生物医药医学知识培训专家讲座

第三讲生物医药生物医药医学知识培训第1页生物技术价值可能在部分投资者眼里依然有待确定，但部分生物技术产品实际上已经成为炙手可热热门商品。整体而言，生物技术产品销售额在过去30

年中一直在逐步攀升，

年生物技术药品市场充分证实了这一点。

生物医药医学知识培训第2页生物医药医学知识培训第3页排名

年销售额榜首是安进（Amgen）企业肿瘤坏死因子抑制剂Enbrel，用于治疗关节炎和其它四种感染性疾病。Enbrel

年全球销售额靠近62

亿美元Genentech

企业Avastin

为单克隆抗体，结合到血管内皮生长因子（VEGF）蛋白上。Avastin

销售额从

年34

亿美元增加到

年48

亿美元。继该药于

年被同意用于乳腺癌后，今年5

月又被同意用于治疗脑癌。不过，因为在早期结肠癌治疗临床试验中失败，Avastin

也痛失了一个利润丰厚市场。正是因为以上重磅炸弹式药品存在，Genentech

企业

年收入才能够到达134.18

亿美元，纯收入到达16.94

亿美元，继续以领头羊姿态领跑生物医药产业。

生物医药医学知识培训第4页全球著名生物技术生物技术企业－全球生物技术企业领头羊安进企业（Amgen）安进企业(Amgen)是由一群科学家和风险投资商于1980年创建。其名为应用分子遗传学(AppliedMolecularGenetics)缩写。企业开创之初，确定企业使命是利用细胞学和分子生物学技术，研究开发高效，低副作用疾病治疗药品，20年来安进企业不改初衷，一直坚持在疾病治疗生物技术领域内发展。当前主要涉足领域有些人类基因组，癌症，神经科学和小分子化学等。1981年企业开始运作，由风险投资商和另两家主要投资企业共筹集1900万美元作为开启资金。企业地址靠近加利福尼亚大学和加州理工学院。因为一直没有产品上市，企业先后于1983，1986，1987年经过公开发行股票筹集资金以维持企业生存。20世纪后10年是生物技术飞速发展10年，也是安进企业快速成长10年。1988年，GordonM．Binder先生接任Amgen企业CEO时，企业规模还很小，员工仅479人，没有任何产品上市。1989年6月安进企业第一个产品重组人红细胞生成素(erythropoietin，简称EPO)取得美国FDA同意，用于治疗慢性肾功效衰竭引发贫血和HIV感染治疗贫血．1991年2月企业第二个产品重组粒细胞集落刺激因子(filgrastim，G-CSF)取得美国FDA同意，其适应证为肿瘤化疗引发嗜中性白细胞降低症。安进企业这两个全球商业化最为成功生物技术药品EPO(商品名EPOGEN)和G-CSF(商品名NEUPOGEN)，不但造福了无数血液透析患者和癌症化疗患者，也为企业带来了巨额利润，企业也据此快速发展壮大。1992年安进企业首次跻身财富500强，当年企业产品销售首次突破10亿美元。年财富500强排名，安进企业排在455位。年在全球医药50强中排在21位。当前，安进企业已拥有近7000名员工，企业分部遍布全球。强大资金支持，换来企业井然有序、贮备充分、前景光明产品链条，更深入推进企业优势发展。作为上市企业，对股东回报是丰厚，若当年对Amgen企业投资100美元，那么10年后今天投资者将取得近60倍回报：5884美元!Amgen是当之无愧国际生物技术企业成功典范。生物医药医学知识培训第5页全球著名生物技术生物技术企业－诺和诺德(NovoNordisk)诺和诺德(NovoNordisk)是全球最大生物技术企业之一。已上市产品主要分布在以下四个治疗领域：糖尿病；凝血障碍领域；人生长激素；激素替换疗法。其前身是诺和(Novo)企业和诺德(Nordisk)，1923年丹麦生理学家，诺贝尔奖金取得者AugustS．Krogh教授与调整血糖教授HansChristianHagedorm一起，成立诺德(Nordisk)胰岛素试验室，生产和销售胰岛素产品。两年后Harald和ThorvaldPedersen弟兄建立诺和(Novo)药品治疗试验室，成为诺德企业在胰岛素生产领域主要竞争对手。在随即65年中，两家企业均取得快速发展，都相继建立了大型研究机构，在糖尿病治疗领域展开激烈市场竞争，同时都开始投资开发其它产品。以后，诺和企业成为世界上最大工业用酶供给商，而诺德企业(后更名为NordiskGentofte)开发出治疗血友病和生长障碍药品。1989年诺和企业和诺德企业合并成为诺和诺德企业。合并后企业主要业务范围是研究和生产生物药品和工业用酶制剂。在生物药品领域，诺和诺德在胰岛素研究和生产方面处于世界领先地位；在工业用酶领域，诺和诺德企业已成为世界上最大酶制剂供给商。诺和诺德企业总部设在丹麦首都哥本哈根，企业在全球60多个国家设有分支机构和办事处。诺和诺德1993年开始进入中国，先后在天津建立了诺和诺德(天津)生物技术有限企业，在北京成立研究开发中心以及组建遍布全国销售网络。年11月14日，为了便于管理和发展，企业决定把制药产业和工业酶制剂分离．新成立Novozymes(诺维信)企业主要致力于工业用酶制剂方面发展。而诺和诺德企业则集中在制药行业领域里发展．下面所介绍都是指专注于制药领域新诺和诺德企业。诺和诺德企业当前共有员工13，752名，其中36％分布在丹麦以外地域,在全球医药50强中排在27位。生物医药医学知识培训第6页全球著名生物技术生物技术企业－生物技术产业领域探路先锋基因技术企业（Genentech）1974年Cohen教授和Boyer教授在1973年第一例成功DNA重组研究基础上，将非洲蟾蜍核糖体RNA结构基因插入大肠杆菌质粒DNA，再转化入大肠杆菌，结果发觉在大肠杆菌中有非洲蟾蜍核糖体RNA结构基因表示。上述试验说明经DNA重组后外源基因可在宿主体内成功表示，为人类改造自然提供了一个全新有力武器。这项重组DNA技术被科学界视为基因工程研究一个主要里程碑1976年，曾供职于KleinerPerkins企业时年29岁风险投资家Swanson得知这一革命性发觉一重组DNA技术后，他敏锐地捕捉到了这项基因工程关键技术商业机会。Swanson造访了技术创造人之一Boyer，一番热情鼓动，无疑使科学家更明确了基因重组技术商业价值，同意合作成立企业共同探索重组DNA商业化，并给企业取名为Genentech，即为基因工程技术缩写。1976年4月，Swanson从KleinerPerkins企业得到了10万美元风险投资，条件是KleinerPerkins企业拥有25％产权。有了这笔种子资金，Swanson和Boyer便成立了他们企业。基因技术企业目标是利用人类遗传信息，研究开发、生产和销售当前难以治疗主要疾病治疗药品。当前企业研究领域主要集中在肿瘤、心血管系统疾病和内分泌疾病。基因技术企业已经有14种生物技术药品取得同意，企业自己生产并销售其中9种产品，另外一些产品转让给其它企业生产。1980年，基因技术企业首次公开上市，并取得了辉煌成功，其股票市值在上市一个小时之内每股由35美元狂升到88美元，以企业12％产权筹集到了3，500万美元。今天基因技术企业已成为拥有4200多名职员，年销售额达12．8亿美元(年)全球著名生物技术企业。年企业再一次被财富杂志评为"100家美国最正确工作企业"，且由1999年52位上升到32位。年在全球医药50强中排在37位。尽管当前罗氏企业已控股基因技术企业，但企业发展方向，发展战略仍不会有大改变。生物医药医学知识培训第7页生物医药医学知识培训第8页因为生物技术逐步成熟，有些企业渐入佳境，Ａｍｇｅｎ、Ｇｅｎｚｙｎｅ、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ、Ｃｈｉｒｏｎ与Ｂｉｏｓｅｎ是属于第一波成功几家企业。因为新产品上市带来业绩与收入增加，进而促使其将更多人力物力投入研发。另外，一些新创建生物技术企业因为拥有独特研究开发结果、经验丰富管理团体、较充分流动资金和巨大发展潜力，所以也吸引了不少创投基金。生物医药医学知识培训第9页

