核菌，使新发病例也有可能成为耐药病例。耐药结核病的形成和预防第25页形成形式上单用药或形式上联合本质上单用药原因1、临床原因（1）药品不良反应使一些药品不能使用。（2）胃肠道疾病影响药品吸收，造成一些药浓度不足以杀灭细菌。（3）其它疾病影响抗结核药品合理应用耐药结核病的形成和预防第26页（1）未能制订和使用科学方案，医生治疗随意性大；（2）不合理试验性治疗，有时仅单用INH或RFP；（3）病人缺乏知识和配合，常重复间断用药；（4）对病人没有真正实施督导管理；（5）药品质量差，药品计划性差，供给不充分；（6）少数病人自购抗结核药品治疗，抗结核药品管理不严；（7）少数医生在治疗结核病过程中随意更换药品，包含滥用2线药品；（8）因为经济上原因而中止治疗。2、控制规划及管理原因耐药结核病的形成和预防第27页耐药结核病预防（一）预防和降低耐药结核病发生高质量DOTS扩展和加强a、不停增加连续经费确保政府承诺b、经过重量确保细菌学方法发觉患者c、包含督导和患者支持标准化疗d、有效药品供给和管理体系e、监测评价系统和效果评定（二）应对TB/HIV、MDR-TB、XDR-TB以及其它挑战a、实施TB/HIV合作行动b、预防控制耐药结核病（包含XDR-TB）c、关注特殊人群和其它高危人群耐药结核病的形成和预防第28页（三）增强卫生系统能力经过与其它卫生关心项目和大众服务合作，如动员必要人力和财力资源进行实施效果评定，分享并利用结核病控制成就及其它领域新结果。

（四）动员全部卫生服务提供者参加（公立、私立和非政府机构）。经过PPM方式确保结核病关心国际标准，重点关注最贫困人群和易感人群（五）调动结核病患者及小区能动性。（六）加强和促进科学研究（七）将诊疗与治疗服务整合纳入到结核病控制工