缺血再灌注损伤专家讲座

缺血-再灌注损伤概念多数情况下，血液再灌注可使缺血组织器官功效得到恢复，损伤结构得到修复，患者病情好转康复；但一些情况下，血液再灌注不但不能使缺血组织器官功效恢复，反而加重组织、器官功效障碍和结构损伤，甚至发生不可逆性损伤,尤其是长时间缺血时，这种现象称为缺血-再灌注损伤。缺血再灌注损伤专家讲座第1页第一章原因和影响原因1.原因

体外循环下心脏手术心脏骤停后心、肺复苏其它：器官移植组织器官缺血后恢复血液供给休克时微循环疏通、冠状动脉痉挛缓解新医疗技术应用经皮腔内冠脉血管成形术、溶栓疗法缺血再灌注损伤专家讲座第2页2.影响原因缺血时间长短侧支循环形成情况对氧需求程度再灌注状态

再灌注速度再灌注液成份缺血再灌注损伤专家讲座第3页钙反常氧反常3.试验研究表明pH反常缺血再灌注损伤专家讲座第4页第二章IRI发生分子机制

自由基生成增多

细胞内钙超载

中性粒细胞活化缺血再灌注损伤专家讲座第5页概念与特征是指外层电子轨道上含有单个不配对电子原子、原子团和分子总称。其特征为寿命短，化学性质异常活泼，氧化能力强。1.自由基缺血再灌注损伤专家讲座第6页分类氧自由基氮自由基脂性自由基其它：氯自由基、甲基自由基缺血再灌注损伤专家讲座第7页氧自由基由氧形成、并在分子组成上含有氧一类化学性质异常活泼物质总称。包含氧自由基和非自由基过氧化氢（H2O2）和单线态氧（1O2）。▲活性氧概念H2O2、1O2NonfreeradicalROSFreeradicalROSROSOFR（O2、OH•）.由氧形成自由基，称为氧自由基。缺血再灌注损伤专家讲座第8页氮自由基脂性自由基由氮形成，并在分子组成上含有氮一类化学性质非常活泼物质，也称活性氮（RNS）。

一氧化氮自由基（NO•

）过氧亚硝基阴离子（ONOO

），硝酰基阴离子（NO2）RNS是指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成中间代谢产物。烷自由基（L•）烷氧自由基（LO•）烷过氧自由基（LOO•）脂性自由基缺血再灌注损伤专家讲座第9页自由基代谢氧自由基产生O2O2ˉ·eO2OH·+H2O3e3H+2eO2H2O2

2H+4eO22H2O4H+缺血再灌注损伤专家讲座第10页▲OH•生成Fe2+

+H2O2O2+OH•+OH+·O2H2OOH•+H•；H2OH++OH‒异裂均裂▲·O2生成

电离辐射自然氧化酶氧化毒物O2e-线粒体O2·缺血再灌注损伤专家讲座第11页自由基去除酶性去除剂2O2+2H+H2O2+O2.-SOD2H2O22H2O+O2CATH2O2+2GSH2H2O+O2GSH-Px超氧化物岐化酶（SOD）过氧化氢酶(CAT)谷胱甘肽过氧化物酶

(GSH-Px)▲▲▲维生素-E、-A、-C；半胱氨酸；谷胱甘肽；白蛋白；别嘌呤醇；铜蓝蛋白非酶性去除剂缺血再灌注损伤专家讲座第12页自由基增加分子机制缺血ATP↓Ca2+超载Ca2+依赖性蛋白酶↑内皮细胞中黄嘌呤氧化酶形成增加缺血再灌注损伤专家讲座第13页中性粒细胞呼吸暴发IRI使补体和内皮细胞激活，产生C3a、白三烯等趋化因子，吸引并激活中性粒细胞，使之摄取大量分子氧，经过呼吸暴发产生氧自由基。缺血再灌注损伤专家讲座第14页95%O2细胞色素C氧化酶

O2H2O【正常】4e-O2

OFR【缺血】2%O2呼吸链酶活性↓、递电子↓4e-95%O2呼吸链酶活性↓O2H2O↓【再灌注】e-Ca2+超载╳线粒体内单电子还原增加缺血再灌注损伤专家讲座第15页儿茶酚胺（CA）本身氧化增强缺血缺氧（+）CA释放↑单胺氧化酶氧自由基（OFR）↑肾上腺素红交感-肾上腺髓质香草扁桃酸（正常）缺血再灌注损伤专家讲座第16页自由基引发IRI作用机制自由基异常活泼，易与脂类、蛋白质和核酸发生相互作用。氧自由基与膜脂不饱和脂肪酸相互作用，深入引发脂类过氧化反应，这将造成膜结构和功效异常。图活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化