美国生物技术产业复苏很大程度上归功于ＦＤＡ改革。自从小布什执政后，ＦＤＡ长达２０个月没有局长。２００２年９月份马克•麦克兰走马上任，他拥有哈佛大学医学博士学位和麻省理工学院经济学博士学位，在斯坦福大学任教期间，就因为主张用创新方法对新医疗技术进行评定而使其同行刮目相看。人们普遍认为，麦克兰将成为近３０年来最出众ＦＤＡ局长。麦克兰上任后即致力于改变ＦＤＡ方法、程序和态度，加紧药品审批速度。几个星期后，ＦＤＡ同意了５种有争议药品，如只能对１０％病人产生疗效肺癌药品Ｉｒｅｓｓａ和曾两次被ＦＤＡ拒之门外药品Ｆａｂｒａｚｙｍｅ。ＦＤＡ最近在对千年制药企业治疗多样性骨髓瘤药品Ｖｅｌｃａｄｅ审批时，改变了由外界教授顾问团参加传统而耗时评审模式，而是与美国国立癌症研究所教授合作，结果不到４个月时间，就同意了该药品上市申请。工作效率大有提升ＦＤＡ，一年内同意了约２５种新生物技术疗法以及已同意产品１２种新适应证。另外，美国政府还对ＦＤＡ规章进行了改革。从２００２年１０月起ＦＤＡ不再要求新建生物技术产品制造厂申请尤其许可证，新药上市前对每批药品均进行检验，新药申报表也由原来２１种简化为１种，为医药生物技术产业化发展提供了宽松条件。ＦＤＡ努力对消除投资者心理障碍，恢复他们对生物技术产业信心起到了主要作用。生物医药医学知识培训第10页展望今后几年，业界分析人士大多持慎重乐观态度。他们认为，ＦＤＡ简化新药审批改革将会继续，Ａｖａｓｔｉｎ等一些明星产品将对市场形成新刺激，不过，也有些人担心会重蹈“基因组学泡沫”覆辙。尽管对生物技术产业这轮复苏到底会连续多久，业界看法不一，但对生物技术产业前景光明这一点，人们却少有疑问。安永企业认为，未来５年是生物技术产业企业面临最具挑战时期，除非全球股市低迷情况能快速改变。生物技术企业必须降低烧钱速度，同时加紧产品开发速度。２００8年，对美国生物技术企业而言，是一个主要转折点。在如今特殊经济与社会环境下，怎样成功地生存下来、怎样赢利、怎样继续成长、怎样有效地降低运行成本并开发出个性化产品，这些都是当前正处于连续亏损生物技术企业需要努力思索关键性问题。生物医药医学知识培训第11页20世纪90年代将生物药品分为：生化药品、生物制品、微生物药品和生物技术药品。生物技术药品：对有些难以规模化生产微量生命活性物质，经分离纯化研究确证其结构、药效后，利用生物技术方法进行大规模化生产，统称为生物技术药品。生物医药医学知识培训第12页生物技术药品分类－重组蛋白药品－细胞因子类干扰素类(interferon，IFN):抗病毒一大类活性蛋白，按抗原性和分子结构可分为α干扰素、β干扰素和γ干扰素；白细胞介素类（interleukin，IL）：是淋巴细胞、巨噬细胞等细胞间相互作用介质，是主要免疫调整剂，现在发觉有几十种，如IL1、IL2－IL22等，最主要是IL2、IL6、IL11、IL12和IL15等5种；集落刺激因子类（colony-stimulatingfacor,CSF)：是参加造血调整过程糖蛋白，促进造血细胞增殖和分化，故又称造血刺激因子或造血生长因子，如G-CSF、M-CSF和GM-CSF;生长因子类（growthfactor，GF）：对不一样细胞生长有促进作用蛋白质，如表皮生长因子（EGF）、纤维母细胞生长因子（FGF）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板生成素（TPO）、血管内皮生长因子（VEGF）和干细胞因子等；肿瘤坏死因子类（tumornecrosisfactor，TNF）：抑制肿瘤细胞生长并促使细胞凋亡蛋白因子，并对正常细胞含有广泛免疫活性，如TNFα和TNFβ等；红细胞生成素（erythropoietin，EPO）：主要是成年人肾细胞分泌产生一个调整和维持血液循环中红细胞生理水平并刺激合成红细胞主要因子。生物医药医学知识培训第13页生物技术药品分类－重组蛋白药品－激素类和溶血栓类激素类胰岛素：第一个采取基因工程技术批量生产蛋白；生长激素：是垂体前叶合成与分泌一个蛋白质激素；降钙素：是由哺乳动物甲状腺滤泡细胞或非哺乳脊椎动物后腮体产生激素，主要调整钙磷代谢，维持内环境稳定；心钠素和利钠多肽家族：存在于心房、脑等组织中多肽激素，心钠素含有强大利尿、利钠、扩张血管和降低血压等作用；溶血栓类链激酶：在链球菌培养液中发觉，是最先用于临床治疗溶栓药品；尿激酶：是第一个从人体内发觉，可从人尿或人胚肾细胞培养液中提取溶栓药品，已同意使用；葡激酶：从金黄色葡萄球菌中提取，正在被研究溶栓药品；组织型纤溶酶原激活剂：主要由人血管内皮细胞产生，是第一个由美国FDA同意用动物细胞大规模生产基因工程产品；另外已同意使用：乙酰化纤溶酶原链激酶复合物；组织型纤溶酶原激活剂衍生物；水蛭素等；另外正在研究溶栓药品:尿激酶原；吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂及其衍生物。生物医药医学知识培训第14页生物技术药品分类－重组蛋白药品－可溶性受体和血液代用具和导向毒素类

