自身免疫与生殖免疫学习班课件 4 169 徐士儒 卵巢功能评估实验室指标应用新进展

卵巢功能评估实验室指标应用新进展深圳中山泌尿外科医院生殖中心徐士儒2019-11-8报告大纲01卵巢储备功能概述02评估卵巢功能的实验室指标03临床应用04生殖内分泌概述报告大纲01卵巢储备功能概述02评估卵巢功能的实验室指标03临床应用04生殖内分泌概述下丘脑-垂体-卵巢轴下丘脑（GnRH）腺垂体

卵巢FSHLH始基卵泡优势卵泡黄体雌激素孕激素

雌激素第一高峰雌激素第二高峰排卵（+）（-）（-）≥200pg/ml从激素水平看卵泡周期雌激素（E）----两高峰、两反馈孕激素（P）----一高峰、一反馈血液中出现LH高峰----将要排卵血液中孕激素升高-----已经排卵垂体FSH卵泡成熟E2高峰LH峰排卵黄体孕激素雌激素垂体（+）卵泡的启动募集及生长原始卵泡激活基础卵泡生长优势卵泡选择AMH发挥重要作用卵泡募集抑制素B分泌逐渐增加Dewailly,etal.2016.HumanReproductionUpdate.22

(6):709-724报告大纲01卵巢储备功能概述02评估卵巢功能的实验室指标03临床应用04女性生殖内分泌概述卵巢储备功能卵巢储备功能指卵巢始基卵泡池内可募集的卵泡数量和质量，代表女性配子发生及甾体激素生成的能力。前者可反映女性的生育潜能,后者则决定女性绝经的年龄。卵原细胞卵母细胞出生青春期绝经数目（百万〕卵原细胞的发生孕周卵巢储备功能是评估女性生育力重要的指标如何评估卵巢储备功能？2015

ASRM委员会意见

卵巢储备功能检测及评价方法年龄基础性激素（FSH，FSH/LH，E2，抑制素B）卵巢超声窦卵泡计数（AFC），卵巢体积IVF指标获卵数，卵裂率AMH克罗米芬刺激试验Testingandinterpretingmeasures

ofovarianreserve:a

committeeopinion.FertilSteril.2015byAmericanSocietyforReproductiveMedicine报告大纲01卵巢储备功能概述02评估卵巢功能的实验室指标03临床应用04女性生殖内分泌概述2018年中华医学会生殖医学规范指南生化指标评估卵巢储备功能05抑制素B040301AMH基础FSH02FSH/LH基础E2胚胎期的AMH：从哪来，做什么？›

在男性，AMH最初表达在8周胎儿睾丸支持细胞中抑制缪勒氏管的发育和分化乌尔夫氏管保留发育成为输精管，附睾，精囊›

在女性，胚胎早期AMH缺失，最初表达在36周胎儿卵巢乌尔夫氏管退化繆勒氏管分化为输卵管、子宫等Matzuketal.,NatureMedicine2008

(14):1197–1213.性腺繆勒氏管（女性管道）乌尔夫氏管（男性管道）XXXYAMH是苗勒管抑制物，是转化因子β超家族的一员。在男性，AMH由睾丸间质细胞合成，诱导苗勒管的退化，在女性仅在卵巢表达。抑制原始卵泡启动抑制窦卵泡对FSH的反应性在≤4mm的小窦卵泡中强表达AMH抑制窦前卵泡和小窦卵泡生长HumanReproductionUpdate,Vol.16,No.2pp.113–130,

2010防止卵泡池的过快耗竭抑制优势卵泡的形成ToblerKJ,etal.JAssistReprodGenet.

