消化道肿瘤常用化疗方案新版

消化道肿瘤惯用化疗方案消化道肿瘤常用化疗方案新版1/95概况

消化道肿瘤占全部肿瘤发病率和死亡率50%以上除手术以外,化疗仍是消化道肿瘤治疗主要伎俩之一化疗仅起中等作用(结直肠癌,胃癌)或起很小作用(肝癌,胰腺癌)消化道肿瘤常用化疗方案新版2/95消化道肿瘤化疗恶性肿瘤化疗细胞动力学抗肿瘤药品分类消化道肿瘤化疗方式化疗实施实体瘤疗效标准化疗毒性作用及处理化疗禁忌症化疗方案介绍消化道肿瘤常用化疗方案新版3/95恶性肿瘤细胞增殖动力学SG2G1MG0死亡暂不分裂细胞(肿瘤复发根源)增殖周期中细胞(使肿瘤增大)无增殖能力细胞hs~ds2~30h2h1~2h消化道肿瘤常用化疗方案新版4/95抗肿瘤药品分类传统分类法从细胞动力学角度分类

消化道肿瘤常用化疗方案新版5/95传统分类法

烷化剂:

含有活泼基团,可取代各种亲核基团,发生烷化作用,从而杀伤细胞.氮芥类及其衍生物---环磷酰胺、氮芥、消瘤芥亚硝脲类---卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲乙烯亚胺类---塞替派及三亚胺嗪甲烷磺酸酯类

---马利兰甲基化剂---丙卡巴肼、达卡巴嗪酰化剂---乙亚胺、丙亚胺

抗代谢药品:

为细胞生理代谢结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑制细胞增殖.叶酸拮抗剂---甲氨碟呤嘧啶拮抗剂---5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷嘌呤拮抗剂类---巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、6-硫鸟嘌呤

消化道肿瘤常用化疗方案新版6/95传统分类法

抗生素类:放线菌素类---放线菌素D、C光神霉素类---普卡霉素、色霉素A3蒽环类抗生素---阿霉素、柔红霉素、吡柔比星丝裂霉素类---丝裂霉素博莱霉素类---博莱霉素、平阳霉素其它---链脲菌素，链黑霉素消化道肿瘤常用化疗方案新版7/95传统分类法植物类：可抑制RNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管蛋白装配，干扰增殖细胞纺锤体生成，从而抑制有丝分裂，造成细胞死亡.

长春碱类---长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺三尖杉脂碱类---三尖杉碱、、高三尖杉脂碱喜树碱类---喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康紫杉醇类---紫杉醇及多烯紫杉醇鬼臼毒素类---鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙苦木内脂类---雅胆子素多糖类---芸芝多糖、香菇多糖其它---美登素、榄香烯乳、康莱特

消化道肿瘤常用化疗方案新版8/95传统分类法

激素类：雌激素---已烯雌酚、炔雌醇孕激素---甲羟孕酮、甲地孕酮抗雌激素---他莫昔酚、羟三苯氧胺肾上腺皮质激素

其它:

铂类化合物---顺铂、卡铂及草酸铂去甲斑螯素

消化道肿瘤常用化疗方案新版9/95从细胞动力学角度分类细胞周期非特异性药品

(CCNSA)

细胞周期特异性药品

(CCSA)消化道肿瘤常用化疗方案新版10/95细胞周期非特异性药品

能杀死各时相细胞,包含G0期

烷化剂、抗癌抗生素和激素类也可能对细胞周期中某一时相有更为突出影响作用特点是呈剂量依赖性大剂量间隙给药

消化道肿瘤常用化疗方案新版11/95细胞周期特异性药品杀伤处于增殖期细胞，G0期细胞对其不敏感

在增殖期细胞中，S期和M期细胞对其更为敏感

包含抗代谢药（S期）和植物碱类药（M期）

作用特点是呈给药时机依赖性

小剂量连续给药

消化道肿瘤常用化疗方案新版12/95

化疗药品对肿瘤细胞杀伤都服从一级动力学原理,即只能按一定百分比而不能全部杀死肿瘤细胞消化道肿瘤常用化疗方案新版13/95消化道肿瘤化疗方式

全身化疗

晚期或播散性癌症全身化疗包含治疗性和姑息性化疗辅助化疗:指在采取有效局部治疗(手术或放疗)后,主要针对可能微小转移，预防复发转移所进行化疗;通常在手术后4周开始

新辅助化疗：指不足肿瘤可使用局部治疗伎俩者，在术前或放疗前先期使用化疗

消化道肿瘤常用化疗方案新版14/95消化道肿瘤化疗方式

局部化疗

腔内化疗动脉内安置植入式皮下给药装置/导管介入区域性灌注化疗经肝门静脉植管化疗肝动脉化疗(TAI)及肝动脉栓塞(TAE)