膜脂质过氧化增强缺血再灌注损伤专家讲座第17页▲

膜结构破坏▲

膜蛋白功效抑制膜脂质过氧化增加使细胞膜不饱和状态异常改变，这将造成膜流动性和通透性降低。膜脂质过氧化增加可抑制膜受体和膜离子泵，引发细胞信号转导功效障碍。▲

线粒体功效受损膜脂质过氧化增加造成线粒体功效抑制，ATP生成降低。缺血再灌注损伤专家讲座第18页细胞内钙超载DNA损伤和染色体畸变蛋白质变性和酶活性降低其它：介导一系列促使IRI发生主要事件，比如：炎症因子释放；一氧化氮降低；促进黏附分子表示，从而深入增加中性粒细胞和血管内皮黏附作用。缺血再灌注损伤专家讲座第19页概念是指由各种原因引发细胞内钙含量异常增多并造成细胞结构损伤和功效代谢障碍。2.钙超载IRI引发钙超载发生机制Na+-Ca2+交换异常Na+/Ca2+

交换蛋白▲Na+/H+

交换蛋白▲蛋白激酶C(PKC)▲缺血再灌注损伤专家讲座第20页细胞膜通透性增加在缺血-再灌注过程中，细胞膜完整性和通透性均受到破坏。这些损伤不但发生于肌浆网，而且也发生于线粒体、溶酶体和其它膜性结构。所以，Ca2+经过损伤细胞膜顺离子浓度梯度流入细胞质内。

线粒体损伤儿茶酚胺增多缺血再灌注损伤专家讲座第21页钙超载引发IRI分子机制

促进氧自由基生成

加重酸中毒

破坏细胞膜

线粒体功效障碍

激活其它酶活性（蛋白酶、核酸酶）缺血再灌注损伤专家讲座第22页3.中性粒细胞活化当前发觉，由中性粒细胞活化介导毛细血管损伤和功效异常在缺血再灌注损伤中发挥了主要作用。缺血再灌注损伤专家讲座第23页IRI引发中性粒细胞累积

炎症因子或趋化因子增加活化中性粒细胞黏附于内皮细胞或血细胞表面并趋于边缘化，然后发生聚集并释放炎症因子，如：TXA2，白三烯和前列腺素等等，从而深入增加血管内皮细胞通透性。

细胞黏附分子增加活化中性粒细胞能够有效地诱导细胞黏附分子表示增加，其包含选择素、整合素（CD11/CD18）和免疫球蛋白（ICAM-1,VCAM-1）。缺血再灌注损伤专家讲座第24页白细胞介导IRI分子机制

微血管损伤微血管内血液流变学改变—无复流现象是指解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流灌注反常现象。

炎症反应失控

机械阻塞作用缺血再灌注损伤专家讲座第25页第三章

IRI机体功效和代谢改变

心肌IRI改变脑IRI改变

其它脏器IRI改变缺血再灌注损伤专家讲座第26页1.心肌IRI改变心肌IRI主要包含心律失常、心肌发生可逆性收缩功效异常改变以及心肌细胞结构与代谢异常改变。心肌舒缩功效降低

心肌顿抑缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现可逆性收缩功效异常降低现象，称之为心肌顿抑。▲是IRI一个表现形式，即可逆性心肌收缩功效降低▲其机制与氧自由基产生与钙负荷增加相关缺血再灌注损伤专家讲座第27页再灌注性心率失常

发生再灌注性心率失常条件主要表达在室性心动过速和心室颤动。▲再灌注前缺血时间长短▲缺血程度▲再灌注区必须存在功效上能够恢复心肌细胞▲再灌注血液速度

再灌注性心率失常发生机制▲ORF和钙超载▲钠和钾内环境稳定▲再灌注心肌之间动作电位时程不均一性缺血再灌注损伤专家讲座第28页心肌能量代谢改变ATP和磷酸肌酸生成降低

线粒体功效障碍心肌超微结构改变

细胞膜结构破坏

线粒体肿胀、嵴断裂和溶解

肌丝断裂和收缩带出现缺血再灌注损伤专家讲座第29页2.脑IRI改变脑IRI主要包含脑细胞水肿和坏死，从而深入引发颅内高压，出现呕吐和昏迷等症状。脑能量代谢改变

脂质过氧化反应增加在缺血再灌注损伤过程中，因为脑磷脂降解增多，造成游离脂肪酸即花生四烯酸和硬脂酸生成增多，并深入经过脂质过氧化反应产生氧自由基和脂质过氧化。缺血再灌注损伤专家讲座第30页脑氨基酸代谢改变

兴奋性氨基酸降低

抑制性氨基酸增加▲谷氨酸▲天冬氨酸▲丙氨酸▲-氨基丁酸氨酸▲牛磺酸▲甘氨酸脑组织学改变

脑水肿

脑细胞坏死缺血再灌注损伤专家讲座第31页3.其它器官IRI改变IRI除了发生在心脏和脑外，也可发生于其它脏器，比如肝脏和肾脏等。另外，这种现象也可见于一些临床疾病发生中，如：外伤，低血容量性和内毒素性休克以及器官移植等。缺血再灌注损伤专家讲座第32页第四章

IRI防治病理生理学基础控制再灌注条件去除自由基减轻钙超载改进缺血组织代谢