可溶型受体：普通指细胞膜受体胞外与配基结合膜外区，因为各种原因自胞膜脱落但仍保留和配基结合能力受体肿瘤坏死因子可溶性受体：介导免疫调整、抗肿瘤和抗病毒等生理活性，另外，也与很多严重疾病如炎症、脓血性休克、类风湿性关节炎和肿瘤等病理过程亲密相关；白细胞介素－1可溶性受体：与败血性休克、类风湿性关节炎、急慢性骨髓白血病等严重疾病相关；白细胞介素－可溶性受体：与人过敏和哮喘相关；

血液代用具：人血清白蛋白：在体内起调整血液渗透压、运输营养和保护其它主要生物物质作用，基因重组人血清白蛋白主要在酵母中表示，当前美国和中国处于临床前中试阶段；血红蛋白：基因重组人血红蛋白在大肠杆菌中表示生产，已进入临床试验；并在真核细胞以及转基因猪中取得表示，但只在试验室研究阶段；导向毒素类细胞因子导向毒素：包含IL2导向毒素、IL4导向毒素和EGF导向毒素等；单克隆抗体导向毒素：如抗－B4－封闭蓖麻毒蛋白和抗－CD6－封闭蓖麻毒蛋白等。生物医药医学知识培训第15页生物技术药品分类－治疗性抗体一、抗体是由分化B淋巴细胞产生蛋白，每个淋巴细胞只产生一个特异抗体，它只能识别抗原上一个特异位点或抗原表位。二、抗体应用抗体可直接注射到人体内使人产生被动免疫；抗体可用于活化或抑制免疫系统；抗体可用于肿瘤治疗。三、当前研究开发治疗性抗体有100余种，其中已经有50余种进入临床试验。生物医药医学知识培训第16页生物技术药品分类－核酸药品反义核酸：与mRNA一段序列互补，使特定mRNA降解而阻断基因表示；核酶：是一个含有催化作用RNA，经过与靶RNA配对识别并催化水解靶RNA而阻断基因表示；脱氧核酶：是含有酶活性DNA分子，可特异性切割RNA而抑制基因表示；抗基因寡核苷酸：可嵌入双链DNA大沟中形成DNA三股螺旋，抑制DNA结合蛋白和RNA聚合酶与DNA结合，从而阻遏基因转录；裸DNA基因疫苗和基因药品：将含有预防和治疗疾病功效基因构建到真核表示载体中，直接导入人体细胞，使其表示有活性多肽或蛋白质，从而产生免疫或治疗作用；第一个反义核酸药品是1998年美国同意治疗巨细胞病毒视网膜炎Vitavenex；现最少有17种核酸药品进入临床试验，治疗HIV核酶已进入临床试验，针对乙肝和丙肝病毒治疗核酶也已进入临床前试验阶段；治疗HIV、乳房癌、结肠癌和前列腺癌裸DNA疫苗已进入人体观察临床试验；基因药品血管内皮生长因子基因用于治疗心肌梗死及其它梗塞性血管病。生物医药医学知识培训第17页生物技术药品分类－其它生物技术药品微生态制剂：依据微生态学原理，利用人体内正常生理性细菌或对其有促进作用其它无害微生物等活性物质制备生物制品；应用分子克隆和基因重组技术，将外源基因转入对人体有益细菌如双歧杆菌、乳酸杆菌和乳酸球菌等，构建新菌株，然后再转到肠道内表示有效成份，到达治疗目标。生物医药医学知识培训第18页生物技术拯救生命工业化国家，心肌梗塞，癌症和中风是死亡率最高疾病。一、心肌梗塞假如有些人心脏病发作，快速抢救至关主要，一旦冠状梗塞被确诊，就只有两种治疗方法可供选择：酶溶或冠状动脉腔内成形术，即用气囊式导管膨胀堵塞冠状血管。常规抗凝血剂能够阻止血液凝固及血栓形成。如肝素，香豆素，水蛭素，阿司匹林等。生物医药医学知识培训第19页利用酶使血栓溶解血栓或血凝块主要成份都是蛋白质纤维。纤维素凝块在血管闭塞之后被一连串蛋白质溶解，组织纤溶酶原激活剂首先将组织纤溶酶原（血浆酶原）转化为组织纤溶酶（血浆酶）。内生组织纤溶酶原激活剂即是t-PA.溶栓酶也一直是治疗血栓症最正确药品，它是一个外源组织纤溶酶原激活剂，但缺点是它起源于链球菌，可能会引发过敏性排斥反应。生物医药医学知识培训第20页尿激酶，也能使血浆酶原转变成有活性血浆酶，去除血凝块，但尿激酶和溶栓酶不只作用于有血栓地方，对整个凝血系统都有影响，与当代纤溶物相比，这两种蛋白质更轻易造成内出血危险。当代生物技术药品没有这个风险，t-PA是一个天然组织类纤溶酶原激活剂，只作用于与纤维素结合血浆酶原部位，即有血栓部位。生物医药医学知识培训第21页人类t-PA在1982年首次被克隆，大约五年后才同意生产，因为这种蛋白质是一个糖蛋白，必须有哺乳动物细胞生产，或经过转基因绵羊或山羊奶来生产。经过改变药品分子，t-PA功效和作用时间都得到增加。