瘤体内注射化疗消化道肿瘤常用化疗方案新版15/95化疗实施

单剂化疗

小剂量连续给药:

细胞周期特异性药品作用特点呈给药时机依赖性;杀伤肿瘤细胞效果也与剂量呈正比,但到达一定剂量往往不再提升疗效.此种治疗方式疗效较低,极少见到完全缓解,易产生耐药性,已被联合化疗所替换.

周期性及间隙性大剂量给药:细胞周期非特异性药品作用特点呈剂量依赖性,即疗效与剂量呈正比.

优点:药品强有力地杀伤肿瘤细胞同时,使宿主在两个治疗间隙中得到恢复.从而提升疗效,降低毒性.

注意点:有效剂量与毒性剂量差范围很小消化道肿瘤常用化疗方案新版16/95化疗实施

联合化疗

是指两种或两种以上不一样种类抗癌药品联合应用,意在取得各种药品杀伤细胞协同作用,降低或延缓耐药性出现,分散毒性出现时间及靶器官,而使毒性不增加或减低.消化道肿瘤常用化疗方案新版17/95联合化疗---原理

药品作用相加或互补同时应用各种药品抑制某一酶系中前后互应各种酶,而阻断生物合成各种不一样部位,称序贯阻断用各种药品同时阻断两种或各种酶系对同一代谢生物合成,称同时阻断.

各种药品中某种药品阻断合成大分子酶活性,而另外药品破坏大分子结构,称互补抑制.

如:阿糖胞苷---大分子酶活性

烷化剂---大分子结构

第一个药品进入机体后,可使细胞摄入第二种药品量增加.如长春新碱可使甲氨碟呤进入细胞量增加消化道肿瘤常用化疗方案新版18/95联合化疗---原理减低毒性作用是提升化疗疗效主要关键问题之一.

路径:

几个药品毒性作用靶器官不一样.

即使几个药品毒性作用于同一靶器官,但毒性作用时间不一样,而不增加靶器官毒性作用强度.

毒性作用相互消除或减弱.

四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉毒性消除巯基化合物可降低烷化物毒性

消化道肿瘤常用化疗方案新版19/95联合化疗---原理细胞动力学与联适用药肿瘤细胞反抗癌药品敏感性与其所处细胞周期时项亲密相关.

细胞周期特异性药品时相特异性各异;细胞周期性非特异性药品在杀伤全部时相瘤细胞同时,其中一些药品又对某一时相细胞含有更强敏感性.

联适用药---具杀伤作用细胞周期时相和强度

消化道肿瘤常用化疗方案新版20/95联合化疗---原理肿瘤细胞异质性与联适用药

异质性:即一个原发灶肿块由不一样细胞亚群组成,各个不一样细胞亚群药品敏感性不一样.---“天然抗药性”

单一药品治疗往往只能杀灭其中敏感瘤细胞亚群,联合化疗可增加敏感细胞亚群数.

消化道肿瘤常用化疗方案新版21/95联合化疗---标准选取药品,普通须在单一用药时有效.只在已知有增效作用情况下,方可选取单用时无效或低效药品各种药品之间作用机制及作用于细胞周期时相各异各种药品之间有可能相互增效毒性靶器官不一样,或虽作用于同一靶器官,但作用时间不一样各种药品之间无交叉抗药性

消化道肿瘤常用化疗方案新版22/95联合化疗---序贯给药二种或各种不一样药品有时并不是同时给药,而是间隔一定时间,序贯或交替投给.

先以细胞周期非特异性药品大量杀灭特异时相瘤细胞,显著降低瘤细胞总数,使增殖比率增大,此时再投给细胞周期特异性药品.

