药理学抗菌药物概述专家讲座VIP

第三十四章抗菌药品概论

ThePrincipleofAntibacterialAgent

药理学抗菌药物概述第1页十四世纪一场可怕“黑死病”（鼠疫）席卷欧洲，夺去了2500万人，几乎占整个欧洲国家1/2生命；20世纪8大瘟神：

爱滋病结核疟疾肝炎流感斑疹伤寒霍乱鼠疫药理学抗菌药物概述第2页微生物分类病毒

(细菌、放线菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体)真菌非细胞型微生物：原核细胞型微生物：真核细胞型微生物：二菌四体药理学抗菌药物概述第3页1997年中华医院感染管理学会调查结果显示,我国一、二、三级医院住院病人抗生素使用率分别为90%、80%和70%,小医院中几乎全部住院病人都使用抗生素。年全国抗生素费用占卫生总经费22%,占药费43%。年占卫生总经费34%，占药费50%。药理学抗菌药物概述第4页机体、化疗药品及病原微生物相互作用关系抗病能力体内过程致病作用防治作用与不良反应抗菌作用耐药性机体病原体化疗药药理学抗菌药物概述第5页定义：应用化学药品对病原体所致疾病进行预防或治疗。病原微生物寄生虫肿瘤细胞抗微生物药抗寄生虫药抗肿瘤药

化学治疗(chemotherapy,化疗)药理学抗菌药物概述第6页化疗药品抗微生物药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗菌药抗真菌药抗病毒药药理学抗菌药物概述第7页理想化疗药对病原体选择性高对机体选择性低怎样评价化疗药品安全性？药理学抗菌药物概述第8页*是评价化学治疗药品有效性与安全性指标，常以化疗药品半数动物致死量LD50与治疗感染动物半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50，*或者用5%致死量LD5与95%有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。*化疗指数越大，表明该药品毒性越小，临床应用价值越高。*对青霉素类药品，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。化疗指数（

chemotherapeuticindex，CI）：药理学抗菌药物概述第9页

抗菌药（antibacterialagents）抗生素(antibiotics)人工合成抗菌药天然人工半合成抑菌药杀菌药一些微生物（如放线菌、真菌、细菌）在代谢过程中产生，含有抑制或杀灭其它病原微生物化学物质。药理学抗菌药物概述第10页定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物范围。窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。广谱抗菌药：不但对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。抗菌谱（antibacterialspectrum）药理学抗菌药物概述第11页抑菌药（bacteriostaticdrugs）

仅含有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用抗菌药品，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药（bactericidaldrugs）含有杀灭细菌作用抗菌药品，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。评价指标：最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（MBC）抗菌活性（antibacterialactivity）药理学抗菌药物概述第12页最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）测定抗菌药品抗菌活性大小一个指标。指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长最低药品浓度。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）是衡量抗菌药品抗菌活性大小指标。能够杀灭培养基内细菌或使细菌数降低99.9%最低药品浓度称为最低杀菌浓度。有些药品MIC和MBC很靠近，如氨基苷类抗生素，有些药品MBC比MIC大，如β-内酰胺类抗生素。药理学抗菌药物概述第13页抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长繁殖仍受到连续抑制效应。PAE长药品可延长用药间隔时间，且疗效不减。例：青霉素t1/2=0.5-1h，肌注一日2次。药理学抗菌药物概述第14页二、抗菌药品主要作用机制

抑制细菌细胞壁合成2.改变胞浆膜通透性3.抑制蛋白质合成4.影响核酸和叶酸代谢药理学抗菌药物概述第15页

DNAmRNA药理学抗菌药物概述第16页每一个新抗菌药研发需要10年左右，而细菌取得该药耐药性平均只需2年！三、细菌反抗菌药品耐药性药理学抗菌药物概述第17页定义：病原体或肿瘤细胞对重复应用化学治疗药品敏感性降低或消失现象。分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传耐药性，如肠道杆菌对青霉素耐药；取得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导耐药性，如金葡菌对青霉素耐药。耐药性（drugresistance）药理学抗菌药物概述第18页细菌耐药性产生原因*天然抗生素是细菌产生次级代谢物，用以抵抗其它微生物，保护本身安全化学物质*人类将细菌产生这种物质制成抗菌药品用于杀灭感染微生物，微生物接触到抗菌药，也会经过改变代谢路径或制造出对应灭活物质抵抗抗菌药品，形成耐药性。药理学抗菌药物概述第19页耐药性种类*固有耐药（intrinsicresistance）

又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。*取得性耐药（acquiredresistance）。

取得性耐药是因为细菌与抗生素接触后，由质粒介导，经过改变本身代谢路径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素耐药。

