化学治疗药专题知识专家讲座

第九章化学治疗药

ChemotherapeuticAgents

化学治疗药专题知识专家讲座第1页第四节抗真菌药品(AntifugalDrugs)抗真菌药品按结构分类为①作用于真菌膜上麦角甾醇药品②麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药品③麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂④不影响膜上麦角甾醇药品。化学治疗药专题知识专家讲座第2页一、作用于真菌膜上麦角甾醇药品分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键发色团。且连有一个氨基糖多烯类抗生素在水和普通有机溶剂中溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。化学治疗药专题知识专家讲座第3页其主要代表药品有制霉菌素A1(NystatinA1)、匹马霉素(Pimaricin)、两性霉素B(AmphotericinB)、哈霉素(Hamycin)和曲古霉素(Trichomycin)。化学治疗药专题知识专家讲座第4页化学治疗药专题知识专家讲座第5页两性霉素B

AmphotericinB

化学治疗药专题知识专家讲座第6页AmphotericinB结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，这类抗生素与真菌细胞膜上甾醇结合，损伤膜通透性，造成细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺乏甾醇细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用降低。化学治疗药专题知识专家讲座第7页哺乳动物细胞膜上甾醇主要为胆甾烷醇，经常使用Amphotericin等多烯类抗生素，可以使其对含有麦角甾醇囊亲和力大于对含有胆甾醇囊亲和力十倍。多年降临床使用静脉注射用Amphotericin，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成胶体制剂，所以，该药有许多副作用，最严重为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，含有很好耐受性。化学治疗药专题知识专家讲座第8页二、麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药品唑类抗真菌药品主要有咪唑类和三氮唑两类结构，咪唑类抗真菌药品代表药品为噻康唑(Tioconazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、噻康唑(Tioconazole)、硫康唑(Sulconazole)。三氮唑代表药品有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itracinazole)。化学治疗药专题知识专家讲座第9页克霉唑

咪康唑

EconazoleTioconazole化学治疗药专题知识专家讲座第10页化学治疗药专题知识专家讲座第11页化学治疗药专题知识专家讲座第12页唑类抗真菌药品经过抑制真菌细胞色素P-450，

P-450能催化羊毛甾醇14位脱α-甲基成为麦角甾醇，唑类药品抑制甾醇14α-脱甲基酶，造成14-甲基化甾醇积累，诱导细胞通透性发生改变，膜渗透细胞结构被破坏，继而造成真菌细胞死亡。唑类抗真菌药品环上3位氮原子与血红素辅基中3价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇氧活化。唑类抗真菌药品活性不但能够经过和血红素铁离子结合强度来评价，也能够经过1位氧原子上取代基对细胞色素脱辅蛋白质亲和力来确定。鉴于人体内普遍存在P-450酶系，该类药品也可以与人体内其它P-450酶系血红蛋白辅基Fe原子配位结合，这是该类药品存在一定肝肾毒性重要原因。化学治疗药专题知识专家讲座第13页化学治疗药专题知识专家讲座第14页结构与活性关系1.分子中氮唑环(咪唑或三氮唑)是必须，咪唑环3位或三氮唑4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶活性，当被其它基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物能够发觉三氮唑类化合物治疗指数显著优于咪唑类化合物。化学治疗药专题知识专家讲座第15页2.氮唑上取代基必须与氮杂环1位上氮原子相连。3.Ar基团上取代基中苯环4位取代基有一定体积和电负性，苯环2位有电负性取代基反抗真菌活性有利。4.R1、R2上取代基结构类型改变较大，其中活性最好有两大类；R1、R2形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性药品有Ketoconazole、Itracinazole。化学治疗药专题知识专家讲座第16页该类药品抗真菌活性较强，但因为体内治疗时肝毒性较大，而成为当前临床上首选外用药；R1为醇羟基，代表性药品为Fluconazole，该类药品体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病首选药。5.该类化合物立体化学；氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，情况是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中，(1R,2R)立体异构与抗真菌活性相关。化学治疗药专题知识专家讲座第17页氟康唑Fluconazole

a-(2,4-二氟苯基)-a-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇(a-(2,4-Difluorophenyl)-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazole-1-ethanol)。化学治疗药专题知识专家讲座第18页Fluconazole是依据咪唑类抗真菌药品构效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到抗真菌药品。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并含有穿透中枢特点。Fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用Fluconazole对真菌细胞色素P-450有高度选择性，它可使真菌细胞失去正常甾醇，而使14-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，起到抑制真菌作用

化学治疗药专题知识专家讲座第19页Fluconazole合成化学治疗药专题知识专家讲座第20页三、麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂

1981年发觉了萘替芬(Naftifine)为烯丙胺类结构抗真菌药品，含有较高抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣菌病效果优于Clotrimazole和Econazole，治疗白色念珠菌病效果同Clotrimazole。因为其良好抗真菌活性和新奇结构特征，而受到重视。继而又发觉抗真菌活性更高，毒性更低特比萘芬(Terbinafine)和布替萘芬(Butenafine)。Terbinafine与Naftifine相比，其抗菌谱更广，抗真菌作用更强，不但能够外用，还能够口服。Butenafine则对发癣菌，小孢子菌和表皮癣菌等皮肤真菌含有较强作用。且经皮肤、角质层渗透快速，潴留时间长，24小时仍可保留高浓度。化学治疗药专题知识专家讲座第21页化学治疗药专题知识专家讲座第22页Tolnaftate

Tolciclate

Liranaftate

托萘酯（Tolnaftate）为适合用于治疗体癣，股癣、手足癣、花斑癣浅表皮肤真菌感染药品，而托西拉酯（Tolciclate）为对其结构改造产物，对皮肤丝状菌体有很强抗菌作用。另一个结构改造产物是利拉萘酯（Liranaftate），其抗真菌谱广，对包含须发癣在内皮肤菌含有强大抗真菌活性，且口服是不诱导胆固醇生物合成。

化学治疗药专题知识专家讲座第23页阿莫罗芬（Amorolfine）原为农业使用杀菌药品，后发觉它对曲霉和青酶等非着色丝状菌以外全部致病真菌显示很好活性，其中对皮肤真菌和糠秕马色氏霉