序贯给药可显著提升疗效

消化道肿瘤常用化疗方案新版23/95疗效评定肿瘤客观有效率:WHOvsRECIST生活质量(Qualityoflife,QOL)评定:PS评级,QOL综合评级及治疗相关症状缓解有效缓解期(Progression–freesurvival,PFS):判定有效者(PR或CR)之日至病灶进展时间疾病进展时间(Timetoprogression,TTP):从患者开始治疗日至病灶出现进展时间生存期(Overallsurvival,OS):从患者入组治疗日至死亡或失访时间

消化道肿瘤常用化疗方案新版24/95实体瘤疗效标准:WHOvsRECIST疗效WHORECISTCR肿瘤完全消失,4周以上同左PR面积总和缩小50%以上,4周以上长径和缩小30%以上,4周以上SD缩小PR以下,增大PD以下同左PD面积总和增大25%以上,新发病灶长径和增大20%以上,新发病灶

CR,PR,SD均不得出现新发病灶以CR+PR判为有效

RECIST:ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(NCI,)消化道肿瘤常用化疗方案新版25/95患者体力情况(Performancestatus,PS)评分标准Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)正常,无症状及体症0正常活动90能进行正常活动,有轻微症状及体症1有症状,但几乎完全可自由活动

80勉强可进行正常活动,有一些症状或体症

70生活可自理,但不能维持正常生活或工作2有时卧床,但白天卧床时间不超出60有时需人扶助,但大多数时间可自理50%50常需人照料或药品治疗3需要卧床,卧床时间白天超出50%40生活不能自理,需尤其照料与治疗

30生活严重不能自理4卧床不起

20病重,需住院主动支持治疗

10病重,临近死亡

0死亡5死亡消化道肿瘤常用化疗方案新版26/95化疗毒性作用及处理消化道肿瘤常用化疗方案新版27/95抗癌药品不良反应分类即刻反应早期反应中期反应后期反应过敏性休克恶心,呕吐骨髓抑制皮肤色素从容心律不齐发烧口炎主要脏器损伤注射部位疼痛过敏反应腹泻主要系统损伤流感样综合症脱发生殖系统毒性膀胱炎周围神经炎内分泌改变致畸胎作用反射消失肠麻痹免疫抑制消化道肿瘤常用化疗方案新版28/95急性,亚急性,慢性毒性

急性毒性:用药后1~2周内毒副作用亚急性毒性:2周~3月毒副作用慢性毒性:>3月毒副作用新药研究时须行本项分类试验

WHO:<3月和>3月消化道肿瘤常用化疗方案新版29/95毒性反应分级---Karnofsky分级内容

(+)轻度反应,不需要治疗

(++)中度反应,需要治疗

(+++)严重反应,威胁生命,但可恢复

(++++)严重反应,直接致死或促进死亡

WHO分级:0~IV级消化道肿瘤常用化疗方案新版30/95消化道毒性恶心,呕吐:是化疗最常见不良反应之一,呕吐是患者最恐惧毒性,其次是恶心.分类

急性呕吐:应用抗癌药品后24小时发生呕吐,多在细胞毒药物用后1~2小时内出现---最常见迟发性呕吐:>24小时发生,有时可连续数日预期性呕吐:应用抗癌药之前发生呕吐全身用药>局部用药;动脉>静脉>肌注>腹腔>胸腔>外用

消化道肿瘤常用化疗方案新版31/95消化道毒性

治疗策略传统抗呕吐药(非5-羟色胺受体拮抗剂):胃复安,多潘立酮,激素,镇静药

5-羟色胺受体拮抗剂:恩胆西酮(8mg),格拉司琼(3mg)

使用方法:化疗前10~20min

迟发性呕吐:

5-羟色胺受体拮抗剂(有效率<20%)+激素预期性呕吐:传统抗呕吐药及5-羟色胺受体拮抗剂无效

加强心理护理,重视第一次化疗时止吐治疗消化道肿瘤常用化疗方案新版32/95消化道毒性

腹泻常见:5-Fu、MTX、Ara-C、ADM、Vp-16、CPT等治疗策略

>5次或血性腹泻时---停顿化疗应用止泻剂:易梦停等抗感染补足营养,维持水,电解质平衡消化道肿瘤常用化疗方案新版33/95造血系统毒性---WBC下降惯用抗癌药所致WBC降低及恢复情况药品WBC达最低值时间(天)恢复至正常时间(天)5-FU7~147~10泰素帝7~147~10紫杉醇10~147~10DDP10~1410~14CBP10~1410~14VP-1610~1410~14CPT-1110~147~10ADM10~147~10MMC21~287~14

消化道肿瘤常用化疗方案新版34/95造血系统毒性---WBC下降治疗策略

G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)应用消化道肿瘤常用化疗方案新版35/95G-CSF/GM-CSF靶细胞及其主要作用

前驱细胞作用G-CSF可缩短多能干细胞休止期(G0期),诱导其进入细胞周期,促进造血干细胞向中性粒细胞分化,增殖,成熟全部过程.GM-CSF是以较未成熟前驱细胞为靶细胞造血因子,较之G-CSF更具广泛生物学作用,但对中性粒细胞系作用,仍以G-CSF特异而且快速.