2015AMH与卵巢储备功能评估USA&Canada64,800cycles

[11%]121clinics

[15%]SouthAmerica39,100cycles[6.6

%]

93clinics[12

%]Australia&

New

Zealand37,800cycles[6.4

%]28clinics[4

%]Asia140,300cycles

[24

%]174clinics[22

%]Europe275,900cycles

[47%]330clinics[41

%]Africa35,300cycles

[6%]

50clinics[6

%]全球796所不孕机构的调研数据显示：相较于FSH，LH及E2，AMH被认为是评估卵巢储备的最佳指标AMH与早期窦卵泡数呈正相关AMH被认为是目前最理想评估卵巢储备功能的血清学指标Fanchinetal.HumanReprod,2003,18:

323Rosen等的研究发现,女性30岁后AMH水平随年龄逐年下降。与FSH、雌二醇(等其他激素指标相比,AMH的敏感性最强。同时,AMH和AFC之间表现出很强的相关性。AMH在临床的运用卵巢储备功能评估/卵巢毒性评估2015

卵巢储备功能检测及评价方法（美国辅助生殖技术协会）预测ART过程中卵巢反应性2015

卵巢低反应专家共识（中华医学会生殖医学分会）2016

中重度卵巢过度刺激综合征的预防和治疗（美国生殖医学会）PCOS辅助诊断2018

多囊卵巢综合征中国诊疗指南（中华医学会妇产科学分会）AMH运用AMH对卵巢储备功能评估的常用界值AMH的正常值界于2~6.8ng/ml。AMH<2ng/ml提示卵巢储备功能不良。Gnoth等研究表明：AMH<1.26ng/ml对于卵巢储备功能低下的预测敏感度为97%。对于AMH<0.5ng/ml时，存在严重卵巢储备功能低下的可能性高达88%。AMH<0.086ng/ml作为预测绝经的界值，AMH<0.023ng/ml作为卵巢早衰的界值。AMH对卵巢反应性的预测价值1.1<AMH<3.5ng/mL预示着IVF周期中卵巢储备减少,通常少于3个窦卵泡预测着基线卵巢储备低,患者对促性腺激素可能反应不良AMH<0.5ng/mL表示对促性腺激素有良好的反应AMH<1.1ng/mL预测对卵巢刺激有高反应,超促排卵时应谨慎行事,以避免发生OHSSAMH>3.5ng/mL在控制性超促排卵周期中，血清AMH水平与卵巢反应性密切相关AMH检测优缺点:优点缺点AMH是最早和最敏感的卵巢储备检测指标；较可靠的预测卵巢反应性；可预测OHSS风险。AMH检测的主要局限性在于实验方案的差异，缺乏国际标准实验方案，存在不同实验室、样本稳定性和储存等导致的批间和批内差异。AMH与其他卵巢储备指标的比较更早反映卵巢储备随年龄下降趋势可在月经周期任意时间检测不受操作者影响不受避孕药的影响AMH最常用、最关键的参考指标在某些特殊人群中年龄不能代表卵巢功能的真实状态，如PCOS和POI患者年龄与B超医生的经验及超声仪的分辨率相关卵泡早期检测可能受到卵巢囊肿的影响AFC必须在卵泡早期检测波动大正常浓度不能排除卵巢储备降低FSH我国的一项临床对照研究(n=205)显示:预测卵巢储备功能诊断价值的指标由高到低依次为:AMH＞窦卵泡数(AFC)＞基础FSH＞年龄＞基础FSH/LH比值。杨泽星,朱琼媛,赵富鲜,等.早卵泡期血清抗苗勒管激素水平在预测卵巢低反应中的价值探讨[J].实用妇产科杂志,2016.(08)32.生化指标评估卵巢储备功能01AMH基础FSH02促卵泡生成素（FSH）基础FSH水平：自然月经周期第2~3天的血清FSH水平,

