2022上皮细胞-间质细胞转分化在慢性阻塞性肺疾病气道重塑中的作用(全文)

2022上皮细胞-间质细胞转分化在慢性阻塞性肺疾病气道重塑中的作用（全文）摘要慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病率高，危害大，以持续性气流受限为主要特点气道重塑是导致肺功能下降的主要病理基础其发病机制仍不清楚上皮细胞-间质细胞转分化(EMT)在恶性肿瘤转移损伤修复器官纤维化中起重要的作用。气道上皮是抵御有害颗粒物的第一道防御屏障，气道上皮细胞具有转分化能力通过Smad信号通路和多条非Smad通路参与了COPD的气道重塑。初步研究提示拮抗 EMT信号通路可能有助于减轻COPD气道重塑，未来需要进一步探索来寻找更有效的治疗靶点，来改善COPD患者的肺功能和预后。COPD[1]。成纤维细胞来源可能有3transition，EMT)途径[2]。EMT这一现象最早是在观察鸡胚胎发育过程中发现的，由Hay[32070EMTEMT是否参与了COPD发病以及其具体作用机制如何，本文就此作一综述。COPD气道上皮组织表面由纤毛细胞、杯状细胞、Clara细胞和基底细胞组成；纤毛细胞从气管到远端呼吸性细支气管均可见，随着气道直径的减小，纤毛细胞的高度由假复层柱状细胞向单层柱状细胞递减，这些气道上皮细胞通过细胞间上皮紧密连接形成有效的物理屏障，抵御病原体和有害物质的侵袭[4[5]烟草烟雾等有害物质长期暴露可损伤气道上皮组织导致COPD发生。COPD[6COPD<2COPD气肿形成[7]；相对于肺气肿而言，小气道重塑是COPD气流受限的主要原因[8未完全知晓。EMTEMT上皮细胞在各种诱发因素作用下，经过多方面生化改变，失去与基底膜连接的细胞极性等上皮表型，而获得较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞EMTEMT胚胎发育、肿瘤转移、损伤修复、器官纤维化中起重要作用[9]。最新研究指出，体内EMT的显著特征从上皮状态到间充质状态的转变通常是不完全的，导致细胞停留在同时保留上皮和间充质特征的中间状态。[10EMT[11]。EMTEMT1该类型发生在胚胎发育形成的正常生理过程中。中胚层原始间充质细胞通过EMT化。EMT2该类型发生在成熟组织细胞被持续炎症等刺激因素所导致的损伤修复过纤维化。EMT3移[11]。EMTEMT为其主要成分[12]。因此，使用的上皮细胞标志物主要有E-cadherin、细胞角蛋白等。间质细胞标志物常用的有波形蛋白、成纤维细胞特异性蛋白1(fibroblast-specificprotein-1，FSP1)、α-平滑肌肌动蛋白等。波形蛋I型胶原蛋白等，也EMT[13]。EMTCOPD损伤后的肺稳态取决于肺组织上皮组织完整性的有效恢复，病理性损伤-COPD哮喘、囊性纤维化、肺移植闭塞性细支气管炎等[14]。目前认为，分泌细3EMT途径。EMT在肺发育和肺癌中的作用被广泛接受，但是EMT在气道纤维化疾病中的存在和作用不是很清楚，可能与缺乏对细胞环境可塑性和异质性的认识有关[15]。较多体外实验研究结果证实气道上皮细胞具备发生EMT的潜力。转化生长因子growthEMTKuroishi等[16]首先报道小鼠原代气道上皮细胞在EMTd肌肌动蛋白、波形蛋白等间质细胞表型标志物表达明显增多，并且免疫荧光染色提示上皮细胞标志物和间质细胞标志物共表达现象。Doerner等[17]接着在人支气管上皮细胞系和人原代上皮细胞也证实可诱导气道上皮细胞发生EMT。众所周知，吸烟和生物燃料烟雾暴露是COPD重要的危险因素。最近有研究采用烟草烟雾提取物可诱导不吸烟者、吸烟者和D患者的原代支气管上皮细胞发生T的表达，同时降低环磷酸腺苷的水平[18通过人支气管上皮细胞系(16HBE)，使用尼古丁、木材烟雾凝集物等刺激细胞72h后，也观察到上皮细胞形态向成纤维细胞样改变，上皮细胞表EMT[19,20]。COPD[21,22]通过支气管镜活检大气道上皮组织，进行EMT标志物免疫组织化学染色，对比分析吸烟COPDCOPD4标志物染色情况，结果显示COPD患者和吸烟者的气道上皮基底层细胞处可见到FSP1和波形蛋白双染阳性并伴有表皮生长因子受体表达增长的细胞；部分细胞出现细胞角蛋白与FSP1共染色，这些强烈提示上皮细胞通过网状基底膜破裂处迁移进入上皮下固有层，分化为成纤维细胞样EMTCOPDSohal[21]的研究选取大气道组织标本不同，COPDEMT[18,23]。Gohy[24]通过手术切除肺组织标本，在小气道和大气道活检中均证实COPDEMT并首次发现COPD气道上皮EMT改变与气道上皮下纤维沉积和气流受限7动物模型，通过免疫组织化学染色发现上皮下成纤维细胞数增加明显，并E-CadherinFSP1EMT[20]。EMTCOPD切相关，但EMT在体内应该是一个动态完整的过程，而目前的研究提供的仅仅是其中的部分片段，需要探索更好的能够动态观察的实验方法，来EMTEMT各EMT亚型无论是在胚胎发生期间还是在诸如癌症等发病机制中，能被TGF-β作为一个强力、SmadRhoGTP3-EMT，引起三大转录因子家族(SnailZEBbHLH[25E-cadherin子，以及纤连蛋白、N钙黏蛋白等的活化因子；还有一些作为EMT过程NotchEMTEMT[26]。EMTCOPD是一种发病率、致残率和病死率均高的慢性气道疾病，目前尚无效延缓肺功能下降的治疗药物迫切需要深入研究COPD的发病机制寻找新的治疗靶点目前的大多数研究都集中在疾病终末期而COPD患者几乎一半以上的小气道在疾病早期阶段已被破坏，导致肺功能下降EMT在COPD早期患者的大小气道中都存在与肺功能的下降显著相关其发病可能通过最初的上皮细胞损伤激活而触发，要改变疾病轨迹，关键是要了解吸烟者早期损伤上皮细胞的机制，EMT可能在COPD气道重塑的发生、发展中发挥着重要作用[11,27]。虽然目前临床上还没有EMT特异性的治疗药物，但新出现的证据表明，一些目前使用的药物可能会影响EMT的过程一项随机对照实验研究显示与安慰剂相比吸入丙酸氟替卡松6个月以上可抑制COPD患者大气道中EMT相关的部分改变，但似乎无法完全消除，这是第一次报道吸入激素在COPD中的抗EMT作用研究[28]。矽肺动物模型研究发现，吡非尼酮可降低肺组织中 和S