成熟中性粒细胞作用

G-CSF作用于成熟中性粒细胞,可延长其寿命,促进其活性酶产生能力

GM-CSF作用与G-CSF相仿动员作用

G-CSF可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循环.GM-CSF也可增加中性粒细胞数,但与G-CSF相比,其动员作用不显著消化道肿瘤常用化疗方案新版36/95G-CSF/GM-CSF使用方法

普通而言,在化疗结束后24~72小时开始给予,连续到中性粒细胞超出10x109/L.

剂量:5~10µg/kg/d.G-CSF:吉粒芬,惠尔血75µg/支

GM-CSF:吉赛欣,特尔粒75µg/支,150µg/支

停药后最少48小时才可进行下一疗程化疗不宜与化疗及放疗同时进行主要副作用是骨痛,其它如发烧,头痛,肌肉酸痛,多能耐受

消化道肿瘤常用化疗方案新版37/95造血系统毒性

贫血:输血及促红细胞生成素(EPO)BPC下降:

造成WBC下降药大多同时引发BPC下降,普通下降程度较WBC下降轻(健择除外),极少成为剂量限制性毒性.

BPC降低为剂量限制性毒性药品:卡铂,健择等.MMC重复应用时常可造成慢性BPC降低症.

预防策略:输注BPC及应用造血生长因子

消化道肿瘤常用化疗方案新版38/95心脏毒性

具心脏毒性抗癌药品很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见

最大累积剂量:阿霉素550mg/m2

表阿霉素1000mg/m2

非蒽环类抗癌心脏毒性发生率低,后果轻包含:CTX,MMC,氟尿嘧啶,紫杉醇

消化道肿瘤常用化疗方案新版39/95肝脏毒性

肝脏损害形式:肝细胞损伤坏死---抗代谢药品为常见(MTX,巯基嘌呤)肝纤维化病---长久接收化疗者多见(小剂量MTX)静脉闭塞---Ara-C,CBP,6-MP,AZP

相关药品:MTX,6-MP,AZP,5-FU,亚硝脲类,阿霉素,MMC,紫杉醇,泰素帝,DDP,CBP

消化道肿瘤常用化疗方案新版40/95肾脏毒性

相关药品:DDP,MTX,MMC,CTX,亚硝脲类及VCR

DDP肾毒性预防对策

HDDDP:≥50mg应水化.DDP应用前后6小时,尿量>150~200ml/h

消化道肿瘤常用化疗方案新版41/95神经系统毒性

常见药品:异环磷酰胺,卡铂,DDP,草酸铂,MTX,紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷,VCR,氟尿嘧啶等.草酸铂主要引发外周感觉神经病变---肢端感觉减退/感觉异常,伴或不伴有痉挛,常为严寒所触发,发生率达85%~95%.停药后缓解.消化道肿瘤常用化疗方案新版42/95化疗禁忌症全身营养状态差，有恶液质或生存时间预计少于2个月患者外周血白细胞低于4000/mm3，血小板低于10万/mm3，或既望多疗程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行放射治疗者严重肝肾功效障碍者消化道肿瘤常用化疗方案新版43/95胃癌化疗方案

消化道肿瘤常用化疗方案新版44/95AGC全身化疗方案组成

５-Fu为化疗主体－－－老药新用（LV/5F-u,5-FuCIV),衍化新药(CAPE,S-1)５-Fu＋Pts(铂类)是AGC联合化疗基础

含蒽环类三联方案消化道肿瘤常用化疗方案新版45/95５-Fu治疗四十年演进５-Fu主导AGC治疗四十年年代

１９６０～１９８５１９８５～１９９０１９９０～２０００～5Fu应用5FuI.V.Drip5Fub.LV/5FuCIVFP+EPI,Taxanes,CPTsRR%15%30%40%>50%衍化新药FT-207UFT,5’-DFURS-1,CAPE口服新药联合化疗FP:5-FU+CDDP,b(bolus),CIV(continuousintravenousinfusion)消化道肿瘤常用化疗方案新版46/955-Fu类是AGC化疗主药统计自ASCO~ESMOIGCC含5-Fu类占76%LV/5-FuI.V.或CIV占81%I.V.占1９%消化道肿瘤常用化疗方案新版47/955-Fu应用新进展之一---LV生化调整增效外源输入LV使5-Fu抑制TS增强LV(CF,FA)5,10-CHFH5-FuFdUMP24TS(胸苷合成酶)dUMPdTMPDNACell++消化道肿瘤常用化疗方案新版48/955-Fu应用新进展之一---LV生化调整增效