如罗氏企业产品Rapilysin(利用大肠杆菌生产）以及BoehringerIngelheim企业TNK-t-PA（用CHO细胞生产）生物医药医学知识培训第22页生物医药医学知识培训第23页二、癌症癌症是一些疾病概括性称法，其特征是非正常且无限制细胞分裂。人类已知癌症有200各种。恶性肿瘤主要指能分离不正常细胞，它们能移动到身体其它部位，形成次生肿瘤。肿瘤转移极难控制，尽早诊疗和治疗非常主要。有两类主要基因直接与细胞生长失控相关，原癌基因编码促进细胞生长增殖蛋白质，因为原癌基因突变而过分表示会造成细胞增殖无法控制，突变原癌基因称为致癌基因。生物医药医学知识培训第24页1964年9月，经过试验证实紫杉提取物能够阻止癌细胞生长，1979年紫杉醇对癌细胞作用机理得到说明，紫杉醇能够促进微管聚合和稳定已聚合微管，阻止后续微管组装，从而抑制分裂快速细胞。1984年，美国FDA同意紫杉醇进入临床I期，30%卵巢癌患者肿瘤都收缩变小。但光是在美国，要治愈全部卵巢癌患者，紫杉树年需求量高达36万棵，所以必须用其它方法生产紫杉醇。现在，基于紫杉醇生产药品Taxol已能够经过培养紫杉细胞取得。有药品企业也在经过酶法和化学法合成。生物医药医学知识培训第25页很多细胞因子类多肽如干扰素，白介素等都能够抑制肿瘤细胞生长，同时兼含有其它作用。属于广谱抗病毒和肿瘤作用。除些这外，还有单克隆抗体和免疫毒素等。现在，也有为特殊癌证良身定做药品，如治疗慢性髓细胞样白血病Glivec.该药品有抑制致癌基因brc-abl活性.从而选择性抑制引发肿瘤酪氨酸激酶，而不影响细胞内其它约150种酪氨酸激酶。生物医药医学知识培训第26页世界生物医药产业发展年，全球医药市场医药销售额到达6850亿美元，其中，生物技术药品需求增加强劲，与去年相比，增加速度到达13%。数据显示，-年，大型制药企业生物药品销售额复合年均增加速度到达13%，与生物药品同时增加，是生物技术原料药快速崛起。年，生物技术原料药需求总额为74亿美元，到年将到达152亿美元，年均增加速度为15.5%.5类主要产品占到市场50%份额,分别是红细胞生成刺激蛋白(E-SPs)、单克隆抗体、集落刺激因子（G-CSFs）、人胰岛素及重组人生长激素（hGH）生物医药医学知识培训第27页当前年全球生物制药市场收入为450亿美元，到2011年有望到达982亿美元。尽管世界对生物药品需求日益增加，但因为其传统生产方式(微生物或哺乳动物发酵系统)，生产成本仍居高不下。不过，采取转基因植物作为重组蛋白等生物药品生产平台可能大大提升生产规模和产量，从而显著降低其生产成本。伴随公众认知度提升和相关法规逐步完善，用转基因植物生产生物药品市场将飞速增加，到2011年单美国市场就将达22亿美元。生物医药医学知识培训第28页生物制药产业发展主要取决于国家科技实力与人们生活水平。在1993年，北美(主要是美国)、欧盟和日本生物制药产业几乎是三足鼎立，在共84亿美元市场份额中各占20～30亿美元。不过经过10年发展，美国远远把其它国家甩在后面，其生物技术药品占全球生物制药市场58％，而且这个百分比还在扩大。而欧盟经过最近5年发展，正在追赶美国，其份额到达22％。日本生物制药发展相对滞后乃至停滞。其它国家和地域生物制药基本上处于起步阶段。生物医药医学知识培训第29页少数发达国家在全球生物医药场中处于产业主导地位在世界药品场中，美国、欧洲、日本三大药品市份额超出了80％。从生物技术产业，全球生物技术企业总数已达4362家，销售总额约为413亿美元，其中生物技术企业总数主要集中在欧美，占全总数76％，欧美企业销售额占全球生物技术企业销售额93％，而亚太区销售额仅占全球3％左右。美国是生物技术产业龙头，遥遥领先其国家，其开发产品和市场销售额均占全球70％以上。生物医药医学知识培训第30页大跨国企业主导了世界专利市场。这些跨国企业在全球医药市场地位日益攀升，所占比重不停增加。从1994年起全球制药二十强企业销售收入占全球医药市场50％，到2002上升到66％，当代医药产业集中度逐年上升，跨国企业垄断程度不停加大。在产品市场领域，单品种销售市场集中度也展现不停增高趋势。全球最畅销10种药品总销售额近400亿元，占整年全球药品销售额1/10。这种市场集中情况在短期内不会改变。生物医药医学知识培训第31页