药理学抗菌药物概述第20页耐药性产生机制(1)药品不能达其靶部位降低药品进入细胞内加强主动流出系统药理学抗菌药物概述第21页

（2）产生灭活酶水解酶：如β-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类合成酶（钝化酶）：催化一些化学基团结合到药品分子上使药品失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等质改变，造成无效量改变，作用减弱药理学抗菌药物概述第22页（3）改变靶位结构改变靶蛋白，降低与抗菌药亲和力增加靶蛋白数量，维持微生物正常形态与功效新合成功效正常、与抗菌药亲和力低靶蛋白（4）其它：如增加代谢拮抗物药理学抗菌药物概述第23页耐药基因转移方式突变（mutation）转导（transduction）接合（conjugation）转化（transformation）药理学抗菌药物概述第24页突变（mutation）：反抗生素敏感细菌因编码某个蛋白基因发生突变，造成蛋白质结构改变，不能与对应药品结合或结合能力降低。喹诺酮类（盘旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基因突变）耐药性产生都是经过突变引发。药理学抗菌药物概述第25页转导（transduction）转导由噬菌体完成，因为噬菌体蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药品耐受基因，则新感染细菌将取得耐药，并将此特点传递给后代。药理学抗菌药物概述第26页转化（transformation）细菌将环境中游离DNA（来自其它细菌）掺进敏感细菌DNA中，使其表示蛋白质发生部分改变，

肺炎球菌耐青霉素分子基础即是转化经典表现，耐青霉素肺炎球菌产生不一样青霉素结合蛋白（PBPS），该PBPS与青霉素亲和力低。药理学抗菌药物概述第27页接合（conjugation）细胞间经过性菌毛或桥接进行基因传递过程。编码多重耐药基因DNA可能经此路径转移，它是耐药扩散极其主要机制之一。一些编码耐药性蛋白基因位于转座子，可在细菌基因组或质粒DNA不一样位置间跳动，即从质粒到质粒，从质粒到染色体，从染色体到质粒。药理学抗菌药物概述第28页耐药方式病原菌抗菌药品灭活酶改变靶位结构胞浆膜通透性代谢路径链霉素利福霉素类青霉素G氨基糖苷类四环素类一些广谱青霉素类及头孢类磺胺类-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶药理学抗菌药物概述第29页

耐药性产生原因

滥用

局部用剂量不足单独用长久用药理学抗菌药物概述第30页某男，咽喉炎，发烧、头痛，找医生开了阿莫西林、氟嗪酸，天天3次，吃一周，他感觉好些了，停了药。四天后，咽喉炎复发了，他把剩下药吃了，症状缓解。10天后，病又犯了，他不得不再次去医院开药。这是经典抗生素滥用者，在侵袭他咽喉几百万个链球菌中，对阿莫西林抵抗力并不是一样。他自行缩短了疗程，用药不足，普通细菌被杀死了，强壮少数却可能幸存下来，生成新菌株。再次用药，会杀死他们大部分，但最强壮少数仍可能侥幸逃生，生成抵抗力更强菌株。结果，抗药性产生。药理学抗菌药物概述第31页

世界卫生组织发出警告：

滥用抗菌药将使人类回到

无抗菌药时代！药理学抗菌药物概述第32页防止细菌耐药性办法1．合理应用2．努力开发新药药理学抗菌药物概述第33页四、抗菌药品合理使用

药理学抗菌药物概述第34页（一）合理用药标准1.严格据适应证选药，防不合理应用：①病毒感染②局部应用③病因或发烧原因不明④用药剂量、疗程⑤常规使用广谱抗菌药或新上市药药理学抗菌药物概述第35页2.合理用药①依据细菌学诊疗合理选药②依据抗菌药药动学与感染部位合理用药③针对患者情况合理用药④适当剂量和疗程⑤严格控制预防性应用、防止局部应用药理学抗菌药物概述第36页（二）抗菌药品联合治疗1.联适用药目标增强疗效降低不良反应延缓或降低耐药性产生扩大抗菌谱药理学抗菌药物概述第37页2.联合疗法适应征：病因未明严重感染单一抗菌药不能有效控制混合感染或严重细菌感染较长时期用药易产生耐药性者联适用药使毒性较大抗菌药降低剂量药品不易渗透部位感染临床感染普通用二药联用即可，常无须要三药联用或四药联用。药理学抗菌药物概述第38页

3.联适用药中药品相互作用抗菌药品依其作用性质可分为四大类：Ⅰ类：繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；Ⅱ类：静止期杀菌，如氨基苷类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌都有杀灭作用；Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素、氯霉素类与大环内酯类Ⅳ类：慢效抑菌剂，如磺胺类等。联适用药可取得协同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）、相加（Ⅲ+Ⅳ）、无关或相加（Ⅰ+Ⅳ）四种效果。药理学抗菌药物概述第39页

抗菌药品按作用性质分类繁殖期杀菌药

(一类)静止期杀菌药(二类)快速抑菌药(三类)慢速抑菌药(四类)青霉素类头孢菌素类喹诺酮类万古霉素类氨基苷类多粘菌素类磺胺类TMP四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类药理学抗菌药物概述第40页4.患者其它原因与抗菌药品应用

*肾功效减退：应防止使用主要经肾排泄而对肾脏有损害抗菌药品；*肝功效减退：防止使用主要经肝代谢而对肝脏