LV/5-Fu合理给药方法LVI.V.2h达峰值，维持2h5-FuI.V.后5~10min即达峰值，至60~120min下降合理使用方法:LV先入,5-Fu后入

LV:I.V.2h,5-Fu:bolus(b.)

标准方法(MayoClinic)LV20mg/m2b.5-Fu425mg/m2b.LV200mg/m2I.V.2h,5-Fu370mg/m2b.消化道肿瘤常用化疗方案新版49/955-FU治疗新进展之二---CIVCIV增强5-FU细胞毒性作用

5-FU属于CCSA类药，只作用于细胞周期S期，半衰期仅10~20min,I.V.或滴注细胞毒作用差，5-FUCIV连续24h输注，使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加强,5-FU日剂量提升2~3倍（600~1000mg/m2CIV24h;５-FuI.V.370~425mg/(m2.d),而每小时最大血浓度CIV<I.V.,不良反应CIV轻．5-FUCIV惯用剂量：

600~1500mg/m2CIV24hx2d,q2w300~800mg/m2CIV24hx5d,q3wRR%:47%~67%消化道肿瘤常用化疗方案新版50/95５-Fu治疗新进展之二---CIV2170例5-FuCIVvsbolus不良反应（WHOIII-IV)

不良反应分类

CIVvsbolus(%)CIV+LVvsbolus+LV(%)血液学

3%26%2%13%非血液学

11%11%26%27%手-足综合症

33%11%8%1%CIVvsbolus:血液学CIV少，非血液学相同，H-SFCIV多，CIV＋LV不良反应未加重消化道肿瘤常用化疗方案新版51/95５-Fu治疗新进展之三---口服氟化嘧啶新药口服化疗药优点:

方便患者,可免去I.V.或CIV深静脉置管,携带输注泵带来不便安全性好,出现不良反应可随时调整剂量或停药不需住院可在家治疗,降低患者间相互干扰与影响消化道肿瘤常用化疗方案新版52/95卡培他滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希罗达)CAPE抗肿瘤作用机制CAPEPO5’-DFCR5’-DFUR5-FU羟酸酯酶小肠胞苷脱氨酶肝,瘤胸苷磷酸化酶胃肠道肿瘤/正常组织6:1其疗效高于5-Fu及UFT约5~18倍对5-Fu已耐药者CAPE仍可有效瘤5’-DFCR:脱氧氟胞苷5’-DFUR:脱氧氟尿苷胸苷磷酸化酶消化道肿瘤常用化疗方案新版53/95卡培他滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希罗达)CAPE标准使用方法推荐间隙给药:CAPEPO2500mg/m2.d,分两次,连服2周,最少用两个周期(6周)CAPE+LVPO未见增效,不良反应多消化道肿瘤常用化疗方案新版54/95CAPEvs5-FU/LVIII~IV度不良反应不良反应

CAPE(n=596)

5-FU/LV(n=593)

III度(%)IV度(%)累计(%)

III度(%)IV度(%)累计(%)

腹泻11.61.513.310.31.912.2H-FS17.1-17.11.0-1.0中性粒细胞降低0.61.72.39.313.522.8胆红素升高18.34.522.83.42.55.9贫血1.80.22.01.40.31.7累计38.13.041.134.015.139.2

消化道肿瘤常用化疗方案新版55/95S-1(TS-1)S-1发展历史

5-FUFTUFTS-1FT207FT:Uracil=1:4FT:CDHP:Oxo1:0.4:1(1957)(1967)(1979)(1996)CDHP:gimeracialOxo:oteracil乳清酸甲

消化道肿瘤常用化疗方案新版56/95S-1(TS-1)S-1作用机制

FT5-FUF-β-丙氨酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸CDHP二氢嘧啶脱氢酸肝内乳清酸甲胃肠毒性P-450(肝内)尿消化道肿瘤常用化疗方案新版57/95S-1(TS-1)

S-1使用方法

相当于分子量比:FT1:CDHP0.4:Oxo1,口服剂量以FT-207每胶囊含量计，CDHP及Oxo量不计在内.