在生物技术产业迅猛发展浪潮推进下，经过多年发展和市场竞争，加上政府不失时机地加以引导，许多发达国家在技术、人才、资金密集区域，已逐步形成了生物产业聚集区，由此形成了比较完善生物医药产业链和产业集群。美国已形成了旧金山、波士顿、华盛顿、北卡、圣迭戈五大生物技术产业区。其中硅谷生物技术产业从业人员占美国生物技术产业从业人员二分之一以上，销售收入占美国生物产业57%，研发投入占59%，其销售额每年以近40%速度增加。英国剑桥基因组园、法国巴黎南郊基因谷、德国生物技术示范区、印度班加罗尔生物园等，聚集了包含生物企业、研究、技术转移中心、银行、投资、服务等在内大量机构，提供了大量就业机会和大部分产值。这些生物技术产业集群已在这些国家和地域产业结构中崭露头角，对扩大产业规模、增强产业竞力做出了主要贡献。生物医药医学知识培训第32页战略性技术同盟成为新药开发成功模式

新药发觉是一项整合分子生物学、基因组学、系统生物学知识和技术复杂系统工程，前期投资巨大，风险也很大，需要跨国制药巨头之间、生物技术企业和制药企业结盟并联合进行投资。据资料反应，2000年被同意生物技术药品中有二分之一是经过合作方式研制成功。生物医药医学知识培训第33页我国生物医药产业发展情况

当前，我国医药生物类124家上市企业共实现主营业务收入917.04亿元，同比增加15%；实现净利润44亿元，同比增加43%；平均净资产收益率也从去年同期1.13%提升到4.77%。另外，这124家企业投资收益总和也从去年同期4.45亿元猛升至15.42亿元，增加幅度达246%。医药生物行业已经逐步走出了过去两年低谷。

07年上六个月，我国医药工业累计完成生产总值2913.2亿元，同比增加21.31%；累计完成销售收入2677.82亿元，同比增加21.75%；累计实现利润总额231.14亿元，同比增加34.06%。

生物医药医学知识培训第34页医药行业利润总额提升主要原因是，医药企业近年来加大了内部成本费用控制，取得了良好效果，产品销售费用从年上六个月13.33%下降到年上六个月12.28%。另外，管理、财务费用降低也在一定程度上提升了医药企业盈利水平。从子行业来看，不论是在生产总值、销售收入还是利润总额增幅上，生物制剂产业都略胜一筹，尤其是利润总额增幅达40.74%，而化学原料药产业该增幅则只有8.7%。生物医药医学知识培训第35页医药商业集中度提升因为行业集中度提升，医药商业市场渐渐展现有序发展态势。该领域8家上市企业，仅07年上六个月就实现净利润总额3.18亿元，同比增加达48%。

当前，医药商业行业集中度领先于医药工业领域。依据中国医药商业协会数据，医药商业前3强占医药市场销售比重由年13%提升到了年18.95%。我国医药商业行业集中度在不停提升。除了全国性医药商业龙头之外，地方性龙头也已经形成。伴随行业集中度不停提升，医药生产型企业对龙头流通企业依存度将越来越高。

医药商业企业不但在“做大”，也在力图“做强”。尤其是龙头企业，除了主动抢占销售市场，它们还在联手上游生产商和医院，提升对上游资源类产品和医院控制力度，从而提升毛利率。

生物医药医学知识培训第36页分析人士认为，伴随药品政策性降价时代结束，以及08年年初医改方面政策出台，医药行业景气度还将取得深入提升；与此同时，医药生物类企业重组也在如火如荼地展开，所以该板块未来极有可能迎来井喷行情。当代生物技术已对医药产业发展产生了革命性影响，近10年来国家加大力度支持生物医药创新体系建设和支持主要生物医药产品产业化，在生物医药相关领域相继建立了一批国家工程研究中心，己有超出27种自主创新生物技术药品实现了产业化，向市场提供生物医药制品300余种，产业规模连续高速增加，初步形成了生物制药创新发展良好基础。