FSH预测卵巢储备功能的敏感度和特异度均比较低,但其成本便宜,检测简单,故目前仍常用于临床。FSH的测定主要应用于：闭经原因的鉴定、性早熟的诊断、评估卵巢储备功能等。大多数研究以FSH≥10IU/L作为卵巢储备功能低下的诊断标准,也有研究以FSH水平大于12或15IU/L作为诊断标准。FSH对早发性卵巢功能不全的诊断2016年国际绝经学会IMS最新发表的“中年女性健康管理及绝经激素治疗的推荐”中提及的POI：染色体正常，既往有过正常月经周期的女性，40岁以前出现性腺功能减退，典型的绝经期症状和体征，月经稀发或闭经。要求间隔4-6周复查，2次FSH＞40IU/L2016年1月欧洲人类生殖与胚胎会（ESHRE）发布的早发性女性卵巢功能不全（POI）40岁之前月经稀发或闭经至少4个月；两次FSH水平＞25IU/L（间隔4周检测）。大于40岁的患者诊断POI必须是40岁前发病早发性卵巢功能不全（POI）FSH水平正常月经规律生育力正常正常FSH水平正常月经规律但生育力降低隐匿尽管月经规律但FSH水平开始升高伴生育能力下降生化异常生化异常的基础上出现月经紊乱甚至闭经(POF是POI的终末期)临床异常bFSH预测卵巢功能优缺点:FSH在临床广泛使用，因为升高的基础FSH预示着卵巢储备减退（DOR）的晚期，具有较高的阳性预测值；同时，基础FSH对于卵巢刺激的低反应性具有较高的特异性优点由于基础FSH的检测受限于月经周期的时间，周期内外变化较大，且其临床应用的敏感性不足，仅在明显升高时才有显著意义；基础FSH检测需要结合雌二醇检测来增加其敏感性缺点生化指标评估卵巢储备功能0301AMH基础FSH02FSH/LH基础FSH/LH虽然FSH水平预测卵巢储备的敏感度和特异度偏低,但FSH/LH预测卵巢储备低下的敏感度和特异度都较高。基础FSH水平正常的妇女,若基础FSH/LH比值升高即LH相对降低也预示卵巢储备降低、卵巢低反应。基础FSH/LH比值升高到何种阈值会影响卵巢储备和卵巢反应性,文献报道不一,从≥2.0至≥3.6不等。一般认为FSH/LH比值>3.6对促排卵反应较差,周期取消率增加。生化指标评估卵巢储备功能040301AMH基础FSH02FSH/LH基础E2雌二醇(estradiol,E2)基础E2是指月经周期第2~3天的血清E2水平。基础E2水平升高常示卵巢储备功能降低,其升高早于基础FSH水平的升高。一篇非随机临床对照研究(n=225)显示:基础E2水平<80pg/mL表明卵巢储备功能正常,月经第3天E2水平>80pg/mL者,其超促排卵周期取消率可能较高,而妊娠率较低。由于高E2水平可以抑制垂体FSH的产生,它有时可掩盖围绝经期妇女卵巢储备降低时FSH升高的现象,需要FSH和E2结合判断。促排卵周期中需根据雌激素的水平来评估卵泡的生长情况以及预测卵巢过度刺激的发生风险。SmotrichDB,WidraEA,GindoffPR,etal.Prognosticvalueofday3estradioloninvitrofertilizationoutcome.FertilSteril1995;64:1136.生化指标评估卵巢储备功能05抑制素B040301AMH基础FSH02FSH/LH基础E2抑制素BINHB由窦卵泡的颗粒细胞产生,主要功能是抑制垂体FSH分泌,其水平的下降提示卵巢卵泡数量的减少、卵巢储备下降。直径10-12mm的卵泡抑制素B分泌达高峰；INHB在月经周第2~4日测定,以40~45μg/L为预测POR的界值,敏感度为40%~80%,特异度为64%~90%,预测卵巢储备功能的可靠性不高。不能够作为区别妊娠和妊娠失败的预测指标。2015年美国生殖医学会指南不推荐INHB作为卵巢储备功能低下的预测指标。

美国妇产科协会：常用指标的比较卵巢刺激低反应 未孕（受孕失败）检测截断值敏感性特异性敏感性特异性可靠性优点缺陷FSH(IU/L)10-2010-8083-1007-5843-100有限应用普遍可靠性有限，敏感性低AMH(ng/mL)0.2-0.740-9778-92缺乏数据缺乏数据好结果可靠只有两种商用检测平台应用不普及。不能预测受孕失败.AFC(n)3-109-7373-1008-3364-100好结果可靠；应用普遍敏感性低Inhibin