推荐用量:体表面积<1.25m2:40mg/次

<1.25~1.50m250mg/次>1.50m260mg/次

最大量:60mg/次惯用80~150mg/d,bidx28d,休14d

S-1不良反应

S-1与UFT共同点是抗癌药均含FT-207,分别用uracil和CDHP抑制5-FU分解代谢,不一样点是S-1含有胃肠黏膜保护剂Oxo,所以S-1不良反应轻

消化道肿瘤常用化疗方案新版58/955-Fu+Pts(铂类)联合化疗

CDDP在AGC治疗中地位与作用基础理论

Pts类主要有:CDDP,CBP及第三代铂类新药OXA,其共同点是均含有Pt原子,与DNA结合,类似烷化剂起到烷化作用,Pt复合物与DNA形成链间与链内交联,破坏DNA结构与功效,使其不能复制与转录.

分类中有列为金属化合物,更多以其作用原理,列入烷化剂,属于细胞周期非特异性药品.

临床应用

在AGC联合化疗中含Pts方案占71%,仅次于5-Fu.含CDDP占主导地位,而CBP因为单药疗效差,血液学毒性大,几乎没有地位,<1%.新药OXA近年来猛增,令人瞩目.消化道肿瘤常用化疗方案新版59/955-Fu+Pts(铂类)联合化疗

CDDP在AGC治疗中地位与作用

HDCDDP+5-Fu互补性抑制,作用靶点均为DNA;5-Fu妨碍DNA合成,CDDP破坏DNA结构与功效

LD

CDDP+5-Fu

生化调整增效,LDCDDP改变细胞膜通透性妨碍蛋氨酸进入细胞内,使细胞内蛋氨酸合成亢进,促进叶酸代谢,使细胞内还原型叶酸合成增加,加强5-Fu抑制胸苷酸合成酶作用消化道肿瘤常用化疗方案新版60/955-Fu+Pts(铂类)联合化疗

5-Fu+CDDP(HD,LD)都有良好疗效

HDCDDP是细胞毒作用,LDCDDP不是抗癌作用,而是生化调节剂

HDvsLDCDDP治疗AGCRR%相同

LDCDDP无须水化,不良反应少

LDCDDP+5-Fu更有利于加第三药三联组合

CDDP治疗AGC推荐剂量

HDCDDP50~100mg/m2I.V.4h,q3wLDCDDP15~20mg/m2I.V.2h,x5dq3w

消化道肿瘤常用化疗方案新版61/95OXA(Oxaliplatin,Eloxatin)治疗AGC凸显优势

理论依据

OXA结构特点是以1,2-二氨基环己烷基团(DACH)取代CDDPNH4,DACH-Pt比NH4-Pt抑制DNA作用更强,与DNA结合速度快10倍以上,而且结合牢靠,有更强细胞毒作用.OXA因结构与CDDP,CBP不一样,无交叉耐药性.

OXA无心肾,耳毒性,不脱发.

胃肠反应轻于CDDP,血液毒性少于CBP,其特有周围感觉神经障碍是可逆性剂量限制性毒性(DLT800mg/m2).消化道肿瘤常用化疗方案新版62/95OXA(Oxaliplatin,Eloxatin)治疗AGC凸显优势

OXA+LV/5-FU治疗AGC近年来该方案猛增，RR:46%~63%(~)

在AGC化疗中有代替CDDP趋势，将组成以5-Fu+OXA联适用药发展趋势．

OXA+LV/5-Fu不良反应（见后）消化道肿瘤常用化疗方案新版63/95OXA+LV/5-Fu不良反应（AGC,43例）项目ＷＨＯ分度（％）IIIIIIIVIII+IV%恶心／呕吐

27.916.22.302.3

腹泻

7.04.700

口腔炎

2.37.000

血红蛋白

11.611.600

中性粒细胞

2.37.000

血小板

11.64.74.72.37.0

血清转氨酶

14.04.702.32.3

外周感觉神经异常

37.211.600I+II48.8%III+IV0

脱发11.6000

手足综合症

2.32.300

消化道肿瘤常用化疗方案新版64/95蒽环类抗癌药:

ADM(阿霉素),EPI(表阿霉素)及THP(比柔吡星)

单药有效率:ADM17%EPI21%THP13.5%

因为EPI不良反应轻,尤其是心脏毒性小于ADM,其累积剂量限制毒性可达1000mg/m2,而ADM仅550mg/m2,近年联适用药多用EPI,也用THP.