生物医药医学知识培训第37页主营生物制药主要上市企业股票代码股票名称公司名称

000004

北大高科

深圳市北大高科技股份有限企业

000078

海王生物

深圳市海王生物工程股份有限企业

000403

三九生化

三九宜工生化股份有限企业

000605

四环药业

四环药业股份有限企业

000750

桂林集琦

桂林集琦药业股份有限企业

600080

金花股份

金花企业(集团)股份有限企业

600161

天坛生物

北京天坛生物制品股份有限企业

600196

复星实业

上海复星实业股份有限企业

600530

交大昂立

上海交大昂立股份有限企业

600796

钱江生化

浙江钱江生物化学股份有限企业

600866

星湖科技

广东肇庆星湖生物科技股份有限企业

生物医药医学知识培训第38页据统计，中国SDA从1989年同意第一个基因工程药品——重组人干扰素a-1b上市以来，截至年底，一共同意了21种基因工程药品和疫苗，其中3种是拥有自主知识产权一类新药，即a-1b干扰素、重组牛碱性成纤维细胞生长因子和重组链激酶，世界上销售额排名居前10位基因工程药品和疫苗，中国已能生产6种。中国生物工程产业存在着一些不容忽略问题：中国生物制药企业研究与开发投入太少，使得研发能力很差；上下游技术脱节，结果转化率低等。应发挥社会各方面投资新药主动性，多渠道增加医药生物技术投入，包含部门和地方政府资金、科技贷款、股票市场、海外基金等。同时还应主动培育风险资本市场，勉励建立生物技术风险投资基金。

生物医药医学知识培训第39页中国生物制药技术发展还处于研究开发阶段，与先进国家差距约5年，制造生产方面差距在10年左右，而在产业化方面与全球差距正在拉大。详细表现为“品种少，交易少，价格高”，创新能力严重不足，产品还未走出仿制阴影，市场竞争非常激烈，科研和产业脱节现象严重，市场开拓能力低。生产过剩几乎是低水平重复一个必定结果。但这种过剩注定也是一个低水平过剩。资料显示，国内研制重组人粒细胞集落刺激因子（rhuG-CSF)就有18家企业。而仅1996~1998年，获新药同意文号厂家，重组人白介素-2（l-2）有10家，重组人促红细胞生成素（EPO）有10多家。个头小、数量多产业结构势必造成资源浪费、竞相压价、市场混乱局面。价格战反过来造成产品质量下降，假劣产品充满市场。消费者对国产生物技术产品信任度低，而宁愿使用昂贵国外进口制品。不论生物制药市场需求量怎样巨大，重复生产带来过剩本身只意味着一个虚假繁荣。利润趋薄巨大危险性，造成企业为应付生存压力而疲于奔命，极难建立可连续发展久远战略。

生物医药医学知识培训第40页实际上，药品降价、企业自我营销、科研单位和大型药厂组成战略性联盟，以及企业对高校进行资金支持等，都是基于各自判断，自发采取市场化办法。不过，经济学家却指出，市场秩序本身并非完美。产业问题完全交由市场调整不但效率低下，且代价巨大。我国药品进口额呈逐年上升趋势，“三资”企业产品销售额也在逐年增加。一份国外研究汇报中指出：“假如政府不干预，中国医药市场将在5年内完全被国际医药大企业操纵。”与此相比，政府干预通常反应更快速，更有针对性。但这种干预应该是一个“高水平”干预，或称战略性干预。GMP认证强制“瘦身”无疑是政府有效干预办法之一，它实施让产业“整体水平得到了较大提升”。政府干预还应包含加紧建立相关于知识产权配套办法，勉励生物药品硕士产单位加大投入，形成自己“拳头产品”，并让产品能够在尽可能长时间内独占市场，赢得丰厚利润，企业再从利润中拿出巨额资金投入研究，开发含有知识产权创新药品，周而复始，形成良性循环。另外，还可引进新资金投入模式，改变当前我国生物制药企业主要经过购置技术实现生产，风险投资机制不足且资金太少，生物技术产业极难形成气候局面。

生物医药医学知识培训第41页生物制药从刚开始有价值理论研究，到转化为可生产产品，只有10％左右成功率。在这么一个投资大、风险大、周期长高新技术产业里，任何低水平运作方式都没有未来。市场自发也好，政策强制也好，加紧吞并、联合及重组步伐，几乎是全部国内中小企业惟一可行生存方式。能够预见，在生物制药企业苦苦挣扎背后，一场“整合大潮”即未降临。

生物医药医学知识培训第42页据不完全统计，跨国药企迄今在我国设置研发中心总投资额已超出5亿美元。跨国药企在我国投资研发将促使我国从药品生产基地向研发聚集地转变，上海张江高科技园区已显著有这种聚集趋势。

最早跨国药企进入中国时就是生产和销售，现在逐步转变为研发、生产、销售一条龙。跨国药企为降低研发成本在华设置研发中心，同时也降低其新药上市成本，产品在中国市场竞争力显著增强。同时，还与国内企业争抢研发人才。但总体上影响是好。跨国药企设研发中心会强迫国内主要研发机构和企业与其竞争，带动国内药企研发。跨国药企在中国研发也不会单兵作战，普通都会和国内医疗机构和企业合作，这有利于让众多中国药品研究机构、学者、临床医生更早、更主动地参加到全球创新药品研发中去。

生物医药医学知识培训第43页中国这一潜力巨大市场，无疑是跨国生物制药企业在全球范围内布局主要组成部分，而上海作为中国生物医药研发力量最强地域之一，亦成为诸企业在华设置分部首选。截至年底，不少著名跨国药企成立中国分部时间普遍超出了20年（如百时美施贵宝、葛兰素史克、强生等），但对于年轻跨国生物制药企业而言，刚才过去年则是他们成立中国分部“元年”——在世界生物制药企业排名前五位中两家企业在上海成立了中国分部。