B(pg/mL)40-4540-8064-90缺乏数据--有限--可靠性有限，不能预测受孕失败CCCTDay

10FSH（IU/L)10-2235-9868-9823-6167-100有限比基础FSH敏感性高可靠性有限，与基础FSH相比附加价值少。需要服药，Ovarianreservetesting,ACOGcommitteeopinionNumber618Jan

2015报告大纲01卵巢储备功能概述02评估卵巢功能的实验室指标03临床应用04生殖内分泌概述评估肿瘤病人的卵巢储备诊断卵巢早衰预测卵巢反应预测绝经合理安排生育计划评估卵巢储备功能卵巢储备功能评估与健康生殖综合评估卵巢储备功能卵巢储备功能不良（DOR）：AFC≤5个；40岁以下的女性，FSH＞10IU或基础AMH水平<0.5~1.1µg/L,预示卵巢储备下降。卵巢正常储备：（1-1.4ng/ml＜AMH＜3.5-4.0ng/ml；6个＜AFC＜15个；FSH＜10mIU/mL）

卵巢高储备：卵巢“高储备”没有明确的定义或描述。根据卵巢储备的定义，高储备应该表现为卵泡池的增大(储备及功能性储备)。在实际的临床工作中，倾向于将卵巢多囊样改变视为卵巢的高储备状态。疾病年龄月经AMH基础FSHAFCPOF＜40岁闭经＜0.5~1.1µg/L两次FSH≥40IU/L不清POI＜40岁月经稀发或闭经＜0.5~1.1µg/L两次FSH≥25IU/L减少POR可＞40岁可＜40岁无特殊＜0.5~1.1µg/LFSH升高减少ROS年轻月经稀发或闭经正常FSH升高正常HH年轻闭经正常/略低低正常/稍少PCOS无特殊正常或月经稀发升高正常或LH/FSH＞2≥12个Min等的研究中,卵巢低反应性(获卵数<3个)对应的AMH数值为1.05ng/ml,其敏感性和特异度分别为74%和87%;高反应性(获卵数>25个)对应的AMH数值为

3.55ng/ml,敏感性和特异度分别为94%和81%在根据不同AMH数值对于卵巢反应性分组后,不同组别之间妊娠率存在显著性差异(P=0.017)MinHC,JiHY,KimHO,etal.Serumanti-müllerianhormonelevelsasapredictoroftheovarianresponseandIVFoutcomes[J].ClinExpReprodMed,2011,38(3):153-158.应用一：卵巢储备评估与卵巢反应性应用二:卵巢储备与妊娠结局关于AMH和妊娠结局引用最高的一篇文献单因素分析，按照AMH进行分组AMH较低组，周期活产率和累积活产率都偏低但是文章没有考虑其他因素对妊娠结局的影响，比如患者年龄等自发性流产染色体异常而终止妊娠活产Gleicher.

Live

births

with

very

low

AMH.

Fertil

Steril

2010.应用三：卵巢储备功能评估与卵巢功能早衰（POF)入组人群：POF

（n＝112）年龄<40,

停经至少4个月AMH

POF切点值：0.086ng/ml以FSH>40IU/L，作为诊断标准，11%患者第二次检测FSH<40

IU/L以AMH<0.086

ng/ml作为诊断标准，复测只有一例AMH浓度稍高，大于界值FSH

POF切点值：40

IU/L早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识

2016Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March2009,94(3):786

–792JaneMaryLauraMaryLauraJane应用四：用卵巢储备指标建立数学模型 预测绝经年龄Broer.2011

JCEM.35-48岁女性AMH浓度14年随访（401例）Freemanetal.AMHandTimetoMenopause.JClinEndocrinolMetab.

2012AMH和年龄一起可以较好地预测绝经年