蒽环类药在联合化疗中地位仅次于5-FU及铂类,居第三位,在联合方案中占32%以上

EAP治疗AGC

Preusser(德国1987):VP-16,ADM,CDDP组成RR73%(56例)

十年回顾:RR42%,CR8%

毒性大,国际上有放弃这一方案趋势

含蒽环类抗癌药三联方案消化道肿瘤常用化疗方案新版65/95紫杉醇类(Taxanes):

属于紫杉烷类化合物,由紫杉树干,皮或针叶中提取或半合成品是近十年来最受关注抗癌新药是治疗乳腺癌,卵巢癌与非小细胞肺癌最有效药品之一近年来用于治疗胃癌取得显著效果

Taxan环有抗癌作用,其靶点是微管微管蛋白,促使微管蛋白组成微管聚合形成无活性微管聚合物影响其解聚,阻止细胞分裂,致使细胞死亡Taxanes属于细胞周期特异性药,作用于M期,其抗瘤谱广,对许多肿瘤有效AGC化疗新进展---紫杉醇类(Taxanes)消化道肿瘤常用化疗方案新版66/95紫杉醇类例数惯用剂量RR%紫杉醇类治疗AGC效果---单药PCT169

210mg/m2I.V.q3w20%~23%DCT167100mg/m2I.V.q3w17%~24%

PCT:Paclitaxel,Taxol,紫杉醇DCT:Docetaxel,Taxotere,多西紫杉醇消化道肿瘤常用化疗方案新版67/95

紫杉醇类联合方案两联:+5-FU或CDDP三联:+5-FU及CDDP少见:+CDDP+VP16紫杉醇类联合方案治疗AGC消化道肿瘤常用化疗方案新版68/95方案例数惯用方法RR%PCT+5-FU55PCT175mg/m2,d158.8%5-FU600mg~750mg/(m2.d)CIV,x5d,q3wPCT+CDDP51PCT175mg/m2I.V.3h,d141.0%CDDP60mg/m2,d1q3wDCT+5-FU62DCT75mg/m2I.V.,d154.8%5-FUmg/m2CIVx14dq3wDCT+CDDP248DCT75~85mg/m2,d143.0%CDDP75mg/m2,d1q3w

紫杉醇类与5-FU/CDDP联合治疗AGC消化道肿瘤常用化疗方案新版69/95

联适用药RR%高于单药40%~50%:20%

联合方案中PCT惯用量175mg/m2I.V.3h,q3wDCT惯用量75~85mg/m2I.V.,q3w5-FU采取CIV,600~750mg/(m2.d)x5d,q3wCDDP:50~100mg/(m2.d),q3w20mg/(m2.d)x5d,q3w

给药次序:PCT或DCT先入,CDDP后入三联方案多采取PFC或TCF方案,以FP为基础+Taxanes紫杉醇类与5-FU/CDDP二联治疗AGC消化道肿瘤常用化疗方案新版70/95紫杉醇类不良反应特点过敏反应:由赋形剂聚氧乙基蓖麻油引发PCT>DCT

在I.V.10min后出现呼吸困难,底血压,血管神经性水肿,荨麻疹.发生率39%(重度2%),应用预防用药后<5%

非血液毒性:胃肠反应---少,3~4级者多在5%以下神经毒性---重度4%,PCT>DCT心脏毒性---PCT30%>DCT

液体储留---DCT常见血液毒性:DCT>PCT3~4级者WBC下降---20%~60%,ANC下降50~85%

于用药后8~10日出现,第15~21日恢复

BPC下降---2%~5%

贫血---8%~14%消化道肿瘤常用化疗方案新版71/95喜树碱类(CPTs)治疗AGC

CPTs抗癌作用机制:

细胞内存在一个DNA拓扑异构酶,其生理功效主要参加DNA双链解旋,切开,复制与链接修复过程.此酶分为TOPOI与II

喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPOI药品,CPTs与TOPOI-DNA形成稳定复合物CPTs-TOPOI-DNA,使DNA单链切口不能再结合而不能复制,引发细胞死亡CPTs抑制剂有Iri,HCPT,TPT,Rubitecan等,属于CCSA类药,作用于S期,其抗瘤谱广消化道肿瘤常用化疗方案新版72/95喜树碱类(CPTs)治疗AGCIri治疗AGC1974年:喜树碱治疗胃癌RR40%国内1977年:10-羟基喜树碱(HCPT)治疗胃癌RR46.9%国内1987年:国外研制人工合成产物---伊立替康(Irinotecan,CPT-11,开普拓)用于临床