生物医药医学知识培训第44页当前，世界上最大生物制药企业为安进企业（Amgen，年销售额约为140亿美元），第二位是基因泰克（Genentech，年销售额近80亿美元），再次就是不分伯仲百健艾迪艾尔斯和健赞（他们在年销售额都为30亿美元左右）。相比传统跨国制药企业，生物制药企业规模相对较小，研究集中在疑难疾病领域，投入研发费用普遍占销售额30％以上。据了解，早在年3月，健赞与北京中关村生命科学园发展有限责任企业正式签约入园，并打算在北京设厂。种种迹象表明，尽管这些生物制药企业进入中国时间较晚，但进军往往是全线快速式，投资范围触及产品研发、生产以及销售全过程。

在华设置分部后，跨国生物制药企业开展工作重点是对疾病及其治疗伎俩宣传和教育。因为其推广产品多为发病率较低疾病，公众知晓率低，临床医生诊治经验也相对较少，再加上生物制药产品配送条件特殊等客观原因影响，跨国生物制药企业若要在华快速发展，还将继续与国内优异销售搭档共同合作。

生物医药医学知识培训第45页据统计年世界人均药品消费50美元，美国人均年药品消费300美元，中国不到10美元。但权威人士称，中国医药市场具备极大潜力，今后５、6年内会以１５％至２０％速度发展。依据评定，中国医药市场年到达150亿美元，年将到达1200亿美元，从而超出美国成为全球第一大市场。

在利好原因刺激下，外资医药企业争先恐后地加大了在华投资。生物医药医学知识培训第46页现居全球制药业首位葛兰素史克在中国投资是在亚太地域最大投资，也是过去５年中集团在制药领域所做最大投资，包含去年10月底正式投入运行在天津注册资本为9200万美元工厂和投资金额达1.36亿美元苏州工厂。

浦东张江高科技园区近年来吸引了以罗氏、史克必成、勃林格殷格翰、美敦力、奈科明、麒麟等为代表数十家跨国制药企业，形成了“扎堆效应”。以中洋海洋、乔源、先锋药业为代表大型国企，以绿谷集团为代表民营企业，以微创医疗器械为代表海外留学生企业也纷纷进驻张江，与外国同行同台竞技。

据了解，世界前20名跨国制药企业都已在中国合资办厂，有还拥有了自己独资企业。在当前中国最大500家外资企业中，医药企业占14家，其中外方控股有13家。西安杨森外方控股52％，天津中美史克外方控股55％。对于近年筹建合资企业，外方往往要求拥有90％以上股份。生物医药医学知识培训第47页从产业投资向研发投资转变世界前20大制药企业都已在中国投资设厂。现在开始，跨国企业逐步从原来重视产业投资向重视研发投资转变。瑞士罗氏企业也在中国设置其全球第五家研发中心，年年底建成并投入运行，建成后第一年就有四五十位中国科学家在新研发中心工作。

实际上，罗氏是两年来继诺和诺德、阿斯利康、礼来、施维雅之后，第五家在中国设置研发中心跨国药企。教授指出，这表明跨国制药企业已瞄准了中国“物美价廉”科研人才、一些领域雄厚科研基础和丰富独特疾病资源。

生物医药医学知识培训第48页把原料药生产重心转移到中国资料显示，不少跨国企业已把中国作为自己生产中心。尤其是中国原料药生产，已在全球制药业占据举足轻重地位。

日本第一制药是氧氟沙星创造人，现在却转向中国浙江康裕药厂购置氧氟沙星。美国默抑制药企业是阿维菌素最大生产企业，现在却转向中国采购阿维菌素。世界化工巨头杜邦企业也把原来自己生产一系列化工、医药中间体转由中国企业生产。

巴斯夫企业计划把自己在日本、美国和丹麦总年产能力在２万吨以上三家维生素Ｃ工厂关闭，与中国维生素厂合资扩产，年产5.2万吨，把维生素生产基地建到中国。一大批国外天然药品和保健品生产厂也大量地向中国寻求中药提取物生产合作，日本最大汉方药生产企业津村株式会社就与上海合建了先进提取生产线基地。

生物医药医学知识培训第49页据了解，经过20多年快速发展，中国医药产业生产能力已居世界前列，其中医药制剂加工能力位居世界第一，化学原料药产量排名全球第二。

当前，中国医药产业片剂年生产能力已达6200亿片，胶囊1194亿粒，水针563亿支，大输液44亿瓶（袋），粉针175亿支。中国医药企业生产化学原料药及中间体达1300多个品种，年产总量超出80万吨，其中近二分之一出口，占全球原料药贸易额四分之一左右。

中国在原料药方面生产优于美国、欧洲和日本，很多美国大企业制药原料是在中国完成，外国制药企业到中国进行原料药采购情况也将长时间连续下去。这是因为中国在原料药生产上含有成本竞争优势，而且外国企业发觉原料生产有时会损耗能源并破坏环境。当然，中国对原料药生产也是有选择”，并不会进行盲目标生产。生物医药医学知识培训第50页国内生物医药产业集聚地初具规模，在北京、上海、河北、吉林、广州、深圳、四川、重庆等国家生物产业基地中，创新型生物医药企业快速增加，产业规模不停扩大。当前，北京中关村生命科学园已经有40多家研究机构和企业入园。北京亦庄医药园也已聚集80多家医药企业，其年产业规模占全市生物产业30%左右。