1997年:半合成药拓扑特肯(topotecan,TPT)对胃癌无效

年:Rubitecan治疗胃癌RR仅15%消化道肿瘤常用化疗方案新版73/95Iri单药治疗AGC

Iri(开普拓)单药治疗AGC:RR14%~23%

联适用药:

Iri+CDDP19218%~60%Iri+5-Fu10522%~36%Iri+S-13353%~56%Iri+MMC3520%~65%Iri+PCT1429%Iri+DCT4231%Iri+LF+CDDP1663%

方案例数RR%Iri用量80~200mg/m2.q1~3w消化道肿瘤常用化疗方案新版74/95Iri不良反应,NCI3~4级项目单药联合%

乏力

106.2

恶心呕吐

1010

迟发性腹泻

2213~23

急性胆碱能综合症

91.4

ANC下降

14~3145~54

药品相关性死亡

10

不良反应与Iri用量相关,联合方案中Iri多用中等剂量消化道肿瘤常用化疗方案新版75/95结直肠化疗方案及其最新进展消化道肿瘤常用化疗方案新版76/95大肠癌治疗进展（TTP和OS）最正确支持开普托5FU/LV希罗达连续滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU,LHOP,IRIIFL+AvastinMon12345678910111213141516171819202122232425Meta-analysisJCO1998VanCustem/HoffJCOSaltzNEJMDoulliardLancetGoldbergASCO/TournegandASCOHurwitzASCOFOLFOX+C225Cunningham’studyCunningham’studyTTP(months)OS(months)Meta-analysis25month消化道肿瘤常用化疗方案新版77/95惯用结直肠癌化疗方案Mayoclinic方案:5-FU425mg/(m2.d),bolusx5d+CF20mg/(m2.d)x5dMachover:5-FU370~400mg/(m2.d)x5d+CF200mg/(m2.d)x5dAIO:5-FU2.6~3g/m2,CIV+CF500mg/m2

DeGramont:5-FU400mg/m2,bolus+600mg/m2,CIV22h+CF200mg/(m2.d),I.V.2h.d1~24w一疗程4w一疗程1w一疗程2w一疗程主要毒性作用是腹泻和中性粒细胞降低,血液毒性则是接收5-FU推注主要不良反应,并不见于连续滴注方案中;而腹泻和黏膜炎出现在多数方案中消化道肿瘤常用化疗方案新版78/95结直肠癌化疗新药

依立替康(Irinotecan,CPT-11,开普拓)

草酸铂卡培他滨消化道肿瘤常用化疗方案新版79/95依立替康(CPT-11)

1996年美国FDA同意CPT-11用于经5-FU为基础化疗后复发或进展结肠癌---从而确立了CPT-11用于结肠癌二线化疗价值不论是用于一线治疗,还是在5-FU治疗失败后用于二线治疗,CPT-11都显示了对于转移性结直肠癌卓越抗肿瘤活性

年,CPT-11是美国FDA继5-FU之后第一个同意用于转移性结直肠癌一线新药在美国,CPT-11是>60%转移性结直肠癌一线用药消化道肿瘤常用化疗方案新版80/95含依立替康(CPT-11)方案与剂量

CPT-11与5-FU/CF联合(FOLFIRI)CPT-11:180mg/m2,d1CF:200mg/m2,d1~25-FU:400mg/m2,bolus;600mg/m2,I.V.22h,d1~2

单药CPT-11:350mg/m2,3周一次

单药:100~125mg/m2.wx4周,6周重复联适用药:同一线一线用药二线用药消化道肿瘤常用化疗方案新版81/95伊立替康/5-FU/FA一线治疗p<0.0520.116.98.5*6.454*315-FU/FA/开普托5-FU/FA(AIO)EORTC-ASCO

p<0.0514.8*12.812.07.0*4.34.239*21185-FU/FA/开普托5-FU/FA(Mayo)开普托SaltzNEJM

p<0.0517.4*14.16.7*4.441*235-FU/FA/开普托5-FU/FA(AIO)DouillardLancet

P中位生存月TTP/PFS月RR%方案消化道肿瘤常用化疗方案新版82/95FOLFIRI方案

CPTLV5-FU推注5-FU静滴用药周期FOLFIRI(FOLFIRI1)CPT180mg/m2第1天LV200mg/m2第1天5-FU400mg/m2第