国家发改委高技术产业司统计资料显示，07年1～7月，我国生物医药制造业累计实现总产值3424亿元，同比增加23.4%，比全部高技术产业增速高出4.6百分点。其中最具当代生物技术特色生物制药，年同比增加21.7%。07年以来，生物制药继续保持高速发展态势，1～8月，生物制药实现总产值302.29亿元，同比增加24.37%。

业内教授表示，尽管我国生物制药得到较快发展，在有些领域取得了可喜突破，但多年来存在一些瓶颈问题依然没有得到有效处理，在很大程度上制约着该产业健康快速发展。

生物医药医学知识培训第51页当前，欧美国家哺乳动物细胞表示产品占6O%～7O%，市场份额占65%~70%以上，而且这个百分比在快速扩大。全球销售额最高10个生物技术药品中，哺乳动物细胞表示产品占8个。而我国已同意上市生物技术药品中只有促红细胞生长因子(EP0)、中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表示乙肝疫苗、p53重组腺病毒注射液、抗EGFR人源化单抗等为哺乳动物细胞表示产品。它们在我国生物制药市场所占份额小于10%，处于非常次要地位。而且，在研产品中只有尿激酶原、凝血因子(还处于临床前研究)和几个进口产品为CHO表示产品，与欧美以CHO细胞为代表哺乳动物细胞表示产品占绝对优势形成了鲜明对比。生物医药医学知识培训第52页中和一些细胞因子拮抗剂因为副作用小、疗效好等突出优点，成为欧美国家新药研发热点。比如，美国FDA同意了3种中和TNF—a抗体类药品，嵌合抗体英利昔单抗(Infliximab商品名Remicade)、受体一Fc融合蛋白依那西普(Etanercept，商品名Enbrel)和人源抗体阿达木单抗(Adalimumab，商品名Humira)，前两种产品年销售额均超出2O亿美元，还有各种TNF—a拮抗剂处于临床试验中。而我国拮抗剂类药品研究开发非常有限，以大肠杆菌表示细胞因子类产品却轰轰烈烈。这种过多重复研发低分子量、结构简单蛋白药品，而基本放弃高分子量、结构复杂蛋白质表示和生产做法，严重背离了生物制药发展主流，将对我国生物制药未来带来危害。生物医药医学知识培训第53页基因重组治疗性抗体(包含受体一Fc融合蛋白等抗体样分子)是生物制药领域发展最迅猛一类产品。近年来，国外同意舶治疗性抗体几乎都是基因重组联合、人源化或人源抗体，而鼠源抗体市场份额不到2%。因为鼠源抗体在临床治疗中效果很差，曾一度使治疗性抗体开发陷入低潮。在鼠源抗体人源化技术出现之后，治疗性抗体研究与开发开始飞速发展。当前，我国不但基因重组治疗性抗体上游构建技术严重落后于欧美，而且大量生产抗体动物细胞大规模培养技术仍处于试验室制备技术层面，即便是鼠源单抗，还是经过小鼠腹水这种难以控制质量方法生产。这是造成我国生物制药产业与国际发展差距拉大主要原因之一。生物医药医学知识培训第54页因为大肠杆菌发酵技术以及产物纯化技术都是相对简单生物制药生产技术，轻易掌握，这些产品基因及蛋白序列没有专利保护，而生产工艺专利几乎对产品开发没有限制作用，所以我国现有不少大肠杆菌表示干扰素、白介素、粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子等生长因子生产企业，而他们生产规模均在几十克／年水平(试验室规模)。然而，用动物细胞表示技术门槛高生物技术药品，在国内则极少有问津者我国生物制药领域这种浮躁作风使有限资源不能被分配到真正有发展、代表生物制药“主流”以哺乳动物细胞表示产品研发与生产上。即使我国同意上市几个动物细胞表示产品，如EPO和乙肝疫苗，其生产也还处于初级状态，一些厂家甚至还是用转瓶培养生产。我国有20多家EPO生产商，但没有一家年生产能力到达100克／年这种试验室规模产量。微克级剂量药品开发尚困难重重，剂量在克级／人抗体类药品更无从谈起。

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我国在基因治疗、细菌性基因重组疫苗等研究开发领域已经走在前列。年我国同意了全球第一个基因治疗药品——重组人p53腺病毒注射液，这标志着一直处于研究开发炙手可热、临床应用低迷和迷惑状态基因治疗正式“登堂人室”，成为一个全新服务人类健康治疗方法。年，我国还同意了第二种基因治疗产品——重组人5型腺病毒注射液(H101)，其用于头颈部肿瘤治疗。另外，我国自主研发基因工程痢疾疫苗和霍乱疫苗，也是全球同种产品中最早同意上市生物技术药品。截至年4月，国家食品药品监督管理局(SFDA)共同意了35种重组蛋白、治疗性抗体或基因治疗产品上市。生物医药医学知识培训第56页然而，当前我国生物制药产业在整个制药产业中所占比重还不高，约为7.36%，而全球生物制药业(只包含用于体内治疗基因工程和抗体工程产品)销售额已占整个制药行业销售额10%。而且我国生物制药企业规模较小,实力偏弱.即使我国生物制药企业已超出400家,但大部分为研发型企业，产值过亿元生物制药企业仅有几家。我国整个制药产业实力偏弱，产品小而散，而生物制药产业更是投有一个在技术和市场上有显著优势产品，十几年前开发INF、IL一2、G—CSF、EPO等依然是我国生物技术药品中销售额最高主要品种。因为普遍缺乏关键技术，我国生物制药产业还处于低水平重复建设阶段。生物医药医学知识培训第57页近年来，我国生物制药领域基础研究取得了很大成绩，但在生物技术药品产业化方面进展迟缓。谈到生物制药创新，人们总是先想到新基因、新靶